全球大的MRSA肺炎研究ZEPHyR研究解讀幻燈

全球大的MRSA肺炎研究ZEPHyR研究解讀幻燈第1頁/共45頁主要內(nèi)容MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)ZEPHyR研究設(shè)計中的進步ZEPHyR研究結(jié)果的解讀第2頁/共45頁MRSA全球流行

中國MRSA檢出率超過50%全球數(shù)據(jù)來自1997~2009年間全球多個流行病學(xué)研究，中國數(shù)據(jù)來自2011年CHINET細菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果StefaniS,etal.IntJAntimicrobAgents.2012;39(4):273-282.胡付品,等.2011年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測.中國感染與化療雜志.2012;12(05):321-329.第3頁/共45頁MRSA是亞太地區(qū)HAP的主要病原菌之一來自于10個亞洲國家和地區(qū)的臨床醫(yī)生組成的專家組，分別對各地HAP及VAP的流行病學(xué)、病原學(xué)及診斷的數(shù)據(jù)及已發(fā)表的相關(guān)文章進行匯總分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在研究中所有國家和地區(qū)，MRSA是院內(nèi)肺炎的前四位病原菌檢出率(%)ChawlaR.AmJInfectControl.2008;36(4Suppl):S93-100.第4頁/共45頁MRSA是我國院內(nèi)肺炎的主要病原菌之一2008年8月至2010年12月間，在中國多個城市13所大型教學(xué)醫(yī)院中進行的一項多中心、前瞻性調(diào)查研究。對呼吸科病房和呼吸科監(jiān)護病房所有確診為醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）的患者（共610例）臨床資料進行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)HAP患者中，79.8%檢測到病原體，其中金黃色葡萄球菌所占比例為13.4%。金黃色葡萄球菌中MRSA占87.7%劉又寧,等.中華結(jié)核和呼吸雜志.2012;35(10):739-746第5頁/共45頁6TheBurdenofMRSAIncreasethemedianlengthofhospitalstaynosocomialinfections(12daysforMRSAversus4daysforMSSA)surgicalsiteinfections(SSIs)(23daysforMRSAversus14daysforMSSA)IncreasedcostMRSAinfectionsincreaseper-patienthospitalcostsinNewYorkCityhospitalsbyapproximately$2500to$3700(expressedin1995dollars)comparedwithMSSADirecthospitalcostfromnosocomialMRSAbacteremiais2.8timesgreaterthanthatforMSSAbacteremiaMRSASSIsincreasemedianhospitalcostbyapproximately$40,000comparedwithMSSAinfectionsIncreasedmortalityNosocomialMRSAinfectionsareassociatedwithhighermortalitycomparedwithMSSA(21%versus8%)MRSASSIsareassociatedwithahigher90-daymortalityrate(20.7%forMRSAversus6.7%MSSA)AbramsonMA,SextonDJ.InfectControlHospEpidemiol.1999;20:408-411.EngemannJJetal.ClinInfectDis.2003;36:592-598.RubinRJetal.EmergInfectDis.1999;5:9-17.第6頁/共45頁MRSA感染導(dǎo)致VAP患者死亡率增加，治療時間延長MSSAMRSA無機械通氣天數(shù)ICU住院天數(shù)6.430.29.726.5P=0.04010203040天數(shù)住院死亡率32%49%15%29%P=0.001P=0.0128天死亡率0102030405060百分比(%)CombesA.etal.AmJRespirCritCareMedVol.2004;170:786-792第7頁/共45頁IDSAMRSA治療指南推薦意見

利奈唑胺與萬古霉素均為一線推薦用藥CatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.疾病推薦等級利奈唑胺萬古霉素肺炎A-IIA-IISSTI膿腫、癤、癰——化膿性蜂窩織炎A-II—非化膿性蜂窩織炎A-II—復(fù)雜性皮膚軟組織感染A-I/A-IIA-I/A-II第8頁/共45頁影響MRSA治療藥物選擇的因素體外敏感性組織分布藥物安全性循證醫(yī)學(xué)證據(jù)第9頁/共45頁三種抗MRSA藥物的組織穿透性比較組織/體液組織/血清，%萬古霉素替考拉寧利奈唑胺骨7-13%50-60%60%腦脊液0-18%10%70%肺泡上皮襯液

11-17%132%（48-332%）450%炎性滲出液-77%104%肌肉30%40%94%腹透液20%40%61%汗液--55%1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Olivieretal.,2006

11.Wise1986;12.Frank1997;13.Lovering2002;14.SmPC;15.Gee2001;16.Gendjar2001.

