低分子肝素防治自然流產(chǎn)專家共識(shí)重點(diǎn)(全文)

低分子肝素防治自然流產(chǎn)專家共識(shí)重點(diǎn)(全文)低分子肝素(LMWH)是一類高效、相對安全的糖類抗凝劑。為了進(jìn)一步指導(dǎo)和規(guī)范LMWH在自然流產(chǎn)防治中的應(yīng)用，婦產(chǎn)科學(xué)、生殖醫(yī)學(xué)、風(fēng)濕免疫病學(xué)以及藥理學(xué)等領(lǐng)域的相關(guān)專家根據(jù)國內(nèi)外的研究進(jìn)展，結(jié)合我國的實(shí)際情況，針對LMWH防治自然流產(chǎn)的適應(yīng)證、劑量、療程、監(jiān)測等方面進(jìn)行了充分討論，并制定了該共識(shí)。共識(shí)指出LMWH用于防治自然流產(chǎn)的適應(yīng)證主要是抗磷脂綜合征(APS)、易栓癥(PTS)、自身免疫性疾病(AID)等。依據(jù)病情，LMWH使用劑量有預(yù)防劑量和治療劑量。對于不明原因的反復(fù)自然流產(chǎn)(URSA)、反復(fù)生化妊娠(RBP)和反復(fù)種植失敗(RPF)患者使用LMWH能否改善妊娠結(jié)局尚缺乏依據(jù)，尚無足夠的臨床證據(jù)顯示增加LMWH劑量能增加血p-人絨毛膜促性腺激素(hCG)水平。對于合并高血壓、糖尿病、慢性腎臟疾病等病程較長、有可能存在血管內(nèi)皮損傷的反復(fù)自然流產(chǎn)(RSA)患者，可以適當(dāng)應(yīng)用LMWH，但療效有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。臨床上應(yīng)避免超適應(yīng)證和超大劑量使用。簡介近年來低分子肝素(lowmolecularweightheparin,LMWH)在婦產(chǎn)科及生殖領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛,尤其在某些反復(fù)自然流產(chǎn)(recurrentspontaneousabortion,RSA)患者的治療方面療效肯定，在生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域如反復(fù)種植失敗(repeatedplantingfailure，RPF)、反復(fù)生化妊娠(repeatedbiochemicalpregnancy，RBP)治療方面也取得了一定的進(jìn)展。但由于缺乏相應(yīng)的規(guī)范，LMWH的臨床應(yīng)用存在不恰當(dāng)、過度使用現(xiàn)象。鑒于此，本刊成立了由婦產(chǎn)科學(xué)、生殖醫(yī)學(xué)、風(fēng)濕免疫病學(xué)以及藥理學(xué)等領(lǐng)域的相關(guān)專家組成的專家組，就國內(nèi)外的研究進(jìn)展，結(jié)合我國的實(shí)際情況，共同討論制定“低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識(shí)”，旨在對于LMWH用于防治自然流產(chǎn)方面給出指導(dǎo)意見，進(jìn)一步規(guī)范LMWH在自然流產(chǎn)防治中的應(yīng)用。1.LMWH概述LMWH是普通肝素(unfractionatedheparin,UFH)通過酶或化學(xué)方法解聚而產(chǎn)生的由12~18個(gè)糖單位組成的葡糖胺聚糖，相對分子質(zhì)量LMWH與UFH的作用機(jī)制相似，但LMWH比UFH具有更多的優(yōu)點(diǎn)。由于相對分子質(zhì)量不同,LMWH和UFH具有不同的抗凝血因子Xa/抗口a比值活性。硏究表明，UFH的抗凝血因子Xa/抗口a比值為1:1;依據(jù)相對分子質(zhì)量大小丄MWH的抗凝血因子Xa/抗口a比值為2:1?4:1(美國藥典推薦比值2.5)。由于減少了對凝血因子口a的抑制作用丄MWH在達(dá)到有效抗凝作用的同時(shí)，降低了出血風(fēng)險(xiǎn)。LMWH較少與血小板及血小板因子4(plateletfactor4,PF4)結(jié)合，不易引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-inducedthrombocytopenia，HIT)。