兒科中成藥上市后臨床

馬融天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科中成藥上市后臨床再評(píng)價(jià)的技術(shù)要點(diǎn)當(dāng)前1頁，總共49頁。匯報(bào)提綱中成藥上市后臨床有效性再評(píng)價(jià)12中成藥上市后藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)再評(píng)價(jià)3中成藥上市后特殊人群（兒童）用藥評(píng)價(jià)4中成藥上市后臨床安全性再評(píng)價(jià)當(dāng)前2頁，總共49頁。第一部分：有效性再評(píng)價(jià)12再評(píng)價(jià)重點(diǎn)及目的3再評(píng)價(jià)研究方法及設(shè)計(jì)要點(diǎn)中成藥上市后存在的問題4臨床有效性再評(píng)價(jià)示例當(dāng)前3頁，總共49頁。一、中成藥上市后存在的問題部分上市藥品缺乏系統(tǒng)、規(guī)范的臨床資料地方標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)成國家標(biāo)準(zhǔn)改變劑型視可免除臨床試驗(yàn)臨床資料不規(guī)范

試驗(yàn)病例數(shù)少；觀察周期短；未納入（但用于）特殊患者人群；觀察指標(biāo)局限等再評(píng)價(jià)認(rèn)識(shí)不足上市后安全性評(píng)價(jià)多，有效性評(píng)價(jià)少（中藥注射劑）上市后有效性再評(píng)價(jià)研究文獻(xiàn)質(zhì)量較差再評(píng)價(jià)方法學(xué)欠缺目的不明確，臨床設(shè)計(jì)與Ⅱ、Ⅲ期雷同隨意擴(kuò)大適應(yīng)癥評(píng)價(jià)指標(biāo)不統(tǒng)一當(dāng)前4頁，總共49頁。二、再評(píng)價(jià)重點(diǎn)及目的擴(kuò)大人群應(yīng)用的有效率可影響藥品療效的各種因素患者年齡；生理狀況；治療方案；合并用藥等。藥品長(zhǎng)期效應(yīng)發(fā)現(xiàn)新的適應(yīng)證胃腸安治療菌群失調(diào)性腹瀉重點(diǎn)目的改善終點(diǎn)事件降低病死率；減少某些事件的發(fā)生率；延長(zhǎng)生存期。提高生存質(zhì)量緩解癥狀，改善證候改變病理體質(zhì)當(dāng)前5頁，總共49頁。三、再評(píng)價(jià)研究方法及設(shè)計(jì)要點(diǎn)對(duì)原有的適應(yīng)證評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照；成組序貫；適應(yīng)性試驗(yàn)；對(duì)隊(duì)研究等。對(duì)新的適應(yīng)證評(píng)價(jià)

