獸醫(yī)藥理學(xué)課件：第一章 總論2

第二節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics1機(jī)體對(duì)藥物的作用——

Pharmacokinetics

Pharmacokinetics:studyandcharacterizationofthetimecourseofdrugabsorption,distribution,metabolism(代謝）andexcretion（排泄）absorptionanddistribution:influencetheconcentrationattainedintheimmediatevicinityofitsreceptorsites

biotransformationandexcretion:responsibleforeliminatingactionofthedrug2藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的體內(nèi)過(guò)程藥動(dòng)學(xué)的基本概念3藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)DrugTransport4Structureofthebiologicalmembrane

Drugscrossbiologicalmembrane5Passivetransport（被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)） Simplediffusion（簡(jiǎn)單擴(kuò)散） Filtration（濾過(guò)）Activetransport（主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）Facilitateddiffusion（易化擴(kuò)散）Pinocytosis/phagocytosis(胞飲/吞噬作用)Ionpairtransport（離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)）Drugscrossbiologicalmembrane6藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散7簡(jiǎn)單擴(kuò)散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過(guò)特點(diǎn)：

轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶度（Lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)絕大多數(shù)藥物以此種方式通過(guò)生物膜8Mostdrugs(weakorganicacidsorbases):existinsolutionasbothnonionizedandionizedforms.ThedegreeofionizationofanorganicelectrolytedependsonitspKavalueandpHoftheenvironmentThepkavalue,thenegativelogarithmofacidicionization(ordissociation)constantPassivetransport-simplediffusion9酸性藥

(Acidicdrug):

HAH++A

堿性藥

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

離子障（iontrapping）：

分子

極性低，疏水，溶于脂，可通過(guò)膜

離子極性高，親水，不溶于脂，不通過(guò)分子越多，通過(guò)膜的藥物越多分子越少，通過(guò)膜的藥物越少10Thenonionizedformismorelipid-solubleandreadilydiffuseacrossmembrane,theionizedmoietyislowlipidsoluble,cannotcrossmembrane

Ion-trappingmechanism:藥物轉(zhuǎn)運(yùn)達(dá)到平衡時(shí)，在解離度較高脂質(zhì)膜的一側(cè)有較高的藥物濃度。

Passivetransport-simplediffusion11Ka=

[H+

][A

][HA]pKa=pH-log

[A

][HA][A

][HA]10pH-pKa

=酸性藥堿性藥pH和pKa決定藥物分子解離多少pKa-pH12

A

+H+HAHAH++A[A

][HA]10pH-pKa

=pH=7pH=411102105色甘酸鈉

(CromolynSodium)：pKa=2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa

==104-2

=102總量100001總量10113Foraciddrug(青霉素、磺胺藥、水楊酸鹽）解離濃度/非解離濃度=10pH-pKa

pH=pKa,50%藥物解離；

pH-pKa=1，91%藥物解離

pH-pKa=2，99%藥物解離在堿性體液中解離濃度高。Forabasedrug(安定、紅霉素、土霉素）非解離濃度/解離濃度=10pH-pKa

在酸性體液中解離濃度高。Passivetransport-simplediffusion14

Question:howtochoosedrugs?(1)treatmastitis(pH6.5~6.8)（紅霉素、土霉素）(2)urethrainflammation（馬、牛、羊尿液pH7.2~8.0）（磺胺藥）Passivetransport-simplediffusion15犬過(guò)量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問(wèn)題16腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8?（=1010m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過(guò)，分子量>100者即不能通過(guò)濾過(guò)（Filtration）水溶性小分子藥物通過(guò)細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響17腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過(guò)18載體轉(zhuǎn)運(yùn)（carrier-mediatedtransport)載體蛋白：跨膜蛋白，結(jié)合-構(gòu)型改變-釋放特點(diǎn)：selectivity,saturability,andcompetition主要發(fā)生在腎小管、膽道、血-腦屏障、胃腸道的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，P-糖蛋白為重要的轉(zhuǎn)運(yùn)載體。有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散兩種方式。19主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競(jìng)爭(zhēng)性20易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特異性載體如：Glucose,Iron,5-fluorouracil（阿糖苞苷，抗癌藥）,calcium,lead順濃度梯度，不耗能21氨基酸(如L-多巴)、葡萄糖進(jìn)入紅細(xì)胞、維生素B12從腸道吸收等是易化擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)的例子。

