北大醫(yī)學院細胞應答

北大醫(yī)學院細胞應答第1頁/共34頁細胞免疫應答(CellularImmuneResponses)第2頁/共34頁免疫應答(immuneresponse)免疫細胞因?qū)乖奶禺愖R別而活化,增殖,分化,最終形成效應細胞,并通過其所分泌的抗體或者細胞因子表現(xiàn)出一定生物學效應的過程.第3頁/共34頁啟動階段

Mf清除(固有免疫)AgDC/Mf

淋巴結(jié)(誘導特異性T&B)增殖

activationandproliferationAg特異性T/B的克隆選擇和擴增效應階段調(diào)節(jié)復原

Immunoregulation免疫應答的基本過程第4頁/共34頁獲得性免疫應答的啟動DC(resting)DC活化淋巴結(jié)(DC:MHC-II/B7)

Ag/TNF-aAgprocessing&presentationTNF-a2.RestingMf(MHC/B7

)ActivatedMfDCactivatingLPS,IFN-gAgprocessing&presentation3.SolubleAg,皮下／內(nèi)皮（調(diào)理素）淋巴結(jié)(DC/Mf)血液中脾(Mf)第5頁/共34頁DC啟動獲得性免疫應答被膜輸出淋巴管外來抗原的捕獲與遞呈

局部組織引流淋巴管樹突細胞異物抗原輸入淋巴管皮質(zhì)淋巴結(jié)第6頁/共34頁蛋白質(zhì)抗原的處理與遞呈內(nèi)源性抗原遞呈途徑(I類抗原）外源性抗原遞呈途徑（II類抗原）*是細胞內(nèi)或細胞外合成的抗原肽第7頁/共34頁TAPMHC－I分子的合成MHC－I，?2m和抗原肽的組裝運輸至膜表面短肽內(nèi)源性蛋白

細胞核CD8T細胞APCB7CD281234

MHC-I類分子抗原呈遞途徑MHC-ICD8TCR抗原肽蛋白酶體第8頁/共34頁內(nèi)源性抗原遞呈途徑

細胞內(nèi)合成的蛋白質(zhì)抗原在胞漿內(nèi)被蛋白酶體裂解為小的肽段，通過TAP轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。在此具有一定基序的肽段與MHC-Ia和b2m結(jié)合并通過高爾基體被遞呈于細胞表面。CD8+的T細胞通過其TCR和CD8分子識別MHC-I/抗原肽復合分子。第9頁/共34頁MHC-I抗原抗原遞呈途徑（classIantigenpresentationpathway）第10頁/共34頁自身蛋白（功能/結(jié)構(gòu)）降解成單個氨基酸

TAP合成微生物蛋白內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（+MHC-I）高爾基體（I類）細胞表面第11頁/共34頁

