治療藥物監(jiān)測與個體化給藥詳解演示文稿

治療藥物監(jiān)測與個體化給藥詳解演示文稿當(dāng)前1頁，總共80頁。（優(yōu)選）治療藥物監(jiān)測與個體化給藥當(dāng)前2頁，總共80頁。

一.概述1.概念

藥物的血濃度簡稱血藥濃度：是指用各種方式給藥后未經(jīng)分解或代謝的原藥及其代謝藥物在血漿或血清等體液中的濃度。

當(dāng)前3頁，總共80頁。

治療藥物監(jiān)測（TDM）：以生物藥劑學(xué)和臨床藥理學(xué)為基礎(chǔ)，運(yùn)用現(xiàn)代分析手段測定血液或其他生物體液中的藥物濃度，再根據(jù)藥代動力學(xué)原理來制定合理的給藥方案，以達(dá)到提高療效、避免或減少毒副反應(yīng)的目的。

當(dāng)前4頁，總共80頁。

2.與其他學(xué)科的關(guān)系

TDM其建立和發(fā)展得益于藥劑學(xué)、藥理學(xué)理論和分析技術(shù)的發(fā)展，而TDM的開展和逐步普及也帶動和促進(jìn)了一些相關(guān)學(xué)科如受體藥理學(xué)、遺傳藥理學(xué)的發(fā)展和提高。因此，TDM被公認(rèn)為是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重大進(jìn)展之一。當(dāng)前5頁，總共80頁。

3.發(fā)展

20世紀(jì)60年代中期，已有人注意到血藥濃度對于臨床治療的重要性。美國學(xué)者Brodie在1967年提出，由于個體差異，藥物的血濃度比藥物劑量更有意義，該學(xué)者最早提出個體化用藥的概念。當(dāng)前6頁，總共80頁。

60年代末和70年代初，相繼報告了普魯卡因胺和地高辛藥物效應(yīng)與血藥濃度的關(guān)系。我國于80年代開始重視TDM，如陳剛，吳萊文。在TDM的指導(dǎo)下制定和調(diào)整個體化的合理用藥方案，是藥物治療學(xué)發(fā)展的必然趨勢。當(dāng)前7頁，總共80頁。二.TDM的必要性傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥，其結(jié)果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達(dá)到預(yù)期的療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應(yīng)。顯然，不同的患者對劑量的需求是不同的。這一不同源于下列多種因素。當(dāng)前8頁，總共80頁。傳統(tǒng)的臨床用藥:

將劑量與藥理作用強(qiáng)度直接相聯(lián)系。實(shí)際上:

藥物的藥理作用與劑量在一定范圍內(nèi)成比例；藥理作用是藥物與特異性受體相互作用的結(jié)果；作用部位(受體)組織液中的藥物濃度決定藥物的藥理作用強(qiáng)度1.血藥濃度與臨床效應(yīng)的關(guān)系當(dāng)前9頁，總共80頁。

藥物的療效與副反應(yīng)：

更多的取決于血藥濃度而非劑量！當(dāng)前10頁，總共80頁。藥理作用與血藥濃度的關(guān)系特例苯妥英鈉血藥濃度(ug/ml)與療效和毒性的關(guān)系

血藥濃度10～2020～3030～40＞40臨床效應(yīng)有效眼球震顫運(yùn)動失調(diào)精神異常當(dāng)前11頁，總共80頁。

阿司匹林血藥濃度(ug/ml)與療效和毒性的關(guān)系

血藥

濃度

50

～

100＞250

350

～

400

550

～

850800

～11001250

～1500

1600

～

1800

臨床

效應(yīng)鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕抗炎輕度中毒中度中毒重度中毒死亡當(dāng)前12頁，總共80頁。血藥濃度的區(qū)域劃分（1）

兩線

最低有效濃度（MEC）最高耐受濃度（MTC）（2）三區(qū)

無效區(qū)治療窗

中毒范圍（3）與治療用藥的關(guān)系當(dāng)前13頁，總共80頁。

2.影響血藥濃度的因素

藥物的體內(nèi)過程：用藥部位→入血達(dá)到體循環(huán)→分布、代謝→排泄當(dāng)前14頁，總共80頁。

決定血藥濃度的根本因素：

藥物本身的理化性質(zhì)、用藥劑量和機(jī)體的處置能力。影響血藥濃度的因素：主要有藥物本身和來自機(jī)體的因素兩大類。

當(dāng)前15頁，總共80頁。

劑量藥物濃度藥理作用⑴個體間差異⑴個體間差異⑵藥物劑型差異及⑵疾病狀況

給藥途徑⑶合并用藥（藥物相互作用）⑶疾病狀況⑷合并用藥（藥物相互作用）⑸病人的依從性當(dāng)前16頁，總共80頁。⑴.藥劑因素影響藥物的生物利用度，主要影響因素有：

