非瓣膜病性心房顫動(dòng)預(yù)防腦卒中的藥物治療新進(jìn)展

?綜述?非瓣膜病性心房顫動(dòng)預(yù)防腦卒中的藥物治療新進(jìn)展王方芳 韓江莉DOI：１０暢３８７７／cma．j．issn．１６７４唱０７８５．２０１３．０２．１１３作者單位：１００１９１北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科衛(wèi)生部心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室通訊作者：韓江莉，Email：sister．han＠m(xù)edmail．com．cn心房顫動(dòng)（atrialfibrillation，Af）是臨床上常見的心律失常，也是老年腦卒中的重要原因之一［１］。一項(xiàng)涉及１９０萬人的橫向研究顯示，Af的發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而增高，在小于５５歲的人群其發(fā)病率為０暢１％，而在≥８５歲的人群則高達(dá)９％以上。并且男性的發(fā)病率均高于女性［２］。Framingham研究隨訪１０年發(fā)現(xiàn)，在５２０９名接受隨訪者中，有

Af

者無論男性和女性死亡率均高于無Af者［３］Af最嚴(yán)重的常見并發(fā)癥是動(dòng)脈血栓栓塞，其中在臨床上最明顯的栓塞事件是腦梗死［４］。腦梗死既可以發(fā)生在患者Af初發(fā)時(shí)，也可以發(fā)生在Af患者抗血栓預(yù)防治療過程中。研究表明Af患者發(fā)生栓塞和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)升高５倍，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)從每年少于１％至每年２０％不等，取決于患者的年齡和是否存在充血性心力衰竭、高血壓、糖尿病或既往心源性栓子事件史等臨床危險(xiǎn)因子［５］。CHADS２危險(xiǎn)積分［６］是目前臨床應(yīng)用最普遍、最容易執(zhí)行的評(píng)估非瓣膜病性Af患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的方法。近年有研究組將CHADS２積分進(jìn)行改良后提出CHADS２危險(xiǎn)積分（CHADS２唱VASc）評(píng)分（表１）［７］。表1改良的CHA２DS２唱VASc評(píng)分臨床參數(shù)分?jǐn)?shù)充血性心力衰竭或左心室射血分?jǐn)?shù)≤４０％１高血壓病史１年齡≥７５歲２糖尿病史１缺血性腦卒中／短暫性腦缺血發(fā)作／血栓栓塞史２血管性疾病（心肌梗死、周圍動(dòng)脈疾病或主動(dòng)脈斑塊）１年齡６５～７４歲１性別（女性）１在ACC／AHA／ESC指南中一致推薦對(duì)Af患者進(jìn)行腦卒中危險(xiǎn)分層，根據(jù)分層選擇腦卒中預(yù)防策略［８］。維生素K拮抗劑如華法林和阿司匹林是目前得到批準(zhǔn)的用于 Af患者預(yù)防腦卒中的抗血栓治療藥物。ESC的Af管理指南在２０１０年更新［９］，推薦應(yīng)用CHA２DS２唱VASc積分進(jìn)行腦卒中危險(xiǎn)分層。在一項(xiàng)包括２８０４４例入選者（平均年齡７１歲，平均隨訪１暢５年）的Meta分析研究中顯示，調(diào)整劑量的華法林和阿司匹林可分別使腦卒中事件降低約６０％和２０％，華法林比阿司匹林更有效（相對(duì)危險(xiǎn)減少３９％）［１０］。但是，盡管華法林對(duì)Af患者的卒中預(yù)防這么有效，在多項(xiàng)國(guó)際注冊(cè)研究中均顯示只有５０％～６０％的適合患者接受了維生素 K拮抗劑抗凝治療［１１唱１３］。華法林應(yīng)用過程中有較多的不利因素，如抗凝療效不可預(yù)知，治療窗窄，起效時(shí)間過長(zhǎng)，與多種藥物和食物存在相互作用，需要常規(guī)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），而且盡管在小心監(jiān)測(cè)、調(diào)整藥物劑量情況下INR不達(dá)標(biāo)的情況仍很普遍，以及接受治療患者每年有１％～３％嚴(yán)重出血［１４］。