隊(duì)列研究；病例對(duì)照研究等方法。對(duì)劑量與療程的評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照；成組序貫；適應(yīng)性試驗(yàn)；對(duì)隊(duì)研究；病例對(duì)照研究等。對(duì)藥物之相互作用評(píng)價(jià)同上。研究方法設(shè)計(jì)要點(diǎn)病-效關(guān)系證-效關(guān)系量-效關(guān)系時(shí)-效關(guān)系當(dāng)前6頁，總共49頁。小兒智力糖漿治療兒童多動(dòng)癥的臨床再評(píng)價(jià)研究四、中成藥上市后再評(píng)價(jià)示例---評(píng)價(jià)小兒智力糖漿治療兒童多動(dòng)癥（肝腎陰虛證）有效性和安全性的隨機(jī)、陽性藥平行對(duì)照、前瞻性臨床研究當(dāng)前7頁，總共49頁。四、小兒智力糖漿治療兒童多動(dòng)癥的臨床再評(píng)價(jià)研究一、試驗(yàn)藥物名稱試驗(yàn)藥：小兒智力糖漿；對(duì)照藥：靜靈口服液。二、試驗(yàn)?zāi)康?、對(duì)小兒智力糖漿治療ADHD（肝腎陰虛證）有效性和安全性進(jìn)行臨床再評(píng)價(jià)。2、評(píng)價(jià)小兒智力糖漿治療ADHD（肝腎陰虛證）的療效特點(diǎn)（起效時(shí)間、最短療程、促進(jìn)腦發(fā)育、協(xié)調(diào)腦功能等方面的作用特點(diǎn)）。三、試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)采用年齡分層、隨機(jī)、陽性藥平行對(duì)照、前瞻性臨床研究方法。兩組中藥均采用按年齡分劑量服用法。本預(yù)實(shí)驗(yàn)計(jì)劃入組72例，試驗(yàn)組36例，對(duì)照組36例。由天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科承擔(dān)。當(dāng)前8頁，總共49頁。四、小兒智力糖漿治療兒童多動(dòng)癥的臨床再評(píng)價(jià)研究四、診斷標(biāo)準(zhǔn)【西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)】1.NICHQ范德比爾特評(píng)定量表（父母版）以美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版（DSM-Ⅳ）中的ADHD診斷標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，采用美國兒科學(xué)會(huì)（AAP）推薦并提供的ADHD診斷工具-NICHQ范德比爾特評(píng)定量表（父母版）進(jìn)行診斷。2.Conners癥狀評(píng)定量表（教師版）3.兒童總體評(píng)定量表（CGAS）

【中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)】(肝腎陰虛證)參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》、《中醫(yī)兒科學(xué)》制定。主證：多動(dòng)不寧，神思渙散，多言多語，性急易怒。次證：口干咽燥，手足心熱，盜汗，失眠多夢(mèng)，大便秘結(jié)。舌脈：舌質(zhì)紅，少苔或無苔，脈細(xì)數(shù)。主證中多動(dòng)不寧、神思渙散2項(xiàng)必備，同時(shí)具備次證中任意2項(xiàng)，結(jié)合舌脈，即辨證成立。當(dāng)前9頁，總共49頁。四、小兒智力糖漿治療兒童多動(dòng)癥的臨床再評(píng)價(jià)研究五、納入標(biāo)準(zhǔn)1.符合西醫(yī)兒童注意缺陷多動(dòng)障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)。2.符合中醫(yī)肝腎陰虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)。3.年齡4～16周歲。4.首次就診的ADHD兒童。5.C-WISC智商測(cè)定在75～100分之間的ADHD兒童。6.近二周內(nèi)未用過任何精神活性物質(zhì)及相關(guān)中藥如靜靈口服液、苯異妥因、苯丙胺、匹莫林、丙咪嗪等神經(jīng)興奮劑或三環(huán)抗抑郁藥。凡符合上述各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)者，即可納入試驗(yàn)病例。當(dāng)前10頁，總共49頁。四、小兒智力糖漿治療兒童多動(dòng)癥的臨床再評(píng)價(jià)研究六、排除標(biāo)準(zhǔn)1.合并有心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病，如：甲亢、慢性腎炎、肝炎、先天性心臟病、小兒舞蹈癥、亞急性腦炎等。2.視力或聽力障礙導(dǎo)致類似兒童注意缺陷多動(dòng)障礙表現(xiàn)者。3.智力低下小兒類似兒童注意缺陷多動(dòng)障礙表現(xiàn)者。4.精神發(fā)育遲滯、廣泛性發(fā)育障礙、兒童精神分裂癥、躁狂發(fā)作和雙相障礙、特殊性學(xué)習(xí)技能發(fā)育障礙、Tourette綜合征等嚴(yán)重心理、精神疾患所導(dǎo)致的多動(dòng)癥狀等。5.各種藥物的副反應(yīng)所導(dǎo)致的多動(dòng)癥狀等。6.過敏性體質(zhì)（對(duì)兩類以上物質(zhì)過敏）或?qū)σ阎局苿┙M成成分過敏者。7.患兒不能合作或正在參加其他藥物試驗(yàn)者。8.根據(jù)醫(yī)生判斷，容易造成失訪者。當(dāng)前11頁，總共49頁。四、小兒智力糖漿治療兒童多動(dòng)癥的臨床再評(píng)價(jià)研究七、治療方案（一）用法用量1.試驗(yàn)組小兒智力糖漿：①年齡4～6歲，每日3次，每次10ml（1支）；②7～10歲，每日3次，每次15ml（1支半）；③11～16歲，每日3次，每次20ml（2支）。2.對(duì)照組