細胞核CD4T細胞APCB7CD285

MHC-II類分子抗原呈遞途徑MHC-II分子的合成a,b鏈和不變鏈的運輸運輸至膜表432溶酶體吞噬體CD4TCR抗原肽1第12頁/共34頁外源性遞呈途徑

細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成的MHC-IIa和b鏈與不變鏈首先組裝?？乖f呈細胞（APC）獲取外源性抗原之后形成吞噬體，隨后與溶酶體融合為吞噬溶酶體，溶酶體酶在此將外來抗原裂解為肽段。隨后吞噬溶酶體與含有MHC-II分子的內(nèi)體融合，具有適當基序的肽段得以與MHC-II分子結(jié)合，并與之一起表達于細胞表面⑤。CD4+的T細胞通過其TCR和CD4分子識別MHC-II/抗原肽復合分子。第13頁/共34頁MHC-II抗原遞呈途徑（classIIantigenpresentationpathway）*CLIP,classII-associatedinvariantchainpeptide第14頁/共34頁外源性抗原吞噬體溶酶體吞噬溶酶體MHC-II+恒定鏈（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中）MHC-II+CLIP（胞內(nèi)小體）MHC-II，-CLIP，+肽細胞表面融合融合（II類）第15頁/共34頁T細胞的活化（Ｔ細胞對Ag的識別）１．T-APC的黏附２．TCR–MHC/Peptide的識別３．共刺激因子，第二信號４．信號傳導（轉(zhuǎn)導）５．特異性Ｔ細胞的活化，增殖和分化第16頁/共34頁T-APC的黏附*T細胞表面有多種黏附分子(adhesionmolecules)*黏附分子有整合素家族和Ig超家族的一些成員*維持T/APC短暫的相對穩(wěn)定結(jié)合第17頁/共34頁CD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD28LFA-1ICAM-3CD22參與T細胞活化的膜表面分子T細胞APCCTLA-4—T細胞與APC的附著第18頁/共34頁TCR–MHC/Peptide的識別*MHC限制*TCR輔助受體的限制(CD4-MHC-II/b2,CD8-MHC-I/a3)，即其與MHC的結(jié)合是Ｔ細胞活化的必要條件第19頁/共34頁第20頁/共34頁第21頁/共34頁共刺激分子，第二信號*APC的共刺激分子(co-stimulatorymolecules)與Ｔ細胞表面的配體的結(jié)合為Ｔ細胞的活化提供了第二信號*TCR-MHC/Peptide為第一信號*Thcell,B7.1/B7.2(CD80/CD86)----CD28Tccell,B7/IL-2-------CD28/IL-2R第22頁/共34頁第23頁/共34頁APC

Th細胞活性封閉Th細胞活化的雙信號模型IL-2RAPCTh信號1信號2炎癥LPS細菌化學趨化因子補體TNF-aIL-1IL-6IL-2Th信號1Th細胞活化、增殖第24頁/共34頁

活性封閉Tc

細胞活化的雙信號模型IL-2APC1

活化，擴增ThTcAPC2Tc第25頁/共34頁信號傳導（轉(zhuǎn)導）(Signaltransduction)*TCR與MHC/P結(jié)合導致CD45分子構(gòu)象變化并靠攏CD4/CD8.*CD45的胞漿區(qū)具有磷酸酯酶活性，使CD4/CD8胞區(qū)結(jié)合的酪氨酸激酶(PTK)lck,去磷酸化而激活*激活的lck使CD3胞內(nèi)區(qū)的ITAM(免疫受體酪氨酸活化基序)磷酸化，使之與fyn和ZAP-70等蛋白激酶結(jié)合．*fyn和ZAP-70通過激活磷酸脂酶C(PLC)造成胞漿內(nèi)鈣離子濃度驟升和DNA轉(zhuǎn)錄因子的活化．*CD28胞內(nèi)區(qū)結(jié)合的酯醇三磷酸激酶(PI-3k)漿內(nèi)激酶級聯(lián)反應激活相應的DNA轉(zhuǎn)錄因子*激活的DNA轉(zhuǎn)錄因子進入胞核，啟動細胞增殖早期基因和IL-2基因/IL-2Ra基因的表達第26頁/共34頁CD28PI-3k激酶鏈的信號整合轉(zhuǎn)錄因子被活化胞核早期基因IL-2基因/IL-2Ra基因第27頁/共34頁細胞免疫應答的效應*黏附分子使效應細胞與靶細胞接觸*識別MHC/Peptide*釋放細胞因子或殺傷靶細胞第28頁/共34頁第29頁/共34頁輔助性Ｔ細胞(HelperTcells)激活Ｂ細胞產(chǎn)生抗體激活Mf，增強其殺傷和抗原遞呈能力輔助Ｔ殺傷細胞的活化第30頁/共34頁殺傷性Ｔ細胞（CytotoxicTcells,Tc)(CytotoxicTlymphocytes,CTL)殺傷機制穿孔素(perforin)穿孔,絲氨酸蛋白酶，酶解蛋白，細胞死亡CTL釋放TNF-a和IFN-g,與靶細胞表面受體結(jié)合，細胞死亡CTL表面的FasL表達水平增高，與靶細胞表面的Fas交聯(lián)，凋亡第31頁/共34頁免疫后天數(shù)外周血中抗原特異性T細胞的比率感應階段初次免疫再次免疫1/100001/10001/100071421283542

T細胞免疫應答的一般規(guī)律Immunologicalmemory第