LMWH不與血漿非特異性蛋白結(jié)合，具有更穩(wěn)定的量效關(guān)系。LMWH的生物利用度達(dá)90%以上。LMWH在體內(nèi)主要通過腎臟代謝，但其相對分子質(zhì)量較大，可攜帶較多的負(fù)電荷，因此也可通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，降低對腎臟的負(fù)擔(dān)。皮下注射LMWH后，峰值濃度時(shí)間為3?5h，半衰期為3~7h；LMWH不通過胎盤，亦不分泌于乳汁中。美國食品與藥品管理局(FDA)將其定為妊娠期B類藥物。LMWH主要用于靜脈血栓栓塞癥(venousthromboembolism，VTE)的預(yù)防和治療。LMWH適應(yīng)證：預(yù)防和治療深靜脈血栓及肺栓塞；預(yù)防血液透析時(shí)血凝塊的形成；治療不穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾??；預(yù)防與治療手術(shù)有關(guān)的血栓形成；治療彌散性血管內(nèi)凝血；預(yù)防和治療各種原因引起的血栓前狀態(tài)(pre-thrombolicstate,PTS)等。LMWH禁忌證：LMWH或UFH過敏；不能控制的活動(dòng)性出血；有出血性疾病及凝血機(jī)制障礙；外傷及術(shù)后活動(dòng)性出血；急性感染性心內(nèi)膜炎；消化道潰瘍；嚴(yán)重肝腎功能不全。常用的LMWH有那屈肝素鈣、達(dá)肝素鈉和依諾肝素鈉等。LMWH使用劑量有預(yù)防劑量和治療劑量2種。預(yù)防劑量如那屈肝素鈣注射液2850IU(0.3mL)皮下注射，qd，或達(dá)肝素鈉注射液5000IU(0.5mL)皮下注射，qd，或依諾肝素鈉注射液4000IU(0.4mL)皮下注射，qd；治療劑量如那屈肝素鈣注射液0.01mL/kg(95IU/kg)皮下注射，q12h，或達(dá)肝素鈉注射液100IU/kg皮下注射，q12h，或依諾肝素鈉注射液100IU/kg皮下注射，q12h。如果無近期血管栓塞表現(xiàn)或相關(guān)病史，推薦使用預(yù)防劑量;對有近期血管栓塞表現(xiàn)或相關(guān)病史的患者則推薦使用治療劑量，超劑量使用LMWH會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。2.LMWH在生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用由于LMWH具有高效的抗凝作用，且不良反應(yīng)小、安全性高。近年來，LMWH在生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用日益增多，尤其是用于RSA的治療。目前LMWH被公認(rèn)為是治療由抗磷脂綜合征(antiphospholipidsyndrome，APS)、PTS、自身免疫病等引起RSA的有效藥物。近年來有硏究表明，LMWH除具有抗凝作用外，還具有免疫調(diào)節(jié)及其他非抗凝益處，如抑制抗磷脂抗體(antiphospholipidantibody,APL)產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖、侵襲及分化，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，保護(hù)血管內(nèi)皮，促進(jìn)胎盤形成等，因此也有將LMWH用于不明原因RSA、RPF和RBP治療的報(bào)道，從而使LMWH在生殖領(lǐng)域的應(yīng)用日趨廣泛。但由于缺乏相應(yīng)的規(guī)范，我國LMWH在防治自然流產(chǎn)中的應(yīng)用存在一些不恰當(dāng)治療現(xiàn)象。一方面是過度保守，即使患者有明確的使用指征，由于擔(dān)心出血或?qū)ε咛サ挠绊懖桓沂褂?；另一方面是無明確指征用藥，把LMWH當(dāng)作常規(guī)的保胎藥物，甚至通過監(jiān)測血P-人絨毛膜促性腺激素(hCG)水平來調(diào)整LMWH的使用劑量。盡管體外硏究表明，在一定的濃度范圍內(nèi)，隨LMWH濃度的增加，滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖和遷移能力也逐漸增加。