靜靈口服液：①4～6歲（<7歲），每次5ml，每日2次；②7～14歲，每日2次，每次10ml；③＞14歲，每日3次，每次10ml。（二）療程：共8周。當(dāng)前12頁，總共49頁。四、小兒智力糖漿治療兒童多動(dòng)癥的臨床再評(píng)價(jià)研究八、療效性評(píng)價(jià)指標(biāo)【主要療效指標(biāo)】

NICHQ范德比爾特父母評(píng)定量表；【次要療效指標(biāo)】Conners教師評(píng)定量表；CGAS兒童總體嚴(yán)重度評(píng)定量表；GO/NOGO檢測(cè)韋氏智商測(cè)定；神經(jīng)系統(tǒng)軟體征；腦電地形圖；【中醫(yī)證候療效指標(biāo)】中醫(yī)證候評(píng)分表；九、安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀（如：食欲下降、失眠、口渴、大便干燥等需排除飲食、生活習(xí)慣等影響所致）。一般體檢項(xiàng)目，如身高、體重、脈搏、呼吸、血壓等。當(dāng)前13頁，總共49頁。四、小兒智力糖漿治療兒童多動(dòng)癥的臨床再評(píng)價(jià)研究十、療效判定標(biāo)準(zhǔn)（一）兒童注意缺陷多動(dòng)障礙癥狀的療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考李飛、蘇林雁等（中國神經(jīng)精神疾病雜志，2006）的標(biāo)準(zhǔn)制定。有效：服藥后NICHQ范德比爾特評(píng)定量表(父母問卷)癥狀積分較治療前下降≥40%。無效：服藥后NICHQ范德比爾特評(píng)定量表(父母問卷)癥狀積分較治療前下降＜40%。（二）肝腎陰虛證的中醫(yī)癥候療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考《兒童多動(dòng)癥臨床治療學(xué)》（冷方南等主編，人民軍醫(yī)出版社2010年出版）及臨床制定。臨床控制：服藥后中醫(yī)證候積分較治療前下降≥90%。顯效：服藥后中醫(yī)證候積分較治療前下降≥60%。有效：服藥后中醫(yī)證候積分較治療前下降率≥35%。無效：服藥后中醫(yī)證候積分較治療前下降率<35%，或無下降，甚至增加。注：計(jì)算公式：[（療前總積分-療后總積分）/療前總積分]×100%當(dāng)前14頁，總共49頁。四、小兒智力糖漿治療兒童多動(dòng)癥的臨床再評(píng)價(jià)研究十一、再評(píng)價(jià)研究結(jié)果（一）臨床療效及其作用特點(diǎn)1、小兒智力糖漿對(duì)學(xué)齡前ADHD兒童的治療作用可能優(yōu)于靜靈口服液。對(duì)于中醫(yī)證候的改善，與靜靈口服液相當(dāng)。2、從藥物作用特點(diǎn)來看，兩組中藥均需較長(zhǎng)療程治療后方能顯示出較明顯的改善作用，根據(jù)研究結(jié)果，推薦首次服藥最短療程為6-8周。（二）對(duì)腦功能的改善作用