以上這些因素均限制了華法林在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。維生素K拮抗劑華法林的應(yīng)用局限性促進(jìn)了研究者們?nèi)ふ倚碌陌踩?、有效且比華法林更方便的抗血栓策略。一、新抗凝藥物能夠預(yù)防Af患者血栓栓塞的理想抗凝藥物應(yīng)具有以下幾個(gè)特征：（１）口服；（２）與食物和其他藥物相互作用小；（３）可預(yù)期的劑量效應(yīng)；（４）快速起效；（５）不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血；（６）治療窗寬等。目前可能滿足上述特征的藥物研究主要集中在兩大類藥物：（１）凝血酶抑制劑，例如達(dá)比加群酯（DabigatranEtexi唱late）、希美加群（Ximelagatran）和AZD０８３７；（２）Xa因子抑制劑，其中直接 Xa因子抑制劑例如利伐沙班（ Rivaroxaban）、Apixaban、Edoxaban、Betrixaban、YM１５０等，間接 Xa因子抑制劑例如 Idrapa唱rinux、Idrabiotaparinux等。表２比較了華法林和部分新的口服抗凝藥物的藥理學(xué)特征，這些藥物中有的已經(jīng)在部分國(guó)家獲得批準(zhǔn)臨床應(yīng)用，有的尚在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)［１５］。（一）凝血酶抑制劑１．達(dá)比加群酯：達(dá)比加群酯目前在全球超過７０個(gè)國(guó)家已經(jīng)批準(zhǔn)臨床應(yīng)用。達(dá)比加群酯是達(dá)比加群的前體藥物，屬非肽類的直接凝血酶抑制劑?？诜?jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群。達(dá)比加群結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布的最后步驟及血栓形成。達(dá)比加群可以從纖維蛋白唱凝血酶結(jié)合體上解離，發(fā)揮可逆的抗凝作用。表２顯示了該藥物的藥理學(xué)特征。長(zhǎng)期抗凝治療隨機(jī)評(píng)估（ RELY）試驗(yàn)［１６］共有４４個(gè)國(guó)家９５１個(gè)中心參加，入選了１８１１３例非瓣膜病性房顫合并至少１個(gè)血栓栓塞主要危險(xiǎn)因子的患者，分別比較了達(dá)比加群酯D１１０組（１１０mg，２次／d）和D１５０組（１５０mg，２次／d）與華法林預(yù)防卒中的作用。結(jié)果顯示，達(dá)比加群酯D１５０組降低卒中（包括出血性卒中）和栓塞發(fā)生率優(yōu)于華法林組達(dá)３４％（Ｐ＜０暢００１），同時(shí)主要出血發(fā)生率兩組沒有顯著差異（３暢１％ｖｓ．３暢４％，Ｐ＝０暢３１），研究中顯示達(dá)比加群酯沒有肝臟毒性，但是不良反應(yīng)里消化不良的發(fā)生率顯著高于華法林。達(dá)比加群酯D１１０組和D１５０組分別有２暢２％和２暢１％的患者因癥狀嚴(yán)重而停藥，而在華法林組僅為０暢６％。RELY研究結(jié)果表明，達(dá)比加群酯在 Af患者中預(yù)防卒中和栓塞有效并且安全，對(duì)于華法林是更方便的替代選擇。RELY試驗(yàn)有非常重要的臨床實(shí)踐意義，顯示了兩個(gè)劑量的達(dá)比加群酯均安全、有效，并保持了華法林的臨床獲益。其中達(dá)比加群酯１１０mg每日２次方案比華法林更安全，而１５０mg每日２次方案顯著優(yōu)于華法林。達(dá)比加群酯與華法林相比除了以上優(yōu)勢(shì)，還有不需要監(jiān)測(cè)INR，不易受飲食和藥物影響，治療窗寬等優(yōu)點(diǎn)。表2華法林和新的口服抗凝藥物的藥理學(xué)特征比較項(xiàng)目華法林達(dá)比加群酯利伐沙班ApixabanEdoxaban給藥方式口服口服口服口服口服作用靶點(diǎn)維生素K環(huán)氧化物還原酶Ⅱ因子Ⅹ a因子Ⅹa因子Ⅹa因子起效時(shí)間３～５d２h２～４h３h－劑量可調(diào)，每日１次固定，每日２次固定，每日１～２次固定，每日２次固定，每日１～２次半衰期４０h１４～１７h７～１１h８～１４h９～１１h藥物相互作用多種藥物P唱gp抑制劑aCYP３A４和P唱gp抑制bCYP３A４抑制cCYP３A４和P唱gp抑制b腎臟清除無８０％６６％２５％３５％常規(guī)凝血監(jiān)測(cè)是否否否否對(duì)抗藥物維生素K無無無無注：a：P唱gp抑制劑包括胺碘酮（同時(shí)服用達(dá)比加群和胺碘酮使達(dá)比加群水平增加大約５０％而對(duì)胺碘酮沒有顯著影響）和奎尼?。