第10頁/共45頁利奈唑胺在肺上皮細胞襯液（ELF）中

快速達到并維持高濃度在12h給藥期間，利奈唑胺在肺組織中濃度始終高于對金葡菌MIC90一項由25名健康志愿者參加的前瞻性、開放性研究，給予斯沃600mg，po，q12h,給藥5次后測定受試者血漿及肺上皮襯液中藥物濃度給藥后時間(小時)肺上皮細胞襯液濃度血漿濃度平均濃度(ug/mL)金葡菌MIC

ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.第11頁/共45頁中國：萬古霉素對MRSA出現(xiàn)明顯MIC漂移2006-2011年間，中國衛(wèi)生部國家抗菌藥物耐藥監(jiān)測網(wǎng)（Mohnarin）6家醫(yī)院收集的1411株MRSA對萬古霉素的平均MIC總體呈上升趨勢P<0.0001ZhuoC,etal.IntJAntimicrobAgents.Apr32013.MIC幾何平均值第12頁/共45頁萬古霉素MIC值升高增加了MRSA感染的治療難度(%)平均時間(天)24/664/2612/663/26P=0.049P=0.5P=0.02萬古霉素MIC值升高顯著延長患者住院時間，同時亦顯著增加患者死亡率一項對自2005年至2007年接受萬古霉素治療的MRSA菌血癥患者進行的回顧性隊列研究，目的在于評價萬古霉素MIC值與其療效之前的關(guān)系。LodiseTPetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2008;52(9):3315-3320.第13頁/共45頁0.5

12510治療組死亡危險（OR[95%CI]）P值萬古霉素MIC=11萬古霉素MIC=1.52.86(0.87,9.35)0.08萬古霉素MIC=26.39(1.68,24.3)<0.001不充分的治療*3.62(1.20,10.9)<0.001SorianoAetal.ClinInfectDis2008;46:193–200*不充分的治療定義為MRSA對經(jīng)驗性治療藥物耐藥。萬古霉素MIC值升高增加MRSA感染死亡風(fēng)險第14頁/共45頁治療MRSA所致HAP，萬古霉素推薦劑量15mg/kgq12h血清谷濃度需達到15～20mg/L重癥患者首次負荷劑量需為25-30mg/kg所有長期用藥的患者在第四次給藥之前至少監(jiān)測一次維持劑量時的血清濃度萬古霉素血清濃度以基線為準，每升高0.5mg/dL或高于基線標準50%以上，就有可能增加腎毒性的危險萬古霉素治療MRSA肺炎的兩難選擇萬古霉素劑量方案選擇需綜合權(quán)衡抗菌療效與安全性RybakM,etal.AmJHealthSystPharm.2009;66(1):82-98.2009年IDSA萬古霉素治療監(jiān)測共識對劑量不足的擔(dān)心對腎毒性的擔(dān)心第15頁/共45頁RCT研究2個RCT研究CID

2001;32:402–12//ClinTher2003;25:980–92比較利奈唑胺與萬古霉素治療金葡菌所致HAP/VAP的臨床療結(jié)果：在非劣效性研究中兩者未顯示出差異Meta分析2個Meta分析發(fā)現(xiàn):LZN和糖肽類治療MSSA*和MRSAHAP/VAP臨床和微生物療效沒有差異其中一個研究,萬古霉素腎臟不良事件沒有高于利奈唑胺組,而利奈唑胺組有更多的白細胞

減少和腹瀉發(fā)生利奈唑胺與糖肽類藥物治療MRSA

HAP的

循證醫(yī)學(xué)研究回顧上述兩項RCT的事后分析（post

hoc

analysis）:利奈唑胺在臨床治愈率和死亡率方面有優(yōu)勢事后分析*MSSA：甲氧西林敏感性金葡菌甲氧西林敏感性金葡菌TorresA.ClinInfectDis.2012;54(5):630-632.第16頁/共45頁Posthocanalysis：MRSA院內(nèi)肺炎