對(duì)于學(xué)齡前ADHD兒童，與靜靈口服液相比較，小兒智力糖漿在治療4周時(shí)顯示出改善各項(xiàng)神經(jīng)系統(tǒng)軟體征的優(yōu)勢(shì)，在2-8周的療程內(nèi)顯示出持續(xù)改善優(yōu)勢(shì)；治療8周時(shí)對(duì)學(xué)齡前ADHD兒童智力平衡性及言語理解因子有明顯改善優(yōu)勢(shì)；治療2-4周時(shí)對(duì)學(xué)齡前ADHD兒童的執(zhí)行功能顯示出明顯的治療優(yōu)勢(shì)，并且隨著心理加工任務(wù)的復(fù)雜化，取得同樣療效所需療程增加；治療8周時(shí)對(duì)腦電地形圖各腦區(qū)陣發(fā)慢波具有明顯改善優(yōu)勢(shì)。提示，小兒智力糖漿較靜靈口服液對(duì)學(xué)齡前ADHD兒童腦功能具有改善優(yōu)勢(shì)。（三）安全性評(píng)價(jià)

未發(fā)生任何不良反應(yīng)，安全有效。當(dāng)前15頁，總共49頁。第二部分：中成藥上市后臨床安全性再評(píng)價(jià)12中藥注射劑在兒科應(yīng)用的安全性問題3對(duì)策及建議兒科中成藥應(yīng)用的安全性問題當(dāng)前16頁，總共49頁。17何首烏：肝損傷檳榔：漢森四磨湯被指含致癌物云南白藥：含有毒的烏頭堿類朱砂：主要成分為有毒的硫化汞有毒的中藥及成份同仁堂：牛黃千金散、小兒至寶丸、健體五補(bǔ)丸北京制藥廠：天寶堂珍珠燕窩靈芝參茸白鳳丸、白鳳丸和華順?biāo)帢I(yè)：福星牌/華順天麻頭痛丸涉及的企業(yè)及品種一、兒科中成藥應(yīng)用的安全問題當(dāng)前17頁，總共49頁。何首烏毒性成份毒副作用百日咳、智力低下、遺尿、ADHD等兒科疾病蒽醌類：大黃酸、大黃酚、大黃素、大黃素甲醚等一、兒科中成藥應(yīng)用的安全問題輕者：腸鳴、惡心嘔吐、腹痛腹瀉等癥。重者：可見陣發(fā)性強(qiáng)直性痙攣，躁動(dòng)不安

抽搐，甚至發(fā)生呼吸麻痹。肝損傷：明確的因果關(guān)系；量—時(shí)—毒；

可逆。當(dāng)前18頁，總共49頁。檳榔毒性成份毒副作用蟲癥、食積、痢疾、瘧疾等兒科疾病2003年被世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心（IARC）認(rèn)定為一級(jí)致癌物。咀嚼的檳榔為未成熟的果皮（青大腹皮），冬季至次春采集。（有毒）春末至秋初采收成熟果實(shí)，除去果皮的種子—檳榔。一、兒科中成藥應(yīng)用的安全問題胚胎毒性、生殖毒性。當(dāng)前19頁，總共49頁。朱砂同仁堂牛黃千金散及小兒至寶丸的朱砂成分含量分別是17.3%及0.72%，遠(yuǎn)超國際標(biāo)準(zhǔn)。上述兩種藥物詳細(xì)使用說明書顯示，前者指導(dǎo)用量在之間，超過國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，而后者雖在之間，但同樣遠(yuǎn)超香港標(biāo)準(zhǔn)。一、兒科中成藥應(yīng)用的安全問題健體五補(bǔ)丸（水銀超標(biāo)五倍），香港衛(wèi)生署5月7日發(fā)出通告，要求回收同仁堂一批名為“同仁堂健體五補(bǔ)丸”的中成藥。水銀當(dāng)前20頁，總共49頁。用法用量注意事項(xiàng)清心鎮(zhèn)驚，安神，明目，解毒。用于心悸易驚，失眠多夢(mèng)，癲癇發(fā)狂，小兒驚風(fēng)，視物昏花，口瘡，喉痹，瘡瘍腫毒。