ń桑?。 b：CYP３A４和P唱gp抑制劑包括抗真菌藥和蛋白酶抑制劑。 c：CYP３A４抑制劑包括抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類藥物和蛋白酶抑制劑。 CYP３A４為細(xì)胞色素P４５０３A４；P唱gp為P唱糖蛋白達(dá)比加群酯的不利之處包括每日２次給藥，缺乏長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)，費(fèi)用高，無對(duì)抗藥物以及輕、中度腎功能不全［肌酐清除率＞３０ ml?min－１?（１暢７３m２）－１］的患者可能需要調(diào)整劑量。因此，由于達(dá)比加群酯８０％的腎臟清除的代謝特征，慢性腎功能不全患者如能控制好 INR，華法林仍然是最佳選擇。２．希美加群：希美加群是直接凝血酶抑制劑中的第一個(gè)口服抗凝藥物，于２００４年在德國(guó)首次上市。希美加群是美拉加群（Melgatran）的前體藥物，美拉加群是一種類似纖維蛋白肽A區(qū)的二肽，是競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性的凝血酶活性位點(diǎn)抑制劑。希美加群是在達(dá)比加群酯之前臨床研究最多、最有希望的直接凝血酶抑制劑。然而，安全性的評(píng)估顯示希美加群在６％的患者身上產(chǎn)生肝毒性，因此該藥于２００６年終止使用。３．AZD０８３７：AZD０８３７是一種前體藥物，口服后在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為選擇性的、可逆的直接凝血酶抑制劑（AR唱H０６７６３７），其在非瓣膜病性Af患者中預(yù)防卒中和栓塞的研究目前正在進(jìn)行。近期的Ⅱ期研究中，患者被隨機(jī)分至接受AZD０８３７（１５０、３００或４５０mg，１次／d或２００mg，２次／d）治療組或華法林治療組（INR控制目標(biāo)為２～３），治療３～９個(gè)月。結(jié)果AZD０８３７各劑量均有良好耐受，并且AZD０８３７各組只有少數(shù)患者發(fā)生卒中和栓塞，出血發(fā)生率低。轉(zhuǎn)氨酶３倍以上的異常升高發(fā)生率在各組相似［１７唱１８］。至今仍有７項(xiàng)臨床研究，包括４項(xiàng)Ⅰ期研究和３項(xiàng)Ⅱ期研究尚在進(jìn)行中。（二）Xa因子抑制劑１．直接Xa因子抑制劑：（１）利伐沙班：利伐沙班是一種新型的口服 Xa因子直接抑制劑，目前已經(jīng)有超過７０個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)該藥物臨床應(yīng)用。利伐沙班是一種非肽類小分子，可高選擇性、可競(jìng)爭(zhēng)性抑制游離和結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原活性。Xa因子是凝血瀑布中的關(guān)鍵點(diǎn)，可使凝血酶原（prothrombin，F(xiàn)actorⅡ）轉(zhuǎn)化為凝血酶（thrombin，F(xiàn)actorⅡa）。在凝血瀑布的放大期（propagationphase）中，每個(gè)Xa因子可催化產(chǎn)生將近１０００個(gè)以上的凝血酶分子。Xa因子的惟一已知功能是促進(jìn)凝血和炎癥反應(yīng)。因此，相對(duì)于抑制凝血酶，抑制Xa因子相對(duì)不會(huì)產(chǎn)生凝血作用以外的各種不確定的影響。利伐沙班的臨床藥理學(xué)特征見表２。ROCKET唱Af試驗(yàn)［１９］是一項(xiàng)全球多中心研究，納入１４２６４例非瓣膜性Af伴CHADS２積分至少為２分的患者，比較了利伐沙班２０ mg每日１次和華法林預(yù)防卒中和栓塞的有效性和安全性。中度腎功能受損（肌酐清除率３０～４ml／min）的患者利伐沙班的劑量減為１５mg每日１次。研究結(jié)果顯示，利伐沙班預(yù)防腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞的作用不劣于華法林（非劣效P≤０暢００１），而出血的發(fā)生率與華法林相似。