但也觀察到再繼續(xù)增加LMWH濃度，滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖和遷移能力反而有下降趨勢，p-hCG的分泌水平并沒有隨著LMWH濃度增加而進(jìn)一步增加。通過監(jiān)測血p-hCG的分泌水平來調(diào)整LMWH的劑量缺乏依據(jù)，盲目增加LMWH劑量將增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，有必要就LMWH防治自然流產(chǎn)的適應(yīng)證、劑量、療程、監(jiān)測等方面進(jìn)行規(guī)范。3.LMWH防治RSA適應(yīng)證RSA是指連續(xù)發(fā)生A2次自然流產(chǎn)者，發(fā)生率為5%左右，且隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加再發(fā)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。RSA病因復(fù)雜，已知的病因主要包括自身免疫異常、PTS、內(nèi)分泌因素、解剖因素、母體和胚胎染色體(基因)異常等，臨床上仍有30%~40%的患者流產(chǎn)原因不明，稱為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(unexplainedrecurrentspontaneousabortion,URSA)。目前硏究表明，URSA可能與母-胎免疫耐受失衡有關(guān)，因此也稱URSA為同種免疫型RSA。RSA的治療主要是根據(jù)病因進(jìn)行針對性開展。APS、PTS及自身免疫疾病所致的RSA使用LMWH治療能明顯提高再次妊娠的活產(chǎn)率，改善妊娠結(jié)局。合并APS、PTS以及自身免疫疾病的RSA治療方法首選LMWH抗凝治療(或聯(lián)合使用阿司匹林治療)。最近有硏究報(bào)道，使用LMWH能改善URSA、RBP、RPF患者的妊娠結(jié)局，因此有人建議對于URSA、RBP、RPF也可以考慮使用LMWH。但由于缺乏大樣本的硏究證據(jù)，使用LMWH治療URSA、RBP、RPF的療效尚存在爭議；對于合并高血壓、糖尿病、慢性腎臟疾病等病程較長、有可能存在血管內(nèi)皮損傷的RSA患者，可以適當(dāng)應(yīng)用LMWH，但療效有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。3.1LMWH在合并PTS的RSA中的應(yīng)用PTS是指血液成分發(fā)生某些病理變化，使得血液呈高凝狀態(tài)，從而易于形成血栓的一種病理狀態(tài)。根據(jù)發(fā)病原因，PTS可分為獲得性和遺傳性兩大類。PTS嚴(yán)重者可發(fā)生全身血管血栓形成，導(dǎo)致器官功能障礙，如發(fā)生在妊娠期則可導(dǎo)致子宮螺旋動(dòng)脈或絨毛血管微血栓形成，甚至形成多發(fā)性胎盤梗死灶，導(dǎo)致子宮-胎盤循環(huán)血流灌注不良，增加RSA和胎死宮內(nèi)的危險(xiǎn)。PTS導(dǎo)致RSA的證據(jù)等級為I縱在由PTS引起的RSA中，抗凝治療被公認(rèn)為是首選的治療方法，而LMWH在合并PTS的RSA治療中占有重要地位。3.1.1獲得性PTS最常見的病因是由APL引起的APSAPS最早發(fā)現(xiàn)于1952年，約70%的APS患者是女性，好發(fā)于育齡期。目前已公認(rèn)APS是一種以循環(huán)中APL中-高滴度升高，伴有靜脈或動(dòng)脈血栓形成和/或早期RSA、胎兒宮內(nèi)生長受限(fetalgrowthrestriction,FGR)、死胎、先兆子癇和胎盤功能不全等不良妊娠結(jié)局以及不孕等臨床表現(xiàn)的綜合征。因此，APS對妊娠的危害極大(證據(jù)等級I級)。目前APS診斷標(biāo)準(zhǔn)中的APL為狼瘡抗凝物(lupusanticoagulant，LA)、抗心磷脂抗體(anticardiolipinantibody,ACA)和抗P2GP-1抗體，其與妊娠丟失相關(guān)的陽性預(yù)測值可達(dá)75%。其中，LA的陽性預(yù)測值更高。