22胞飲／吞噬作用(pinocytosis／phagocytosis)細(xì)胞膜可以主動(dòng)變型而將某些物質(zhì)攝人細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外，這種過(guò)程稱胞飲或胞吐作用，攝取固體顆粒時(shí)稱為吞噬作用。大分子量（超過(guò)900）的藥物進(jìn)入細(xì)胞或穿過(guò)組織屏障一般是以胞飲或吞噬的方式轉(zhuǎn)運(yùn)。蛋白質(zhì)、破傷風(fēng)毒素、肉毒梭菌毒素、抗原、脂溶性維生素等。23離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)(ionpairtransport)

有些高度解離的化合物，如磺胺類和某些季銨鹽化合物能從胃腸道吸收，很難用上述機(jī)制解釋?，F(xiàn)認(rèn)為這些高度親水性的藥物，在胃腸道內(nèi)可與某些內(nèi)源性化合物結(jié)合，如與有機(jī)陰離子黏蛋白(mucin)結(jié)合，形成中性離子對(duì)復(fù)合物，既有親脂性，又具水溶性，可通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散穿過(guò)脂質(zhì)膜。這種方式稱為離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)。24藥物的體內(nèi)過(guò)程Absorption(A)Distribution(D)Metabolism/Biotransformation(M/B)Excretion(E)25WhydoyouneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)Forhowlong26DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination27DrugatabsorptionsiteMetabolitesExcreteddrugDruginbodyTime%ofdose20406080100用藥后藥物在體內(nèi)量的變化曲線128Absorption藥物從用藥部位進(jìn)入血液的過(guò)程。給藥途徑、劑型、藥物的理化性質(zhì)等影響吸收過(guò)程。給藥途徑：內(nèi)服、注射、呼吸道給藥、皮膚給藥等。291．吸收(Absorption)：從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)(1)口服給藥(Oralingestion)吸收部位停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對(duì)藥物解離影響小主要在小腸30

胃腸道各部位吸收面積大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100大腸0.04-0.07Fick擴(kuò)散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(單位時(shí)間分子數(shù))=

面積通透系數(shù)厚度31GItractfactorsaffectingabsorption胃酸stomach

Acid微生物群microflora蠕動(dòng)度motility消化酶digestiveenzymes稀釋dilution32代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁吸收過(guò)程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測(cè)部位門靜脈首過(guò)消除(Firstpasseliminaiton)33(2)靜脈注射給藥(Intravenous)

直接將藥物注入血管(3)肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被動(dòng)擴(kuò)散＋過(guò)濾，吸收快而全毛細(xì)血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過(guò)3435(4)呼吸道吸入給藥(Inhalation)

氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細(xì)血管面積80m2

)(5)經(jīng)皮給藥(Transdermal)

脂溶性藥物可通過(guò)皮膚進(jìn)入血液。澆淋劑(pouron)是經(jīng)皮膚吸收的一種劑型362.分布

(Distribution)藥物從血循環(huán)到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位37脂溶度局部pH和藥物離解度毛細(xì)血管通透性組織通透性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白量血流量和組織大小血漿蛋白和組織結(jié)合Factorsmodulatingdrugdistribution:38血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)可逆性（Reversibleequilibrium）可飽和性（Saturable）DP不能通過(guò)細(xì)胞膜非特異性和競(jìng)爭(zhēng)性(Nonspecific&competitive）D＋PDP39A藥：90%B藥：90%80%＋競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合40血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成41大分子、脂溶度低、DP不能通過(guò)有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如葡萄糖可通過(guò)可變：炎癥時(shí)，通透性↑，大劑量青霉素有效血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)42胎毛細(xì)血管內(nèi)皮對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的選擇性脂溶度、分子大小是主要影響因素(MW600易通過(guò)；>1000不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內(nèi)易離解胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能轉(zhuǎn)運(yùn)方式和其它細(xì)胞相同：簡(jiǎn)單擴(kuò)散大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒胎盤屏障（Placentalbarrier）433.代謝（生物轉(zhuǎn)化,Metabolism,Biotransformation）：部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎步驟：分兩步反應(yīng)44