功能主治0.1～0.5g，多入丸散服，不宜入煎劑。外用適量。一、兒科中成藥應(yīng)用的安全問題本品有毒，不宜大量服用，也不宜少量久服；孕婦及肝腎功能不全者禁用。性味歸經(jīng)甘，微寒；有毒。歸心經(jīng)。朱砂小兒癲癇：朱砂每天0.5g，沖服，連用1～2個(gè)月治療，查肝腎功能，未見異常。建議：短期應(yīng)用，療程<4周。當(dāng)前21頁，總共49頁。朱砂主要成分為硫化汞，有毒，在美國、日本等國家禁止入藥。一、兒科中成藥應(yīng)用的安全問題汞汞超標(biāo)危害，受汞化學(xué)形態(tài)的影響，主要包括無機(jī)汞（元素汞HgO，二價(jià)汞Hg2+等）和有機(jī)汞（甲基汞等），但除非重污染地區(qū)，大量攝入，超標(biāo)對(duì)身體的影響有限。標(biāo)準(zhǔn)的制定，會(huì)留出大量的安全系數(shù)，通常是20倍左右，因此一般意義上的超標(biāo)，與中毒之間，有非常大的差距。長(zhǎng)期或過量使用，腎臟、肝臟會(huì)首當(dāng)其沖，造成嚴(yán)重的功能損害，血液、神經(jīng)系統(tǒng)也會(huì)受傷。對(duì)于甲基汞（人體吸收100%），主要影響的是一些長(zhǎng)期接觸汞作業(yè)的人群。比如牙醫(yī)，其體內(nèi)的甲基汞含量是不接觸者的5倍。其次，因甲基汞化合物主要用作農(nóng)藥殺菌劑，所以從事類似職業(yè)的人群體內(nèi)含量較多。無機(jī)汞的影響非常?。ㄈ梭w吸收5%），普通人主要通過補(bǔ)牙、服用一些中藥、使用高汞含量的化妝品和香皂等途徑接觸。還有一些從事專業(yè)生產(chǎn)或使用汞及其化合物的職業(yè)人群，如汞礦開采冶煉、氯堿車間、溫度計(jì)廠、一些金屬冶煉車間的工人及牙科醫(yī)生等。香港規(guī)定，如果重金屬是中成藥品中固有的成分，例如朱砂，其用量只要按生產(chǎn)工藝要求即可，不做另外規(guī)定。當(dāng)前22頁，總共49頁。兒童常用中成藥有毒成份表（藥典）

有毒成份中成藥朱砂檳榔雄黃何首烏01一捻金√√02七珍丸√√03兒康寧糖漿√04小兒化毒散√05小兒化食丸√06小兒百壽丸√07小兒至寶丸√√√08小兒金丹片√09小兒驚風(fēng)散√√10小兒清熱片√√當(dāng)前23頁，總共49頁。

有毒成份中成藥朱砂檳榔雄黃何首烏11牛黃千金散√12牛黃至寶丸√13牛黃抱龍丸√√14牛黃鎮(zhèn)驚丸√√15化積口服液√16安宮牛黃丸（散）√√17醫(yī)癇丸√√18局方至寶散√√19抱龍丸√20肥兒丸√兒童常用中成藥有毒成份表（藥典）當(dāng)前24頁，總共49頁。

有毒成份中成藥朱砂檳榔雄黃何首烏21益元散√22消食退熱糖漿√23琥珀抱龍丸√24紫雪√25乙肝寧顆?！?6兒童清熱導(dǎo)滯丸√27小兒止嗽糖漿√28小兒肺熱平膠囊√29小兒消食片√30小兒解熱丸√兒童常用中成藥有毒成份表（藥典）當(dāng)前25頁，總共49頁。