利奈唑胺臨床治愈率優(yōu)于萬古霉素既往的兩項隨機對照試驗（RCT）證實，利奈唑胺在院內(nèi)獲得性肺炎的經(jīng)驗性治療中療效不劣于萬古霉素。對這些RCT的事后分析發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺在MRSA院內(nèi)獲得性肺炎亞組（證實MRSA感染）的患者中臨床治愈率優(yōu)于萬古霉素。P=0.182P=0.009臨床治愈率（%）Wunderinketal.Chest2003;124:1789-1797第17頁/共45頁Posthocanalysis：MRSA院內(nèi)肺炎

利奈唑胺組患者存活率優(yōu)于萬古霉素既往的兩項隨機對照試驗（RCT）證實，利奈唑胺在院內(nèi)獲得性肺炎的經(jīng)驗性治療中療效不劣于萬古霉素。對這些RCT的事后分析發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺在MRSA院內(nèi)獲得性肺炎亞組（證實MRSA感染）的患者生存率優(yōu)于萬古霉素。Wunderinketal.Chest2003;124:1789-1797利奈唑胺（131活，37死）萬古霉素（121活，50死）ITT人群，金葡菌感染存活率（患者百分比）利奈唑胺（60活，15死）萬古霉素（54活，31死）ITT人群，MRSA感染3711151923273135394347515537111519232731353943475155時間（天）時間（天）720406080100720406080100存活率（患者百分比）P=0.131P=0.02578.0%70.8%80.0%63.5%第18頁/共45頁2023/3/21KollefMH,etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.萬古霉素利奈唑胺P=0.07P=0.02P=0.06(n=434)(n=214)(n=179)(n=70)P=0.01利奈唑胺VS萬古霉素治療MRSAVAP：

POSTHOCANALYSIS第19頁/共45頁POST

HOC

ANALYSIS的缺陷和不足本質(zhì)上仍是一種回顧性分析未能根據(jù)谷濃度調(diào)整萬古霉素劑量，可能存在萬古霉素劑量不足;未考慮萬古霉素MIC值對結(jié)果的影響MSSA和MRSA,HAP

andVAP同時進行研究，增加了入組病例的異質(zhì)性未能完全排除G-菌與G+菌混合感染對結(jié)果的影響TorresA.ClinInfectDis.2012;54(5):630-632.第20頁/共45頁主要內(nèi)容MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)ZEPHyR研究在設(shè)計中的進步雙盲、隨機、對照、多中心設(shè)計：A-I級證據(jù)最大程度優(yōu)化萬古霉素療效嚴格限定MRSA肺炎，改善入組病例的異質(zhì)性監(jiān)測萬古霉素對MRSA菌株的MIC值，充分考慮MIC變化對療效的影響充分考慮了合并G-菌感染的可能及其影響ZEPHyR研究臨床實踐指導(dǎo)價值深入解讀第21頁/共45頁迄今為止全球最大規(guī)模院內(nèi)MRSA肺炎前瞻性臨床研究——ZEPHyR研究利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA所致院內(nèi)肺炎的比較WunderinkRG,NiedermanMS,KollefMH,etal.Linezolidinmethicillin-resistantStaphylococcusaureusnosocomialpneumonia:arandomized,controlledstudy.ClinInfectDis.Mar12012;54(5):621-629.WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.第22頁/共45頁IV期、雙盲、隨機、對照、多中心\非劣效性研究嵌套優(yōu)效性試驗設(shè)獨立的監(jiān)察委員會對研究進行中期分析，分析中應(yīng)用O’Brien-Fleming法來控制總體Ⅰ類錯誤共入選156個研究中心（美國、歐洲、南美洲、亞洲和其他地區(qū)）的1225例患者ZEPHyR研究是一項設(shè)計科學(xué)嚴謹?shù)?/p>

感染病學(xué)領(lǐng)域大型臨床研究美國63.2%歐洲7.4%亞洲14.1%南美洲11.5%其他地區(qū)3.7%WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.第23頁/共45頁ZEPHyR研究發(fā)表于