I期反應(yīng)（PhaseI）：氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反應(yīng)（PhaseII）：內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應(yīng)的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物45代謝I期II期藥物結(jié)合藥物無(wú)活性活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂親水排泄46經(jīng)第一步代謝生成的極性代謝物或未經(jīng)代謝的原形藥物與內(nèi)源性化合物結(jié)合通過(guò)結(jié)合反應(yīng)生成極性更強(qiáng)、更易溶于水、更利于從尿液、膽汁排出的代謝產(chǎn)物，藥理活性完全喪失，稱為解毒作用（detoxication)ConsequencesofthebiochemicaltransformationofPhaseII47生物轉(zhuǎn)化的酶系參與生物轉(zhuǎn)化的酶主要是肝臟微粒體藥物代謝酶系(livermicrosomaldrugmetabolizingenzymes)，簡(jiǎn)稱藥酶，包括催化氧化、還原、水解和結(jié)合反應(yīng)的酶系。其中最重要的是細(xì)胞色素P-450混合功能氧化酶系，又稱單加氧酶(monoxygenase)。

其次血漿、腎臟等組織的非微粒體酶系也可催化生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)。48有些藥物能興奮肝微粒體酶系，促進(jìn)其合成增加或活性增強(qiáng)，稱為酶的誘導(dǎo)(enzymeinduction)。如苯巴比妥等。藥物耐受性(tolerance)：酶的誘導(dǎo)可使藥物本身或其他藥物的代謝速率提高，使藥理效應(yīng)減弱。Enzymeinduction49藥酶誘導(dǎo)(Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物，如苯丙芘等光面肌漿網(wǎng)增生導(dǎo)致自身耐受性或交叉耐受性50CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D651利福平誘導(dǎo)CYP2C19活性，促進(jìn)美芬妥英代謝EMEM尿R/S美芬妥因比值尿排泄4-羥美芬妥因(mmol)52某些藥物可使藥酶的合成減少或酶的活性降低，稱為酶的抑制(enzymeinhibition)。具有酶抑制作用的藥物主要有：有機(jī)磷殺蟲劑、氯霉素、乙酰苯胺、異煙肼、對(duì)氨水楊酸等。例如：應(yīng)用氯霉素可使戊巴比妥的代謝減慢，使血中戊巴比妥濃度升高，麻醉時(shí)間延長(zhǎng)。Enzymeinhibition534.排泄(Excretion)：腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等途徑54ExcretionofDrugsandtheirMetabolitesprincipalorganofexcretion：kidneys,liver,GItract,andlungsmayplayimportantroles.Milk,saliva,andsweatareoflessimportance。55主動(dòng)分泌(ActiveSecretion)

被動(dòng)重吸收(Passivereabsorption)

濾過(guò)(Filtration)

Kidney56Kidney

酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)125ml/min血漿流量650ml/min濾過(guò) 主動(dòng)分泌重吸收57Renalexcretion

glomerular(腎小球)filtration,carrier-mediatedsecretion,re-absorptionofthetubularlumen(腎小管)(1)glomerularfiltration:Onlyunboundmolecules<66,000daltonsarereadilyfilteredthroughtheglomerularmembranesintothetubularlumen.(2)re-absorption:passivediffusion,acidificationoralkalinizationoftheurine58(3)secretion:activetransport,competitiveinhibition

如果同時(shí)給予兩種利用同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物，則出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性抑制，親和力較強(qiáng)的藥物就會(huì)抑制另一藥物的排泄。如青霉素和丙磺舒合用時(shí)，丙磺舒可抑制青霉素的排泄，使其半衰期延長(zhǎng)約1倍。Renalexcretion59LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(biliaryexcretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)Bileduct60Biliaryexcretion:drugsandtheirmetabolitesfromhepatocytes→bilecanaliculi(膽小管）→duodenum（十二指腸）.Examplesincludestilbestrol(己烯雌酚),morphine,chloramphenicol,andcefoperazone（頭孢哌酮）.

Enterohepaticcycles（肝腸循環(huán)）

oftenaccountforprolongedhalf-livesofdrugsthatareprimarilyexcretedinbile.Biliaryexcretion61乳腺排泄(mammaryglandexcretion)

由于乳汁的pH(6.5～6.8)較血漿低，故堿性藥物（紅霉素）在乳中的濃度高于血漿。Mammaryglandexcretion62血藥濃度與藥時(shí)曲線速率過(guò)程房室模型(compartmentmodel)藥動(dòng)學(xué)主要參數(shù)及其意義Pharmacokinetics:Overview63血藥濃度與藥時(shí)曲線64速率過(guò)程速率過(guò)程與藥物的濃度有直接的關(guān)系，根據(jù)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率與藥量或濃度之間的關(guān)系，可分為：一級(jí)速率過(guò)程(first-orderrateprocess):又稱一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，是指藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)或消除速率與藥量或濃度的一次方成正比，即單位時(shí)間內(nèi)按恒定的比例轉(zhuǎn)運(yùn)或消除。大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。65零級(jí)速率過(guò)程（zeroorderrateprocess）：體內(nèi)藥物的消除或轉(zhuǎn)速率與濃度或藥量的零次方成正比。dC/dt=-K0K0為零級(jí)速率常數(shù)，上式積分得：C=C0-K0t