①.吸收前在胃腸內(nèi)的崩解程度。

紅霉素可被胃酸分解

地高辛可被腸內(nèi)細(xì)菌分解

當(dāng)前17頁，總共80頁。②劑型、處方中的輔料和制劑的工藝過程導(dǎo)致制劑間吸收率和吸收分?jǐn)?shù)的變化，引起生物利用度的變化。⑴.藥劑因素當(dāng)前18頁，總共80頁。⑵.機(jī)體方面的因素

Ⅰ.機(jī)體內(nèi)部因素：

①生理：性別、年齡、生理周期

新生兒血漿蛋白結(jié)合率低，使血漿中苯妥英的游離濃度高升，可達(dá)成人的2倍。

老年人肝腎功能減退，對多種藥物的代謝及消除減弱，導(dǎo)致血藥濃度升高。當(dāng)前19頁，總共80頁。②病理：胃腸道、肝、腎疾病、中樞感染性疾病胃腸道疾病影響口服藥物的吸收速率和吸收程度腎病綜合征和肝硬化患者的蛋白結(jié)合率降低，可使苯妥英的游離型藥物濃度升高心肌梗死患者對利多卡因的攝取降低，使血藥濃度增高，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。當(dāng)前20頁，總共80頁。③遺傳：個體差異、種族差異中國人對地西泮的氧化代謝能力顯著低于白種人，強(qiáng)代謝者的血漿半衰期相當(dāng)于白種人的弱代謝者，為80小時，由此可以解釋臨床上白種人應(yīng)用地西泮的劑量大于中國人用量的1倍以上。當(dāng)前21頁，總共80頁。慢乙?；撸喊＜昂椭袞|人為80%-90%，歐洲人和北美高加索人為40%-70%，亞洲人為19%-20%。慢乙?；咭子诎l(fā)生藥物不良反應(yīng)，如：異煙肼誘導(dǎo)的外周神經(jīng)炎，肼屈嗪誘導(dǎo)的紅斑狼瘡，磺胺類藥物誘導(dǎo)的過敏反應(yīng)。當(dāng)前22頁，總共80頁。④時間節(jié)律：藥物的吸收和代謝都存在一定的晝夜節(jié)律口服吲哚美辛，早晨比下午服藥的血藥濃度明顯偏高；與其他時間相比，血藥濃度在早晨7:00服藥時偏高20%，晚上19:00服藥時偏低20%.當(dāng)前23頁，總共80頁。

2.影響血藥濃度的因素Ⅱ.環(huán)境外部因素（影響機(jī)體內(nèi)部因素而起作用）長期接觸多環(huán)芳香烴類及揮發(fā)性全麻藥等可誘導(dǎo)肝藥酶，加速藥物代謝。鉛中毒可抑制肝藥酶活性，減慢藥物代謝。當(dāng)前24頁，總共80頁。

三.治療藥物監(jiān)測的范圍藥物的臨床療效和毒副反應(yīng)與其血藥濃度密切相關(guān)，故對血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測成為提高療效，減少不良反應(yīng)的最有效手段之一。臨床使用的藥物種類繁多，是否都需要進(jìn)行TDM呢？不是！

當(dāng)前25頁，總共80頁。

1.決定是否進(jìn)行TDM的原則病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物？藥效是否不易判斷？血藥濃度與藥效間的關(guān)系是否適用于病情？藥物對于此類病癥的有效范圍是否很窄？當(dāng)前26頁，總共80頁。

藥動學(xué)參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而不可預(yù)測？療程長短是否能使病人在治療期間受益于TDM？TDM的結(jié)果是否會顯著改變臨床決策并提供更多的信息？90%以上藥物不需TDM當(dāng)前27頁，總共80頁。

TDM的核心思想是實(shí)現(xiàn)個體化用藥，只有：①個體化給藥方案有可能達(dá)到②個體化給藥方案具有實(shí)際意義

才有必要實(shí)施TDM當(dāng)前28頁，總共80頁。

2.治療藥物監(jiān)測的臨床意義①.給藥方案個體化理論上講，所有藥物都有都有一個治療濃度范圍。治療濃度范圍窄、個體差異大的藥物需要TDM指導(dǎo)用藥。當(dāng)前29頁，總共80頁。