利伐沙班組患者顱內(nèi)出血和致死性出血發(fā)生率低于華法林組。目前這一研究結(jié)果顯示，利伐沙班與達(dá)比加群酯一樣，因?yàn)椴恍枰Ｒ?guī)凝血監(jiān)測(cè)，也是一個(gè)非常有前途的藥物。（２）Apixaban：Apixaban是一種口服、可逆性Xa因子直接抑制劑，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。其藥理學(xué)特征見表２。AR唱ISTOTLE研究是一項(xiàng)Ⅲ期、雙盲、隨機(jī)試驗(yàn)，研究評(píng)價(jià)了 Apixa唱ban５mg每日２次和華法林在非瓣膜病性 Af伴有１個(gè)以上卒中危險(xiǎn)因子的患者中預(yù)防卒中的作用，該研究共納入了１８２０１例患者［２０］。該研究結(jié)果顯示，Apixaban優(yōu)于華法林，進(jìn)一步降低腦卒中和系統(tǒng)血栓風(fēng)險(xiǎn)２１％，降低大出血風(fēng)險(xiǎn)達(dá)３１％。另外，與華法林相比， Apixaban可以降低全因死亡達(dá)１１％。 AVERROES試驗(yàn)研究是關(guān)于

Apixaban的另一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，比較

Apixaban５mg和阿司匹林（８１～３２４

mg）針對(duì)華法林治療失敗或不適合華法林治療的

Af

人群（平均CHADS２＝２）預(yù)防卒中和栓塞的作用［２１］。該研究的初步結(jié)果即顯示出Apixaban顯著優(yōu)于ASA的預(yù)防血栓栓塞作用，而且在大出血發(fā)生率上沒有比ASA增加，該試驗(yàn)已經(jīng)提前終止。與達(dá)比加群和利伐沙班不同，Apixaban是新抗凝藥中第一個(gè)與華法林相比顯示出降低全因死亡的藥物。因此，Apixaban也成為另一個(gè)未來很有希望的抗凝藥物。（３）Edoxaban（DU唱１７６b）：與利伐沙班和 Apixaban一樣，Edoxaban也是一種口服Xa因子直接抑制劑。該藥的藥理學(xué)特征見表２。在Ⅱ期安全性研究中，患者被隨機(jī)分配至４種Edoxa唱ban固定劑量方案（３０或６０mg，每日１次或２次）中的一組或華法林組，在每日１次方案組，Edoxaban的安全性和耐受性可與華法林相比。正在進(jìn)行的Ⅲ期、單中心、全球性研究（ENGAGE唱AF唱TIMI４８）已入選２１１０７例患者，旨在評(píng)價(jià)DU唱１７６b和華法林在非瓣膜病性Af患者中的安全性和有效性［２２］。２．間接Xa因子抑制劑（Idraparinux和Idrabiotaparinux）：Id唱raparinux是一種高效的合成戊多糖，可以通過抗凝血酶間接地抑制Xa因子。由于Idraparinux的血漿半衰期達(dá)８０h，可以通過一周１次皮下給藥起到預(yù)期的抗凝作用。該藥經(jīng)腎臟清除，可以固定劑量給藥而且不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。Idraparinux缺乏對(duì)抗藥物，限制了在需要緊急操作的患者中的應(yīng)用。在AMADEUS研究中，比較了Idraparinux（每周１次給藥２暢５mg）和華法林在Af合并至少１個(gè)卒中危險(xiǎn)的患者中預(yù)防卒中或栓塞的作用。研究結(jié)果顯示Idraparinux的有效性不劣于華法林［２３］。但是，研究中發(fā)現(xiàn)隨著應(yīng)用時(shí)間延長(zhǎng)，Idraparinux能夠?qū)е麓罅砍鲅?，特別是對(duì)于年齡較大、腎功能不全或同時(shí)服用ASA的患者，因此AMADEUS研究不得不提前終止。Idrabiotaparinux與Idraparinux結(jié)構(gòu)相似，只是含有１個(gè)生物素化的片段。Idrabiotaparinux與抗生物素蛋白（Avidin）有較強(qiáng)而特異性的親和力，抗生物素蛋白可迅速中和其抗凝活性。