臨床上根據(jù)有無合并其他自身免疫性疾病或者病情的輕重，將APS分為原發(fā)性抗磷脂綜合征(primaryantiphospholipidsyndrome,PAPS)和繼發(fā)性抗磷脂綜合征(secondaryantiphospholipidsyndrome,SAPS)以及惡性抗磷脂綜合征(catastrophicantiphospholipidsyndrome,CAPS)。目前硏究證實(shí),APS引起不良妊娠結(jié)局的最明確機(jī)制是母-胎界面的血栓形成。因此伴有APS的RSA患者的核心治療措施是抗凝和抗血小板治療，這也是目前被公認(rèn)的最有效的治療手段。然而各硏究機(jī)構(gòu)在LMWH給藥時(shí)機(jī)、劑量、療程尚不一致?！緦＜矣^點(diǎn)及建議】對于合并APL陽性(包括APS)的流產(chǎn)或RSA患者的給藥方案如下：(1)APL陽性患者對單純APL陽性而非典型APS患者，既往無自然流產(chǎn)史或僅有1次對合并典型APS的RSA或既往有A孕10周自然流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、子癇前期(preeclampsiaeclampsia,PE)、FGR等胎盤功能不全病史者，應(yīng)聯(lián)合使用LDA和LMWH。建議計(jì)劃受孕當(dāng)月月經(jīng)干凈開始給予預(yù)防劑量LMWH，并持續(xù)整個(gè)孕期(分娩前24?48h停藥)，分娩后12?24h繼續(xù)給藥至少至產(chǎn)后2周，期間可根據(jù)D-—聚體水平調(diào)節(jié)LMWH用量。(2)既往有動(dòng)靜脈血栓史的APS患者建議計(jì)劃受孕當(dāng)月月經(jīng)干凈后使用治療劑量的LMWH并聯(lián)合LDA，檢測到成功妊娠后，持續(xù)用藥至分娩前24~48h停藥，分娩后12~24h繼續(xù)給藥至少至產(chǎn)后6周。⑶PAPS患者此類患者通?？刹皇褂锰瞧べ|(zhì)激素或免疫抑制劑。只有在發(fā)生血小板減少時(shí)使用。建議在無臨床禁忌的情況下使用羥基氯喹治療，并監(jiān)測眼底狀況。⑷SAPS患者對于SAPS患者，其LMWH的使用方案與PAPS相同，但同時(shí)要根據(jù)原發(fā)病情聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，并建議與風(fēng)濕免疫科共同管理。（5）妊娠期間發(fā)生VTE合并APS的RSA患者建議使用治療劑量LMWH，并根據(jù)血栓形成部位與血管外科、心胸外科等相關(guān)學(xué)科共同管理，給藥至少至產(chǎn)后6~12周或更長時(shí)間（依據(jù)血栓情況決定）。3.1.2遺傳性PTS指所有先天性抗凝血因子或纖溶活性缺陷而導(dǎo)致易于血栓形成的一類疾病。遺傳性PTS包括抗凝蛋白（蛋白C、蛋白S、抗ATIII）缺陷癥、凝血因子FVLeiden突變、遺傳性高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia,HHCY）、凝血酶原基因突變等。遺傳性PTS與RSA關(guān)系密切（證據(jù)等級I級）。遺傳性PTS血栓特點(diǎn)除了遺傳性HHCY外多數(shù)以靜脈血栓為主。硏究表明，HHCY與早期流產(chǎn)密切相關(guān)，而中期妊娠流產(chǎn)則以FVLeiden突變最為常見。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，對于存在PTS的RSA首選LMWH抗凝治療且療效確切。但目前對遺傳性PTS的RSA患者給藥及停藥時(shí)機(jī)存在較大差異。【專家觀點(diǎn)及建議】對合并PTS的RSA患者首選LMWH治療，給藥方案如下:(1)對于無VTE史或近期無VTE表現(xiàn)的合并PTS的RSA患者建議給予預(yù)防劑量LMWH，從確診妊娠開始，持續(xù)整個(gè)孕期(分娩前24?48h停藥)，分娩后12?24h繼續(xù)給藥至少至產(chǎn)后2周。(2)對于有VTE史或有VTE家族史的合并PTS的RSA患者建議給予治療劑量LMWH，從確診妊娠開始，持續(xù)整個(gè)孕期(分娩前24~48h停藥)，分娩后12~24h繼續(xù)給藥至少至產(chǎn)后6周。⑶對于近期有VTE表現(xiàn)但未妊娠、合并PTS的RSA患者建議血管外科、心胸外科等相關(guān)學(xué)科治療，治愈后6個(gè)月方可再次妊娠。