感染病學(xué)領(lǐng)域權(quán)威學(xué)術(shù)雜志CIDClinicalInfectiousDiseases(CID)由美國感染性疾病協(xié)會(IDSA)發(fā)行，是感染性疾病和微生物領(lǐng)域最為權(quán)威的雜志之一影響因子(IF)=8.186影響因子(ImpactFactor,IF)是美國ISI(科學(xué)信息研究所)的JCR(期刊引證報告)中的一項數(shù)據(jù)。即某期刊前兩年發(fā)表的論文在統(tǒng)計當(dāng)年的被引用總次數(shù)除以該期刊在前兩年內(nèi)發(fā)表的論文總數(shù)。這是一個國際上通行的期刊評價指標CID雜志，2012年3月第5期WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.第24頁/共45頁ZEPHyR研究是MRSA肺炎治療領(lǐng)域

唯一的A-Ⅰ級循證證據(jù)ZEPHyR研究是迄今唯一專門針對MRSA院內(nèi)肺炎的多中心、雙盲、RCT臨床研究，也是MRSA肺炎治療領(lǐng)域唯一A-Ⅰ級循證證據(jù)BallyM,etal.IntJAntimicrobAgents.Dec2012;40(6):479-495.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2008，8(2)：127～133院內(nèi)或呼吸機相關(guān)肺炎RCT第25頁/共45頁ZEPHyR研究是在MRSA感染治療領(lǐng)域

利奈唑胺vs.萬古霉素質(zhì)量最高的循證研究ZEPHyR研究是迄今唯一比較利奈唑胺和萬古霉素治療MRSA院內(nèi)肺炎的多中心、雙盲、RCT臨床研究AnMM,etal.IntJAntimicrobAgents.2013;41(5):426-433.第26頁/共45頁ZEPHyR研究設(shè)計IV期、雙盲、隨機、對照、多中心\非劣效性研究嵌套優(yōu)效性試驗，

共入選156個研究中心（美國、歐洲、南美洲、亞洲和其他地區(qū)）的1225例患者：448例確診為MRSA肺炎（mITT人群）348例在研究結(jié)束時可評價（PP人群）比較固定劑量的利奈唑胺與劑量優(yōu)化的萬古霉素，治療確診為MRSA院內(nèi)肺炎的成人住院患者的有效性與安全性1:1隨機治療7-14天

(若為菌血癥則治療21天)EOT隨訪EOT后5天內(nèi)EOS隨訪EOT后7-30天利奈唑胺600mgq12h萬古霉素15mg/kgq12h萬古霉素劑量根據(jù)患者腎功能及谷濃度調(diào)整（非雙盲的藥劑師）初始可使用頭孢吡肟或其他抗G-藥物（無MRSA活性）EOT:治療結(jié)束EOS:研究結(jié)束WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.第27頁/共45頁ZEPHyR研究設(shè)計新穎、科學(xué)嚴謹：

萬古霉素在最優(yōu)化狀態(tài)與利奈唑胺進行比較ZEPHyR研究的改進意義萬古霉素劑量根據(jù)谷濃度和腎功能在當(dāng)?shù)剡M

行調(diào)整保證受試者接受了足量的萬古霉素治療監(jiān)測萬古霉素MRSA菌株的MIC值避免了以往研究：沒有考慮萬古霉

素對MRSA的MIC值在研究前72小時內(nèi)接受利奈唑胺或萬古霉素

治療的患者被排除避免了早期治療失敗患者的納入如果是菌血癥,治療時間延長至21天避免分析復(fù)發(fā)和血中持續(xù)感染時的偏倚第28頁/共45頁ZEPHyR研究設(shè)計改進：