有毒成份中成藥朱砂檳榔雄黃何首烏31云香祛風(fēng)止痛酊√32牛黃消炎片√33六應(yīng)丸√34白蝕丸√35瓜霜退熱靈膠囊√36樂兒康糖漿√37克痢痧膠囊√38參烏健腦膠囊√39香蘇正胃丸√40保赤散√兒童常用中成藥有毒成份表（藥典）當(dāng)前26頁，總共49頁。

有毒成份中成藥朱砂檳榔雄黃何首烏41速效牛黃丸√√42益血生膠囊√43消癭丸√44痧藥√√兒童常用中成藥有毒成份表（藥典）當(dāng)前27頁，總共49頁?！端幍洹分袃嚎浦谐伤帲汉焐啊⑿埸S、何首烏、檳榔的品種44個(gè)。多集中在鎮(zhèn)驚、息風(fēng)、消積、補(bǔ)益等方面。如治療小兒驚風(fēng)、癲癇、積滯、遺尿、腦癱等。在上述4種藥材中，朱砂使用頻次最高。兒童常用中成藥有毒成份（藥典）當(dāng)前28頁，總共49頁。名稱年限生何首烏（kg）制何首烏（kg）檳榔（kg）朱砂（kg）2012年383.55233.3428.66.182013年1-5月146.71866.4215.10.9天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院用量統(tǒng)計(jì)29當(dāng)前29頁，總共49頁。12中藥注射劑上市后兒童廣泛應(yīng)用3中藥注射劑在兒童應(yīng)用的不良反應(yīng)現(xiàn)狀中藥注射劑上市前缺乏兒童臨床試驗(yàn)研究4中藥注射劑不良反應(yīng)相關(guān)因素分析二、中藥注射劑在兒科應(yīng)用的安全性問題當(dāng)前30頁，總共49頁。1.中藥注射劑上市前缺乏兒童臨床試驗(yàn)研究；2.中藥注射劑應(yīng)用日益廣泛，不良反應(yīng)逐漸增多；喜炎平、雙黃連、清開靈、魚腥草等事件。3.兒童作為一個(gè)特殊群體，不良反應(yīng)發(fā)生率更高；（生長(zhǎng)發(fā)育期，組織器官形態(tài)功能不健全，對(duì)藥物的吸收分布、代謝排泄與成人不同）4.前期文獻(xiàn)調(diào)查，中藥注射劑兒童不良反應(yīng)情況嚴(yán)重；（1987年至今，關(guān)于中藥注射劑不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道2759篇，篩選涉及兒童主要文獻(xiàn)142篇，病歷總數(shù)為7820例。見下表）二、中藥注射劑在兒科應(yīng)用的安全性問題31當(dāng)前31頁，總共49頁。中藥注射劑兒童不良反應(yīng)例數(shù)統(tǒng)計(jì)中藥注射劑種類例數(shù)總計(jì)構(gòu)成比（%）中藥注射劑種類例數(shù)總計(jì)構(gòu)成比（%）雙黃連注射液179336.31參麥注射液200.40清開靈注射液133927.12茵梔黃注射液160.32細(xì)辛腦注射液57211.58復(fù)方半邊蓮注射液60.12炎琥寧注射液2845.75丹參注射液50.10莪術(shù)油注射液1913.87香丹注射液40.08喜炎平注射液1763.56去感熱注射液20.04穿琥寧注射液1342.71七葉皂苷鈉20.04熱毒寧注射液831.68血必凈注射液20.04魚腥草注射液681.38腫節(jié)風(fēng)注射液20.04生脈注射液651.32熱可平注射液10.02刺五加注射液541.09脈絡(luò)寧注射液10.02柴胡注射液490.99葛根素注射液10.02痰熱清注射液390.79大蒜素注射液10.02醒腦靜注射液280.57總計(jì)4938例100%二、中藥注射劑在兒科應(yīng)用的安全性問題32當(dāng)前32頁，總共49頁。中藥注射劑兒童不良反應(yīng)涉及器官/系統(tǒng)兒童不良反應(yīng)涉及器官/系統(tǒng)主要臨床表現(xiàn)發(fā)生頻率（例）構(gòu)成比（%）皮膚及附件損害皮疹、瘙癢、蕁麻疹、皮膚潮紅、斑丘疹、紫癜、紅斑疹、唇腫218852.55全身反應(yīng)發(fā)熱寒戰(zhàn)、過敏反應(yīng)、過敏性休克、全身無力70416.91消化系統(tǒng)腹瀉、嘔吐、惡心、腹痛、腸痙攣、急性小腸出血52412.58呼吸系統(tǒng)呼吸困難、胸悶氣促、哮喘、咳嗽、喘鳴、喉頭水腫2576.17中樞神經(jīng)系統(tǒng)驚厥抽搐、頭暈、震顫、頭痛、神昏譫語、意識(shí)模糊1754.20循環(huán)系統(tǒng)發(fā)紺、面色蒼白，四肢厥冷、心悸、心動(dòng)過速、脈搏細(xì)弱、心律紊亂、血壓下降1734.15一般反應(yīng)煩躁哭鬧902.16血液系統(tǒng)血小板減少、白細(xì)胞減少280.67肝腎系統(tǒng)大（?。┍闶Ы⒅w輕度浮腫、爆發(fā)性肝衰竭、急性腎衰竭、肝酶升高、尿潴留210.50其它眼結(jié)膜充血、關(guān)節(jié)，肌痛40.09合計(jì)4164100二、中藥注射劑在兒科應(yīng)用的安全性問題33當(dāng)前33頁，總共49頁。