對妊娠期間發(fā)生VTE、合并PTS的RSA患者建議使用治療劑量的LMWH，并根據(jù)血栓形成部位與血管外科、心胸外科等相關(guān)學(xué)科共同管理，給藥至少至產(chǎn)后6~12周或更長時(shí)間(根據(jù)血栓情況決定)。對于無VTE史或近期無VTE表現(xiàn)但妊娠期間血漿D-二聚體水平明顯增加、合并PTS的RSA患者可根據(jù)D-二聚體水平適當(dāng)調(diào)整LMWH的使用劑量。3.2LMWH在合并自身免疫疾病(autoimmunediseases”AID)RSA患者中的應(yīng)用AID是指機(jī)體產(chǎn)生高滴度自身抗體和/或自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞攻擊相應(yīng)的自身正常細(xì)胞和組織，導(dǎo)致組織器官損傷和功能障礙的一組疾病。常見的妊娠合并AID有：APS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus”SLE)、未分化結(jié)締組織病(undifferentiatedconnectivetissuedisease，UCTD)，干燥綜合征(sjogrensyndrome，SS)、彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves病)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis，RA)等。妊娠合并AID患者由于免疫復(fù)合物廣泛沉積于血管內(nèi)皮，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，血小板活化聚集及白細(xì)胞、紅細(xì)胞黏附于受損的血管內(nèi)皮，可誘發(fā)動(dòng)、靜脈血栓形成，從而增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、FGR、羊水過少、死胎、子癇前期/子癇(pre-eclampsia-eclampsia，PE-E)、溶血-肝酶升高-血小板減少(hemolysis-elevatedliverenzymeslowplatelets‘HELLP)綜合征等不良妊娠結(jié)局的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。嚴(yán)重者可危及母、胎生命。因此，妊娠合并AID的抗凝治療，在預(yù)防血栓形成、降低妊娠不良結(jié)局發(fā)生率中發(fā)揮著重要作用。3.2.1合并SLE的RSA患者LMWH的應(yīng)用SLE多見于育齡期女性，是一種自身免疫介導(dǎo)的、以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病。血管病變是SLE的基本病理變化之一。病變除累及重要臟器外，妊娠期常累及胎盤。硏究顯示，SLE患者妊娠率不受影響，但SLE患者流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、早產(chǎn)以及FGR的發(fā)生率明顯高于正常人群，且SLE孕婦和胎兒發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也明顯高于正常人群，異常妊娠可以發(fā)生在妊娠的各個(gè)階段和產(chǎn)后3個(gè)月。30%?80%的SLE患者血清中存在APL，這些患者發(fā)生嚴(yán)重產(chǎn)科并發(fā)癥和不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)更大。既往有流產(chǎn)或死產(chǎn)病史者、受孕時(shí)伴有活動(dòng)性腎炎、高血壓和APL陽性者的不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)性將會(huì)增加。因此，對SLE患者妊娠期的管理除了對病情的嚴(yán)格管控外，進(jìn)行抗凝治療和管理是必須的。但縱觀國內(nèi)外學(xué)者及我國SLE硏究協(xié)作組對SLE妊娠患者抗凝治療的推薦方案則不盡相同。【專家觀點(diǎn)及建議】所有合并SLE的RSA患者均推薦使用LDA或聯(lián)合使用LMWH，并進(jìn)行妊娠風(fēng)險(xiǎn)評估。