按照谷濃度對萬古霉素的劑量進行調(diào)整

與既往研究相比，ZEPHyR研究的一個重要特點是萬古霉素劑量根據(jù)患者體重、肌酐清除率和血藥谷濃度水平進行優(yōu)化調(diào)整研究設(shè)計受試人群干預(yù)措施患者數(shù)（ITT）利奈唑胺萬古霉素隨機、雙盲MRSA院內(nèi)肺炎患者（年齡≥18歲）600mgq12h15mg/kgq12h*597vs.587?Wunderink2003隨機、雙盲懷疑院內(nèi)肺炎患者（年齡≥18歲）600mgq12h1gq12h321vs.302Rubinstein2001隨機、雙盲懷疑院內(nèi)肺炎患者（年齡≥18歲）600mgq12h1gq12h203vs.193*研究藥物由當(dāng)?shù)匚丛O(shè)盲的藥劑師進行監(jiān)測和調(diào)整，方案調(diào)整對研究者和工作人員設(shè)盲，直到研究結(jié)束或患者退出研究WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.第29頁/共45頁ZEPHyR研究：

萬古霉素谷濃度維持在15μg/mL左右治療天數(shù)n平均濃度(g/mL)濃度中位數(shù)(g/mL)濃度范圍(g/mL)3140–50.869016.914.72.7–45.093317.416.12.0–46.9WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.萬古霉素劑量根據(jù)患者腎功能及谷濃度調(diào)整作為雙盲研究，只有研究藥師和非盲監(jiān)測人員知道萬古霉素谷濃度

與既往研究相比，ZEPHyR研究的一個重要特點是萬古霉素劑量根據(jù)患者體重、肌酐清除率和血藥谷濃度水平進行優(yōu)化調(diào)整。根據(jù)IDSA指南推薦，萬古霉素谷濃度維持在15μg/mL左右，僅在前3天略低第30頁/共45頁ZEPHyR研究中第3天萬古霉素血漿谷濃度水平谷濃度分組0-7.9μg/mL8-12.3μg/mL12.4-17.4μg/mL>17.4μg/mL本組患者總數(shù)35373333治愈患者數(shù)17171515PP人群臨床治愈率(%)WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.萬古霉素谷濃度（μg/mL)第31頁/共45頁ZEPHyR研究超過90%的MRSA菌株萬古霉素MIC≤1μg/mL，萬古霉素敏感性優(yōu)于我國耐藥性調(diào)查研究中呈現(xiàn)的萬古霉素MIC趨勢且利奈唑胺與萬古霉素組分布平衡，排除了萬古霉素MIC對研究結(jié)果的影響ZEPHyR研究中:

MRSA菌株對萬古霉素敏感性優(yōu)于流行病調(diào)查結(jié)果

百分率（%）ZEPHyR研究MIC檢測：排除了萬古霉素對MRSA的MIC值對臨床療效和微生物學(xué)療效的影響WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.ZhuoC,etal.IntJAntimicrobAgents.Apr32013.百分率（%）中國2006~2011：萬古霉素對MRSA的MICZEPHyR研究：萬古霉素對MRSA的MIC第32頁/共45頁ZEPHyR研究設(shè)計改進：

適當(dāng)?shù)某跏加盟帲侠淼闹委煰煶碳韧盟帲貉芯壳?2h接受過利奈唑胺、萬古霉素或替考拉寧治療者，且治療時間＞48h者排除如果考慮患者曾用這些藥物中的任何一種治療失敗者，予以排除既往接受過任意其他抗MRSA藥物（＞48

h，但在研究前72h內(nèi)使用）的患者，予以排除藥物劑量：利奈唑胺600mgq12h，萬古霉素15mg/kgq12h（根據(jù)體重、腎功能和血漿谷濃度調(diào)整）治療療程:連續(xù)7~14天若證實為菌血癥，則治療21天G-菌治療：所有患者均接受一種對MRSA無活性的抗G-抗菌藥物若G-病原菌未能檢出則停用若G-菌感染為主或G-菌對治療藥物耐藥，則中止研究避免了既往抗菌藥物的感染、排除了早期治療失敗患者的納入采用指南推薦的適宜劑量，并行治療藥物監(jiān)測，保證治療充分適當(dāng)充足的治療療程，避免了分析復(fù)發(fā)和持續(xù)菌血癥病例的偏倚G-菌感染得到了充分的治療，排除了對MRSA治療療效評估的影響WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.第33頁/共45頁ZEPHyR研究設(shè)計的改進