我國主要用于下列藥物：器官移植用抗排斥藥

抗癲癇藥

某些抗腫瘤藥當(dāng)前30頁，總共80頁。

②.診斷和處理藥物過量中毒：需大劑量用藥的患者，監(jiān)測血藥濃度對于防止過量中毒十分必要。③.節(jié)省患者治療時間，提高治療成功率：癲癇發(fā)作的控制率從47％提高到74％當(dāng)前31頁，總共80頁。

④.進(jìn)行臨床藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的研究，探討新藥的給藥方案⑤.降低治療費(fèi)用⑥.避免法律糾紛當(dāng)前32頁，總共80頁。

3.治療藥物監(jiān)測的范圍治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒副作用強(qiáng)的藥物。如：地高辛，環(huán)孢素、茶堿、氨基糖苷類。具有非線性藥動學(xué)代謝特征的藥物。如：茶堿，苯妥英。當(dāng)前33頁，總共80頁。

某些長期使用的藥物。如氯氮平，環(huán)孢素。同一劑量可能出現(xiàn)較大的血藥濃度范圍差異的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥、普魯卡因胺；肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除（茶堿等）或腎排泄（氨基甙類抗生素等）的藥物時。以及胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時；當(dāng)前34頁，總共80頁。

部分藥物合并使用時產(chǎn)生相互作用而影響療效，如茶堿與兩性霉素B或強(qiáng)的松合用均引起茶堿血藥濃度降低。懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的毒副作用表現(xiàn)與某些疾病本身癥狀相似。如地高辛引起房顫，環(huán)孢素的腎毒性與腎移植的排異反應(yīng)相似。當(dāng)前35頁，總共80頁。

需進(jìn)行TDM的藥物分類

藥品強(qiáng)心甙地高辛、洋地黃毒苷抗癲癇藥苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸鈉、乙琥胺抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等β受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等平喘藥氨茶堿抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗躁狂癥藥碳酸鋰免疫抑制藥環(huán)孢素A、他克莫司、霉酚酸抗生素氨基甙類、萬古霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等紅色為我院可測藥物當(dāng)前36頁，總共80頁。

4.排除治療藥物監(jiān)測的范圍治療窗不明確的藥物，即使獲得了相關(guān)的血藥濃度數(shù)據(jù)，也無從正確解釋和指導(dǎo)臨床用藥；有切實(shí)可行的臨床指標(biāo)用于判斷療效和不良反應(yīng)，據(jù)此就可以有效地進(jìn)行用藥劑量的調(diào)整；當(dāng)前37頁，總共80頁。

治療范圍比較寬的藥物，在比較大的劑量范圍和血濃度范圍內(nèi)都有較好的療效和安全性；應(yīng)用不可逆的藥物或作用于局部的藥物；血藥濃度不能預(yù)測藥理作用強(qiáng)度。當(dāng)前38頁，總共80頁。

四.治療藥物監(jiān)測的實(shí)施

1.

TDM流程

申請取樣數(shù)據(jù)處理測定結(jié)果的解釋當(dāng)前39頁，總共80頁。

2.取樣時間單劑量給藥時，根據(jù)藥物的動力學(xué)特點(diǎn)，選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時取血。多劑量給藥時，在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后采血，即患者應(yīng)按固定的間隔時間連續(xù)服藥超過6個t1/2以上,多在下一次給藥前采取血樣，所測濃度接近谷濃度，稱偏谷濃度。懷疑中毒或急救時，隨時采血。

當(dāng)前40頁，總共80頁。取樣注意事項準(zhǔn)確記錄病人服藥時間及采血時間。血樣應(yīng)立即送檢測部門處理，以免放置過久出現(xiàn)分解。采血試管不可隨意代用。

當(dāng)前41頁，總共80頁。

3.測定什么原形藥物濃度游離藥物濃度活性代謝物對映體的監(jiān)測

當(dāng)前42頁，總共80頁。

4.血藥濃度的測定方法光譜法色譜法免疫法

當(dāng)前43頁，總共80頁。

光譜法紫外分光光度法熒光分光光度法優(yōu)點(diǎn)：設(shè)備簡單，費(fèi)用低廉缺點(diǎn)：操作繁瑣，靈敏度低，專一性差

當(dāng)前44頁，總共80頁。

色譜法薄層層析氣相色譜高效液相色譜法（HPLC）優(yōu)點(diǎn)：靈敏度、特異性、重復(fù)性均佳；可對多種藥物同時檢測缺點(diǎn)：技術(shù)要求高，預(yù)處理繁瑣，通量不夠