具體給藥方案如下：(1)對所有合并SLE患者推薦于計(jì)劃妊娠當(dāng)月即開始使用LDA，持續(xù)用藥直至孕36周或計(jì)劃分娩前1周。⑵對APL陰性且無高危因素的SLE患者可單獨(dú)使用LDA,在妊娠晚期給予預(yù)防劑量的LMWH,分娩前24?48h停藥。如單用LDA仍發(fā)生妊娠不良事件，建議下次一旦確診妊娠即開始聯(lián)合使用LDA和預(yù)防劑量LMWH，持續(xù)整個(gè)孕期,分娩前24~48h停藥。對APL陰性但合并腎病綜合征的SLE患者此類患者形成血栓風(fēng)險(xiǎn)升高，應(yīng)當(dāng)計(jì)劃妊娠，并從備孕當(dāng)月月經(jīng)干凈開始，給予預(yù)防劑量LMWH，直至整個(gè)孕期(分娩前24~48h停藥)，分娩后12~24h繼續(xù)給藥至少至產(chǎn)后2周。對于APL持續(xù)中、高滴度陽性但無VTE病史、家族史和近期無VTE臨床表現(xiàn)的SLE患者應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用LDA和預(yù)防劑量LMWH，應(yīng)當(dāng)計(jì)劃妊娠，并從備孕當(dāng)月月經(jīng)干凈開始給藥，直至整個(gè)孕期(分娩前24~48h停藥)，分娩后12?24h繼續(xù)給藥至少至產(chǎn)后2周。⑸APL持續(xù)中、高滴度陽性且有VTE病史、家族史的SLE患者應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用LDA和治療劑量LMWH，應(yīng)當(dāng)計(jì)劃妊娠，并從備孕當(dāng)月月經(jīng)干凈開始給藥，直至整個(gè)孕期（分娩前24?48h停藥），分娩后12?24h繼續(xù)給藥至少至產(chǎn)后6周。⑹對于高危的SLE患者如處于SLE活動(dòng)期、SLE腎炎活動(dòng)期、高血壓或服用＞10~20mg/d潑尼松等的SLE患者首先應(yīng)聯(lián)合風(fēng)濕免疫科進(jìn)行妊娠風(fēng)險(xiǎn)評估，如不適合繼續(xù)妊娠則建議終止妊娠；如果能夠繼續(xù)妊娠，推薦聯(lián)合使用LDA和預(yù)防劑量LMWH，持續(xù)整個(gè)孕期（分娩前24~48h停藥），分娩后12?24h繼續(xù)給藥至少至產(chǎn)后6周。（7） 對既往聯(lián)合使用LDA和預(yù)防劑量LMWH仍然發(fā)生不良妊娠事件且無高危因素的SLE患者推薦聯(lián)合使用LDA和治療劑量LMWH，從確診妊娠開始，用藥持續(xù)整個(gè)孕期（分娩前24~48h停藥），分娩后12~24h繼續(xù)給藥至少至產(chǎn)后2周。（8） 對具有高危因素且合并非APS診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床癥狀（淺靜脈血栓形成、血小板減少癥、腎微血管病、心臟瓣膜病、網(wǎng)狀青斑、偏頭痛、舞蹈癥、癲癇發(fā)作和脊髓炎）的SLE患者推薦聯(lián)合使用LDA和治療劑量LMWH，從計(jì)劃妊娠當(dāng)月月經(jīng)干凈開始給藥，持續(xù)整個(gè)孕期（分娩前24~48h停藥），分娩后12?24h繼續(xù)給藥至少至產(chǎn)后6周。妊娠期發(fā)生VTE的SLE患者建議聯(lián)合使用LDA和治療劑量LMWH并根據(jù)血栓形成部位與血管外科、心胸外科等相關(guān)學(xué)科共同管理，給藥至少至產(chǎn)后6?12周或更長時(shí)間(依據(jù)血栓情況)。3.2.2合并SS的RSA患者LMWH的應(yīng)用SS是一種主要累及全身外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病。SS可根據(jù)表現(xiàn)不同分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，約各占50%。SSA和SSB抗體是診斷SS較為特異的抗體。SS患者中80%抗SSA抗體陽性，50%抗SSB抗體陽性。SS患者妊娠時(shí)，胎盤可作為靶器官受到免疫損害，造成胎盤功能障礙。SS合并妊娠會(huì)增加妊娠并發(fā)癥和胎兒丟失的風(fēng)險(xiǎn)，SS患者和正常人群相比自然流產(chǎn)率和早產(chǎn)率均明顯增加，如SS同時(shí)合并SLE時(shí)，自然流產(chǎn)率和早產(chǎn)率都顯著增加?？