中藥注射劑兒童不良反應(yīng)相關(guān)因素統(tǒng)計(jì)導(dǎo)致兒童不良反應(yīng)相關(guān)因素出現(xiàn)頻次(次)構(gòu)成比（%）導(dǎo)致兒童不良反應(yīng)相關(guān)因素出現(xiàn)頻次(次)構(gòu)成比（%）聯(lián)合用藥及藥物配伍559.27過敏體質(zhì)254.22成分復(fù)雜538.94護(hù)理監(jiān)護(hù)254.22存在鞣質(zhì)416.91藥用范圍不準(zhǔn)確244.05機(jī)體發(fā)育不完善（肝腎功能差）386.41耐受性差152.53給藥途徑（靜脈，肌注，口服）366.07對(duì)藥物敏感度高132.19輸液劑量過大345.73添加賦形劑122.02輸液速度過快335.56放置時(shí)間過長(zhǎng)101.69用藥前ADR史詢問325.40不詳81.35提純工藝低315.22療程過長(zhǎng)71.18制劑研究質(zhì)量監(jiān)測(cè)294.89免疫力差61.01溶媒稀釋液274.55中草藥原料質(zhì)量61.01藥物濃度過大274.55藥品說明書不準(zhǔn)確61.01總計(jì)593次100%二、中藥注射劑在兒科應(yīng)用的安全性問題34當(dāng)前34頁，總共49頁。12加強(qiáng)兒科中藥新藥的研發(fā)3開展中藥上市后臨床再評(píng)價(jià)開展中成藥的毒理研究三、對(duì)策及建議4加強(qiáng)臨床檢測(cè)當(dāng)前35頁，總共49頁。1、開展中成藥的毒理研究三、對(duì)策及建議單味藥的毒理研究。復(fù)方藥的毒理研究：君臣佐使。藥物之間的相互作用，可增強(qiáng)或減低毒性作用。結(jié)合兒童的生理、生長(zhǎng)特點(diǎn)，研究毒理。超《藥典》用量的毒理研究：《藥典》中兒童中成藥的朱砂、雄黃均在常用劑量之下。解毒研究：如炮制方法，何首烏用黑豆汁炮制。當(dāng)前36頁，總共49頁。加強(qiáng)新藥研發(fā)：對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，與時(shí)俱進(jìn)。預(yù)防急驚風(fēng)：退熱、動(dòng)植物藥物息風(fēng)止驚；治療急驚風(fēng)（高熱驚厥）：意義？反復(fù)發(fā)作，辨病治療。優(yōu)化老藥處方，去除朱砂等藥物，如同仁堂的王氏保赤散和七珍丸。2、加強(qiáng)兒科中藥新藥的研發(fā)三、對(duì)策及建議當(dāng)前37頁，總共49頁。3、開展中藥上市后安全性再評(píng)價(jià)1988年公布的28種有毒中藥：雄黃、生半夏、洋金花等。2010版《藥典》：小毒、有毒、大毒。小毒：苦杏仁、川楝子、蒺藜、重樓等24種有毒：蒼耳子、山豆根、半夏、白果等38種大毒：川烏、草烏、天仙子、巴豆等10種三、對(duì)策及建議當(dāng)前38頁，總共49頁。4、加強(qiáng)臨床檢測(cè)常規(guī)檢查：>2周，三大常規(guī)、肝腎功能、EEG。特異性檢查：已明確受損臟器，針對(duì)性的檢查?！罢鎸?shí)世界研究”：意在獲取更符合臨床實(shí)際的證據(jù)?？梢匀姹O(jiān)測(cè)藥品偶發(fā)的、罕見的、遲發(fā)的、過量或長(zhǎng)期用藥、合并用藥等情況下發(fā)生的不良反應(yīng)。三、對(duì)策及建議當(dāng)前39頁，總共49頁。第三部分：中成藥上市后藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)再評(píng)價(jià)12中成藥上市后藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法及模式3中成藥上市后藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)再評(píng)價(jià)存在問題中成藥上市后藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)必要性當(dāng)前40頁，總共49頁。一、中成藥上市后藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)必要性尋求較低成本較好效果的治療方案使患者在得到最佳治療同時(shí)承擔(dān)最小的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目的規(guī)范藥品的生產(chǎn)和流通提升中藥的國際公認(rèn)性有利于基本藥物目錄中中成藥的篩選、定價(jià)及報(bào)銷目錄的制訂等促進(jìn)有限醫(yī)療資源的合理配置意義當(dāng)前41頁，總共49頁。二、中成藥上市后藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法及模式成本-效果分析法部分采用最小成本法部分進(jìn)行敏感度檢驗(yàn)尚未見成本-效用和成本-效益分析法。方法藥物-藥物之間的評(píng)價(jià)