BO唱REALIS唱Af試驗(yàn)是正在進(jìn)行的IdrabiotaparinuxⅢ期臨床研究，入選９６００例非瓣膜病性Af患者，評(píng)價(jià)每周皮下給藥Idrabiotapa唱rinux（３mg，根據(jù)年齡和肌酐清除率調(diào)整劑量）與華法林對(duì)比預(yù)防Af患者卒中和栓塞事件的作用。該研究結(jié)果將近期發(fā)表。二、抗血小板新策略兩項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)研究了在Af患者雙聯(lián)抗血小板治療的安全性和有效性。ACTIVEW研究是將氯吡格雷（每日７５mg）加阿司匹林（每日７５～１００mg）與華法林（靶目標(biāo)INR２～３）比較，而ACTIVEA研究是在不適于華法林抗凝治療的患者中比較了氯吡格雷（每日７５ mg）加阿司匹林（每日７５～１０mg）與單獨(dú)的阿司匹林（每日７５～１００mg）的作用。兩項(xiàng)試驗(yàn)的入選者均是Af伴１個(gè)以上卒中危險(xiǎn)的患者（CHADS２積分為２），一級(jí)終點(diǎn)都是復(fù)合終點(diǎn)（即首次出現(xiàn)卒中、非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞、心肌梗死或血管原因死亡）。ACTIVEW研究顯示，氯吡格雷和阿司匹林合用對(duì)中、高危中風(fēng)危險(xiǎn)的患者不如口服抗凝藥物，試驗(yàn)因此提前終止［２４］。 ACTIVEA結(jié)果顯示，對(duì)CHADS２積分超過１分（包括１分）的Af患者，氯吡格雷與阿司匹林合用相比單獨(dú)阿司匹林有效降低Af的血管性事件尤其是腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于無法口服華法林的Af患者，氯吡格雷與阿司匹林合用是較阿司匹林更有效的治療方案。氯吡格雷與阿司匹林合用能顯著降低１１％的主要血管事件（Ｐ＝０暢０１４），而且獲益持續(xù)４年以上。最大獲益是使卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低２８％（Ｐ＜０暢００１），而降低卒中風(fēng)險(xiǎn)是治療Af患者的主要目標(biāo)。相比單用阿司匹林，氯吡格雷與阿司匹林合用的大出血風(fēng)險(xiǎn)升高（Ｐ＜０暢００１），但是出血性卒中或致死性卒中無顯著增加［２５］。ACTIVE試驗(yàn)顯示對(duì)于不適宜華法林的患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林比單用阿司匹林更有效。然而，對(duì)于Af患者預(yù)防血管事件（如卒中和系統(tǒng)性栓塞）華法林顯然優(yōu)于聯(lián)合抗血小板治療。總之，已經(jīng)有很多大規(guī)模研究顯示了新型抗凝劑在非瓣膜病性 Af患者卒中預(yù)防的優(yōu)越之處。隨著達(dá)比加群酯、利伐沙班這些藥物在臨床應(yīng)用逐漸增多，我們期待更多證據(jù)證實(shí)它們長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性。根據(jù)目前研究結(jié)果，對(duì)于非瓣膜病性Af腦卒中高?；颊撸–HA２DS２唱VASc積分≥２），因出血等原因不能服用華法林，新型口服抗凝藥物或阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療是可以考慮的藥物替代治療策略。參 考 文 獻(xiàn)［１］WolfPA，AbbottRD，KannelWB．Atrialfibrillationasanindependentriskfactorforstroke：theFraminghamStudy．Stroke，１９９１，２２：９８３唱９８８．［２］GoAS，HylekEM，PhillipsKA，etal．Prevalenceofdiagnosedatrialfi唱brillationinadults：nationalimplicationsforrhythmmanagementandstrokeprevention：theAnTicoagulationandRiskFactorsinAtrialFi唱brillation（ATRIA）Study．JAMA，２００１，２８５：２３７０唱２３７５．［３］ 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