零級(jí)速率過(guò)程是載體轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn):當(dāng)藥物的劑量過(guò)大時(shí)，出現(xiàn)零級(jí)速率過(guò)程。Michaelis-Mentenrateprocess在高濃度時(shí)為零級(jí)速率過(guò)程，在低濃度是為一級(jí)速率過(guò)程。速率過(guò)程66時(shí)間時(shí)間零級(jí)一級(jí)零級(jí)對(duì)數(shù)濃度一級(jí)濃度67消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/h68混合速率（動(dòng)力學(xué)）低濃度(<10mg/L):一級(jí)高濃度(>10mg/L):零級(jí)69房室模型(compartmentmodel)房室模型就是將機(jī)體看成一個(gè)系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部根據(jù)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和分布的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的差別分為若干房室(隔室，compartment)，把具有相同或相似的速率過(guò)程的部分組合成為一個(gè)房室，從而可分為一室、二室或三室模型。與器官組織的血流量、生物膜通透性、藥物與組織的親和力等有一定的關(guān)系。70房室模型

視身體為一系統(tǒng)，按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無(wú)關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進(jìn)、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見71一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過(guò)程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室三房室模型：轉(zhuǎn)運(yùn)到外周室的速率過(guò)程有較明顯快慢之分721112一室開放模型靜脈注射一室開放模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收二室開放模型靜脈注射二室開放模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收k12k21k12k12k21kkakakk73PlasmaLevel一房室和二房室模型Time74L：藥后2h開始采血，單室模型，T1/2=4h;Vd=31L；CL=92ml/minR:2h前開始采血，多房室模型，T1/2=4h;Vd=16L；CL=103ml/min;T1/2=4h；“中央室”的Vd為16.1L

t1/2t1/2Time(hours)Time(hours)PLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)CpoCpo=30V=dose/CpoPLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)75

二室模型計(jì)算公式：C=Aet+Be-t

C:t時(shí)血漿藥物濃度:分布速率常數(shù):消除速率常數(shù)B

相外延至縱軸的截距A

實(shí)測(cè)濃度和相各相應(yīng)t時(shí)濃度之差形成的直線在縱軸上的截距e:自然對(duì)數(shù)之底＝2.718斜率=-/2.303斜率=-b/2.303A+B76藥動(dòng)學(xué)主要參數(shù)及其意義

half-life(半衰期)

istheperiodoftimerequiredfortheconcentrationofadrugtodecreasebyonehalf(半衰期是指體內(nèi)藥物濃度或藥量下降一半所需的時(shí)間)，常用t1/2表示。Thehalf-lifeisconstantandrelatedtoke（消除速率常數(shù)）fordrugsthathavefirst-orderkinetics(在一級(jí)速率過(guò)程中，半衰期是一個(gè)常數(shù)).t1/2=0.693/ke77消除半衰期（Half-life,T1/2）

血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

T1/2=0.693/kT1/2與濃度無(wú)關(guān)，為恒定值78一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)轉(zhuǎn)運(yùn)（消除）速度與濃度差成正比7912481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)80零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)藥物達(dá)一定濃度，機(jī)體消除能力達(dá)最大后的消除動(dòng)力學(xué)。因消除能力飽和，單位時(shí)間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)

T1/2=

0.5C0/k81半衰期反映藥物從體內(nèi)消除快慢。制定給藥間隔時(shí)間的重要依據(jù)是預(yù)測(cè)連續(xù)多次給藥時(shí)體內(nèi)藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度(steadystateconcentration)和停藥后從體內(nèi)消除時(shí)間的主要參數(shù)。Pharmacokineticparameters82藥時(shí)曲線下面積(areaundertheconcentration-timecurve，AUC)：

AUC理論上是時(shí)間從t0～t∞的藥時(shí)曲線下面積。反映到達(dá)全身循環(huán)的藥物總量Pharmacokineticparameters83時(shí)間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一次給藥84梯形面積法求AUC0t85Apparentvolumeofdistribution(Vd表觀分布容積)

isacalculationoftheapparentvolumeinwhichadrugisdissolved(是指藥物在體內(nèi)的分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，藥物總量按血漿藥物濃度分布所需的總?cè)莘e).Vd