當(dāng)前45頁，總共80頁。

液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）——確定分子結(jié)構(gòu)高效毛細(xì)管電泳法(HPCE)——手性藥物

當(dāng)前46頁，總共80頁。

免疫法放射免疫法(RIA)熒光偏振免疫法(FPIA)受體結(jié)合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）

當(dāng)前47頁，總共80頁。

免疫法優(yōu)點(diǎn)：無環(huán)境污染和輻射傷害；自動化程度高；樣品需求量少，重現(xiàn)性好，檢測速度快。缺點(diǎn)：試劑盒價格昂貴；有效期短，檢測樣品少，極易造成不必要的浪費(fèi)，因此更適用于批量檢測；不能同時對多種藥物檢測。

當(dāng)前48頁，總共80頁。

5.對測定結(jié)果的解釋獲得準(zhǔn)確可靠的測定結(jié)果很重要；但知道結(jié)果含義，并能做出合理的解釋更重要。后者直接關(guān)系到治療方案的調(diào)整等問題。結(jié)果解釋是TDM關(guān)鍵，TDM意義的大小在很大程度上取決于結(jié)果解釋水平的高低。

當(dāng)前49頁，總共80頁。影響血藥濃度測定結(jié)果的因素很多，進(jìn)行結(jié)果解釋時，應(yīng)綜合考慮患者因素（年齡、性別、體重、疾病狀態(tài)）、實(shí)驗室因素、臨床治療效果。要重點(diǎn)考慮到藥動學(xué)或藥效學(xué)個體差異（老人，兒童，用藥劑量存在問題的患者，合并用藥多的患者，藥物代謝異常的患者），藥物相互作用等。

當(dāng)前50頁，總共80頁。五.個體化給藥

1.概念通過測定體液中的藥物濃度，計算出各種藥動學(xué)參數(shù)，然后設(shè)計出針對患者個人的給藥方式，這種方式稱為個體化給藥。

當(dāng)前51頁，總共80頁。個體化給藥的內(nèi)容：給藥劑量和劑型給藥間隔預(yù)期達(dá)到的血藥濃度藥物過量中毒的救治方法

當(dāng)前52頁，總共80頁。

2.個體化給藥的要求①.明確藥物的有效血藥濃度范圍有效血藥濃度范圍（治療窗）是指最小有效濃度（MEC）與最小中毒濃度（MTC）之間的血藥濃度范圍。應(yīng)以此作為個體化給藥的目標(biāo)值和調(diào)整血藥濃度、設(shè)計給藥方案的基本依據(jù)。

當(dāng)前53頁，總共80頁。

有效血藥濃度范圍是一個統(tǒng)計學(xué)結(jié)論，建立在大量臨床觀察的基礎(chǔ)之上，是對大部分人而言的有效且能很好耐受的范圍，并不適用于每個人和每一個具體情況。當(dāng)前54頁，總共80頁。

②.掌握患者的個體化資料年齡、體重與身高：藥代動力學(xué)參數(shù)存在差異合并用藥：肝藥酶活性變化、蛋白結(jié)合率變化劑量、劑型、給藥途徑、服藥時間、采血時間、生產(chǎn)廠家、批號病史、用藥史、肝腎功能、血漿蛋白含量病人的依從性當(dāng)前55頁，總共80頁。

3.給藥個體化的步驟根據(jù)診斷結(jié)果及病人的身體狀況等具體因素，選擇認(rèn)為適合的藥物及給藥途徑。擬定初始給藥方案（包括給藥劑量和間隔等）給藥

當(dāng)前56頁，總共80頁。

隨時觀察病人按初始方案用藥的臨床效果，必要時測定血藥濃度。根據(jù)藥時曲線的數(shù)據(jù)，計算患者個體化的藥動學(xué)參數(shù)；對初始給藥方案進(jìn)行修訂、調(diào)整。按調(diào)整后的方案給藥，并按上述方法不斷調(diào)整給藥方案，直至滿意效果。當(dāng)前57頁，總共80頁。