筍SA和/或抗SSB抗體陽性患者妊娠易導(dǎo)致胎兒和新生兒先天性心臟傳導(dǎo)阻滯，甚至引發(fā)胎兒心臟驟停，發(fā)病率為2%，且再次妊娠胎兒心臟驟停的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。如SS同時(shí)合并APS，則流產(chǎn)、早產(chǎn)、溶血、肝酶升高、血小板減少、子癇和胎盤血腫的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。專家觀點(diǎn)及建議】對合并原發(fā)性SS的RSA患者不建議常規(guī)使用LMWH，但要定期檢測凝血功能，嚴(yán)密觀察胎兒、胎盤受累的臨床表現(xiàn)，給予針對性和選擇性的抗凝治療。對合并繼發(fā)性SS的RSA患者若SS繼發(fā)于SLE、APS等AID，貝0按照SLE、APS選擇LMWH給藥方案。3.2.3合并UCTD的RSA患者LMWH的應(yīng)用UCTD指具有1種以上結(jié)締組織病的癥狀或體征伴1種以上自身抗體［如抗核抗體、抗雙鏈脫氧核糖核酸(doublestrandedDNA,dsDNA)抗體等］陽性，但不符合任何其他結(jié)締組織病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程》1年的AID(需排除腫瘤和感染)。UCTD發(fā)病率與性別有關(guān)，男女比例為1：6?1：4,育齡期女性多見。Mosca等估計(jì)UCTD占風(fēng)濕免疫病的20%?52%。UCTD患者體內(nèi)的自身抗體可通過影響血小板活性、凝血或抗凝機(jī)制和損傷血管內(nèi)皮功能而誘發(fā)血栓形成，妊娠期貝會(huì)影響胎盤功能，增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。專家觀點(diǎn)及建議】(1)對于合并UCTD的RSA患者妊娠期應(yīng)密切關(guān)注凝血指標(biāo)的變化，一旦出現(xiàn)易栓傾向，應(yīng)及時(shí)給予LMWH進(jìn)行干預(yù)，同時(shí)根據(jù)凝血指標(biāo)適時(shí)調(diào)整LMWH劑量。⑵對APL陽性尚未達(dá)到APS診斷標(biāo)準(zhǔn)且既往單用LDA發(fā)生妊娠不良事件的UCTD患者推薦聯(lián)合使用LDA和預(yù)防劑量LMWH，從確診妊娠開始用藥，持續(xù)整個(gè)孕期(分娩前24?48h停藥)，分娩后12?24h繼續(xù)給藥至少至產(chǎn)后2周。3.3LMWH在URSA患者中的應(yīng)用目前的硏究表明，URSA可能與母-胎免疫耐受失衡有關(guān)。針對URSA，既往主要采用主動(dòng)免疫、被動(dòng)免疫等方法治療，但療效存在很大的爭議。有硏究表明,LMWH可以通過免疫調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖、侵襲及分化和胎盤形成，從而促進(jìn)胚胎生長發(fā)育，這為使用LMWH治療URSA提供了重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。然而，目前尚無足夠的臨床硏究證據(jù)表明LMWH治療URSA是有效的。專家觀點(diǎn)及建議】針對URSA患者應(yīng)用LMWH治療，目前尚無足夠的臨床硏究證據(jù)證明其有效，不建議使用或在取得患者知情同意后開展臨床試驗(yàn)。3.4LMWH在RBP中的應(yīng)用生化妊娠是指血b-hCG一過性升高后很快下降至正常水平，超聲檢查無妊娠的形態(tài)學(xué)證據(jù)，提示受精卵著床失敗，常發(fā)生在妊娠5周以內(nèi)，也被稱為“亞臨床流產(chǎn)、隱匿性流產(chǎn)”，是早期妊娠丟失的一種特殊類型。RBP是指連續(xù)發(fā)生次的生化妊娠，RBP由于妊娠丟失發(fā)生得很早，其發(fā)病率難以統(tǒng)計(jì)。但隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，RBP的發(fā)生率大幅度升高。生化妊娠的發(fā)生率在15%?20%。RBP的病因尚不明確，有