確保萬古霉素方案得到最大優(yōu)化綜合考慮抗菌療效和安全性的劑量優(yōu)化方案檢測MIC值，排除萬古霉素敏感性對療效的影響早起充分的治療、合理的療程、全面覆蓋G+/G-菌方案在研究設(shè)計的最優(yōu)化狀態(tài)下萬古霉素vs.利奈唑胺結(jié)果如何？第34頁/共45頁主要內(nèi)容MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)ZEPHyR研究設(shè)計中的進步ZEPHyR研究結(jié)果的解讀第35頁/共45頁95/16581/174患者百分比P=0.042P=0.002P=0.049P=0.004150/180130/186102/18692/205161/201145/214PP人群EOS時aPP人群EOT時bmITT人群EOS時cmITT人群EOT時dpp人群：符合方案人群mITT人群：改良意向治療人群EOS時：研究結(jié)束時EOT時：治療結(jié)束時利奈唑胺治療MRSA院內(nèi)肺炎臨床治愈率更高WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.主要終點次要終點ZEPHyR主要終點結(jié)果：在PP人群中的臨床療效第36頁/共45頁PP人群EOS和EOT時，利奈唑胺組微生物學(xué)療效更佳獲得微生物學(xué)療效患者比例(%)95%CI0.4-21.595%CI12.3-30.236.1%35/9731.7%26/8251.0%76/14951.8%59/11463.9%62/9768.3%56/8249.0%73/14948.2%55/11435/5726/5276/9259/10997/16782/174149/182114/188ZEPHyR結(jié)果：微生物學(xué)治愈率WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.利奈唑胺萬古霉素利奈唑胺萬古霉素利奈唑胺萬古霉素利奈唑胺萬古霉素EOTEOSEOTEOS有呼吸道分泌物培養(yǎng)患者所有患者第37頁/共45頁ZEPHyR研究亞組分析

利奈唑胺在各亞組人群中顯示了良好的療效臨床治愈率WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.第38頁/共45頁ZEPHyR研究：治療60天全因死亡率相似20406080100患者存活率(%)00206080時間(天)40100120利奈唑胺萬古霉素利奈唑胺監(jiān)察員萬古霉素監(jiān)察員60天全因死亡率對比利奈唑胺組,15.7%vs萬古霉素組,17.0%(ITT人群)利奈唑胺組,28.1%vs萬古霉素組,26.3%(MITT人群)WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.第39頁/共45頁ZEPHyR研究治療組間死亡率沒有不同

可能與多種因素相關(guān)在ZEPHyR研究中，兩組患者30天死亡率均<20%1,2利奈唑胺組與既往研究相似萬古霉素組由于劑量優(yōu)化，死亡率低于既往研究(既往死亡率接近35%)在ZEPHyR研究中，萬古霉素組死亡率較以往研究降低的可能原因是1萬古霉素劑量優(yōu)化僅10%患者的萬古霉素MIC>1萬古霉素治療失敗后允許采用利奈唑胺進行補救治療允許研究前48小時治療(既往研究為24小時)ZEPHyR研究設(shè)計與數(shù)據(jù)統(tǒng)計因素1ZEPHyR研究比較的是全因死亡率，未分析感染歸因死亡率ZEPHyR研究中死亡率并不是研究主要終點，可能不具有檢驗統(tǒng)計學(xué)效能WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.Wunderinketal.Chest2003;124:1789-1797第40頁/共45頁ZEPHyR進一步完善并驗證了

利奈唑胺治療MRSA院內(nèi)肺炎臨床療效優(yōu)于糖肽類2012年的一項meta分析研究，納入了包括ZEPHyR研究在內(nèi)的6項RCT研究數(shù)據(jù)，總計639例MRSA培養(yǎng)陽性的院內(nèi)肺炎患者，分析結(jié)果表明利奈唑胺治療MRSA院內(nèi)肺炎，總體臨床治療成功率優(yōu)于糖肽類抗菌藥物研究或研究亞組治療成功例數(shù)/總例數(shù)隨機效應(yīng)風(fēng)險比（RR，95%CI）RR（95%CI）利奈唑胺糖肽類Stevensetal.200212/2314/260.97[057;1.64]Wunderinketal.200336/6122/621.66[1.12;2.47]Cepedaetal.20049/179/160.94[0.50;1.75]Kohnoetal.200711/346/191.02[0.45;2