4.根據(jù)根據(jù)半衰期（t1/2）制定給藥方案①.已知藥物t1/2時，可初步確定給藥間隔時間半衰期：指藥物血漿中最高濃度降低一半所需要的時間，藥物半衰期反應(yīng)了藥物在體內(nèi)消除（排泄，生物轉(zhuǎn)化及儲存等）的速度。當(dāng)前58頁，總共80頁。

tl／2≤lh：靜脈給藥tl／2

＝1～4h：4次/dtl／2

＝4～8h：3次/dtl／2

＝8～12h：2次/dtl／2

＞12h：1次/d當(dāng)前59頁，總共80頁。

半衰期短（<6h）的藥物：治療指數(shù)低：最好靜滴，肝素治療指數(shù)大：大劑量長間隔方法，青霉素當(dāng)前60頁，總共80頁。

半衰期中等（6-24h）的藥物：治療指數(shù)高：給藥間隔與半衰期相當(dāng)，負(fù)荷劑量為維持劑量2倍治療指數(shù)低：加大給藥頻率，減少維持劑量，以減少血藥濃度波動。當(dāng)前61頁，總共80頁。

半衰期長（＞24h）的藥物：每天給藥一次，間隔小于半衰期，初始劑量為維持劑量的2倍。當(dāng)前62頁，總共80頁。

②非線性動力學(xué)類：監(jiān)測血藥濃度

小劑量開始，逐漸增加劑量③根據(jù)時辰動力學(xué)原理給藥：

哮喘：夜間用藥當(dāng)前63頁，總共80頁。

5.根據(jù)血藥濃度制定與調(diào)整給藥方案①負(fù)荷劑量和維持劑量維持劑量（DM）：反復(fù)用藥時，在體內(nèi)藥物積蓄達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度后，攝入量等于消除量，此時攝入量即為維持劑量。當(dāng)前64頁，總共80頁。

若要迅速達(dá)到治療有效濃度，必須計算初始用藥劑量，即負(fù)荷劑量（DL），負(fù)荷劑量為維持劑量（DM）與給藥間隔末體內(nèi)殘留量之和。當(dāng)前65頁，總共80頁。

給藥方案可維持血藥濃度在治療窗口內(nèi)。定義下限（CSS）min，上限（CSS）max。最大給藥間隔（τmax）和最大維持劑量（DM,max）的關(guān)系為：當(dāng)前66頁，總共80頁。

5.利用血藥濃度調(diào)整給藥方案①穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法多次用藥當(dāng)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平時，采一次血樣測定血藥濃度，當(dāng)與目標(biāo)濃度相差較大，可根據(jù)下式對原有的給藥方案進(jìn)行調(diào)整。

D’=D×(C’/C)

D原劑量C’目標(biāo)濃度D’校正劑量C測得濃度當(dāng)前67頁，總共80頁。

使用該公式的條件是，血藥濃度與劑量成線性關(guān)系。采血必須在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行，通常多在下一次給藥前，所測即為谷濃度。當(dāng)前68頁，總共80頁。

例：某哮喘病人口服茶堿，每8小時一次，每次100mg，兩天后在服藥前采血（谷濃度），測得血藥濃度4.0g/ml，求該病人的調(diào)整劑量？解：茶堿的t1/2為7.7小時，兩天后已達(dá)穩(wěn)態(tài)。茶堿的有效濃度最低值一般為7g/ml，因此設(shè)C’=8g/ml，原劑量D=100×3，測得血藥濃度C＝4.0g/ml。代入上式得：當(dāng)前69頁，總共80頁。

D’=100×3×（8/4.0）=600mg若按每日3次給藥，則每次劑量為200mg。即每次劑量由原100mg，調(diào)整為每次劑量200mg。當(dāng)前70頁，總共80頁。

②重復(fù)一點(diǎn)法對于一些藥代動力學(xué)參數(shù)偏離正常值或群體參數(shù)較大的病人，往往需要根據(jù)其個體參數(shù)值來設(shè)計給藥方案。Ritschel在70年代末提出了簡便的方法，重復(fù)一點(diǎn)法。利用此方法只需采血兩次，即可求算出與給藥方案相關(guān)的兩個重要參數(shù)，消除速率常數(shù)(K)和表觀分布容積(V)。當(dāng)前71頁，總共80頁。

具體方法：給與病人兩次試驗劑量，每次給藥后采血一次，采血時間須在消除相的同一時間。準(zhǔn)確測定兩次血樣的濃度，按下述公式求算K和V。K=[ln(C1/(C2-C1))]/TV=De-KT/C1

其中Cl和C2分別為第一次和第二次所測血藥濃度值，D為試驗劑量，T為給藥間隔時間。當(dāng)前72頁，總共80頁。

③腎衰時的用藥方案對