=dose(mg/kg)/plasmaconcentration(mg/mL)

Vd值的意義是反映藥物在體內(nèi)的分布情況，一般Vd值越大，藥物穿透組織越多，分布越廣，血中藥物濃度越低。Pharmacokineticparameters86意義：

推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍Digoxin：0.5mg0.78ng/ml

Vd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織

計(jì)算用藥劑量：Vd=D/C87

體清除率(bodyclearance，ClB):

是指在單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體通過(guò)各種消除過(guò)程(包括生物轉(zhuǎn)化與排泄)消除藥物的血漿容積，單位以ml·min-1·kg-1表示。Pharmacokineticparameters88體清除率(Clearance)來(lái)自生理學(xué)肌酐清除率的概念單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能 單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它 計(jì)算公式：CL=D/AUC89峰濃度(Cmax)與峰時(shí)(tmax)：給藥后達(dá)到的最高血藥濃度稱血藥峰濃度(簡(jiǎn)稱峰濃度)。達(dá)到峰濃度所需的時(shí)間稱達(dá)峰時(shí)間(簡(jiǎn)稱峰時(shí))，它取決于吸收速率和消除速率。峰濃度、峰時(shí)與藥時(shí)曲線下面積是決定生物利用度和生物等效性的重要參數(shù)。Pharmacokineticparameters90hrsPlasmaconcentration峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡達(dá)峰時(shí)間（Tmax）給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間,多為2（1-3）hrsAUC曲線下面積單位：ngh/mL

反映藥物體內(nèi)總量Areaundercurve91生物利用度(Bioavailability)isusedtoexpresstherateandextentofabsorptionofadrugfromtheGItract。這個(gè)參數(shù)是決定藥物量效關(guān)系的首要因素。全身生物利用度的計(jì)算方法，是在相同的動(dòng)物、相等的劑量條件下，內(nèi)服（或其他非血管給藥途徑）所得的AUC與靜注的AUC的比值.

Bioavailability=AUCPO/AUCIV×100%Pharmacokineticparameters92

相對(duì)生物利用度：不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑

AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑)×100%生物利用度(Bioavailability)

藥物到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)的相對(duì)量和速度(1)吸收相對(duì)量：

絕對(duì)生物利用度：

(2)吸收速度：

TmaxF=100%

AUC血管外AUC靜注93三個(gè)獸藥廠生產(chǎn)的長(zhǎng)效土霉素注射液94補(bǔ)充資料:多次給藥

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)

目的：多次給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍Css-max<MTCCss-min>MEC95穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個(gè)半衰期達(dá)到時(shí)間與劑量無(wú)關(guān)時(shí)間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān)96時(shí)間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.5949797藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化DosagedesignandOptimization98一、靶濃度（targetconcentration）

有效而不產(chǎn)生毒性反應(yīng)的穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度（Css）根據(jù)靶濃度計(jì)算給藥劑量，制定給藥方案。給藥后還應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，以進(jìn)一步調(diào)整劑量，使藥物濃度始終準(zhǔn)確地維持在靶濃度水平。Css-max<MTCCss-min>MEC99二、維持量（maintenancedose）

臨床多采用多次間歇給藥或是持續(xù)滴注，以使穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度維持在一個(gè)治療濃度范圍。因此，要計(jì)算藥物維持劑量。如以靶濃度表示，則為:

給藥速度：?jiǎn)挝婚g隔時(shí)間的給藥量。100某只犬病情危急，需立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應(yīng)如何給藥?問(wèn)題其它方法縮短給藥間隔時(shí)間加大劑量101TimePlasmaDrugConcentration102TimePlasmaDrugConcentration103TimeTimeLogConcentration三、負(fù)荷量（Loadingdose）10401234567051015202530TimeplasmaconctoxicCumulationanduseofloadingdoseseffective105summaryDrugscrosscellularbarriersmainly(a)byaqueousdiffusion(filtration),(b)bylipiddiffusion(passivediffusion)and(c)bycarrier-mediatedtransport(activetransportandfacilitateddiffusion).Mostdrugsareeliminatedfromthebodyasaconstantfractionoftheirplasmaconcentration(firstorderprocess).Theamountofadruginthebodyatsteadystatedependsonthefrequencyofingestionanddose.Timetosteadystatedependsonlyontherateofdrugelimination.Practicaltimetosteadystateis4-5ter