口服中成藥之間比較口服中成藥與西藥比較中藥注射劑之間比較治療方案之間評(píng)價(jià)

在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)功效相近的中成藥進(jìn)行比較在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)西藥及中藥注射劑進(jìn)行比較在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)不同功效的中藥注射劑比較模式當(dāng)前42頁，總共49頁。三、中成藥上市后藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)存在問題不能充分發(fā)揮中成藥療效不能將現(xiàn)代量表與最新指標(biāo)應(yīng)用于研究；不能將經(jīng)濟(jì)學(xué)研究模型引入上市后中成藥評(píng)價(jià)中回顧性研究為主，少見前瞻性、RCT研究；中藥注射劑經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)為主，少見中藥湯劑、中成藥、針推等的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。當(dāng)前43頁，總共49頁。第四部分：特殊人群（兒童）用藥評(píng)價(jià)12兒童用藥原則和要點(diǎn)3特殊人群用藥評(píng)價(jià)目的兒童藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)4特殊人群用藥評(píng)價(jià)方案設(shè)計(jì)特點(diǎn)當(dāng)前44頁，總共49頁。嬰幼兒吸收：脂溶性藥物吸收少；肌肉及皮下注射易形成硬結(jié)影響吸收；皮膚黏膜給藥吸收快，吸收率高。分布：水溶性藥物分布容積大；脂溶性分布?。谎杏坞x藥物濃度增大易中毒；腦組織富含脂質(zhì)，脂溶性藥物易入腦發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。代謝：藥物代謝能力低，易致藥物蓄積而中毒。排泄：腎