慢性丙肝抗病毒治療現狀與進展

關于慢性丙肝抗病毒治療現狀與進展第一頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一主要內容慢性丙肝抗病毒治療的現狀慢性丙肝抗病毒治療的進展與展望第二頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一慢性丙肝是可以臨床治愈的疾病主要目標=

“治愈”無病毒1無癥狀阻止疾病進展

（壞死/纖維化）次要目標=延緩/預防減少肝臟纖維化的進展1減少延緩肝硬化的發(fā)生2防止失代償的發(fā)生防止肝細胞癌的發(fā)生21.WormanHJ.HepatitisC:currenttreatment.2.PetersMGetal.MedscapeHIV/AIDSeJournal.2002;8(1).

3.NishiguchiSetal.Lancet.1995;346:1051-1055.第三頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一治療對象只要確證為血清HCVRNA陽性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治療。最近研究顯示，對于ALT正?；蜉p度升高患者，只要HCVRNA陽性也應治療（需用PEG-IFN）《中國丙肝防治指南》第四頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一目前臨床治療丙肝的藥物干擾素普通干擾素（IFN）聚乙二醇化干擾素聚乙二醇化干擾素α-2b(12KD)聚乙二醇化干擾素α-2a(40KD)利巴韋林第五頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一聯合治療優(yōu)于單藥治療PEG-IFNα優(yōu)于普通IFNα利巴韋林禁忌者，單用PEG-IFNα或

IFNα治療

藥物選擇PEG-IFNα與利巴韋林聯合治療是目前最有效的方案《中國丙肝防治指南》第六頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一各種治療應答的定義RVR（快速病毒學應答，4周）、EVR（早期病毒學應答，12周）、治療結束時病毒學應答（EOT）在治療結束時檢測不出

HCVRNA持續(xù)性病毒學應答（SVR）在治療結束隨訪24周結束時仍舊檢測不出HCVRNA

反跳在治療期間檢測不出

HCVRNA，但是后來又檢測出

HCVRNA復發(fā)在治療結束時HCVRNA

陰性，但是在隨訪期HCVRNA

陽性生化應答血清ALT恢復正常組織學應答隨訪期結束時組織學活性指數（HAI）評分（Knodell評分系統2）改善≥2分1.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.HeathcoteEJetal.NEnglJMed.2000;343:1673-1680.第七頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一IFN

24周8%-12%PEGIFN

48周39%-42%IFN

48周15%-22%IFN/RBV

48周41%-44%PEGIFN

/RBV

888原則72%

PEGIFN

+

RBV61%-66%PEG干擾素聯合利巴韋林是目前的標準治療方案丙肝臨床研究進展第八頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一基因1型患者需要治療48周29%41%0204060SVR(%)8042%52%10024-LD24-SD48-LD48-SDn=101118250271HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346LD=利巴韋林800mg/天;SD=利巴韋林1000–1200mg/天派羅欣180g+利巴韋林1000–1200mg/天治療48周是最優(yōu)化的方案第九頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一基因2/3型患者需要治療24周84%79%81%80%n=9614499153HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:34624-LD24-SD48-LD48-SD0204060SVR(%)80100LD=利巴韋林800mg/天;SD=利巴韋林1000–1200mg/天基因2/3型患者只要24周療程，800mg/天利巴韋林劑量就足夠達到理想的療效第十頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一86%(n=390)

75%(n=184)SVR“完全劑量”(n=245)65%(n=253)所有患者14%(n=63)3%(n=3)

獨特的治療12周時療效預測所有患者*(n=453)

陰性預測值=97%*PCR檢測HCVRNA陰性或下降大等于2log早期病毒學應答*（EVR）Friedetal.NEJM,2002,347:975-982YesNo第十一頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一治療12周時的預測結論12周時的早期病毒學應答科研預測SVR如果取得12周的早期病毒學應答，并保持全量治療，預期的SVR>75%基因1型病人如果未取得早期病毒學應答，可考慮中斷治療或新的方案第十二頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一聚乙二醇干擾素+利巴韋林800mg/天治療24周HCV基因2/3型治療48周或RGT停藥或對治療重新評估HCVRNA轉陰或下降2log下降<2log第12周定量HCVRNA檢測聚乙二醇干擾素+利巴韋林1000–1200mg/天HCV基因1型定量HCVRNA檢測各國指南推薦標準療程方案HCV基因型第十三頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一利巴韋林——

不可缺少的關鍵用藥第十四頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一派羅欣?聯合治療方案—

利巴韋林有效預防復發(fā)，提高SVR率56%29%FriedM,etal.NEJM2002;347:975患者比例(%)0102030405060708090100

n=224453224453132313SVR復發(fā)派羅欣?

180g/周+利巴韋林1000/1200mg/天派羅欣?

180g/周51%19%所有患者治療48周69%59%EOTEOT：療程結束時HCVRNA為陰性第十五頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一利巴韋林累積暴露劑量和SVR率—

完成治療的基因1型患者0102030405060708090>97%

>80-97%>60-80%0-60%總體n=427EOT率SVR率復發(fā)率ReddyKRetalClinGastroenterolHepatol2007利巴韋林累積暴露劑量P=0.0006第十六頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一慢性丙型肝炎抗病毒治療

——利巴韋林臨床用藥關鍵起始足量爭取保量全程使用小幅度減量第十七頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一主要內容慢性丙肝抗病毒治療的現狀慢性丙肝抗病毒治療的進展與展望第十八頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一RGT個體化治療策略RGT-ResponseGuideTherapy

應答指導的治療

----對已經開始干擾素抗病毒治療的患者進行評價和管理第十九頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一患者的個體差異需要個體化的治療方案FerenciP.SeminLiverDis.2004;24:25-31.NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.Gastroenterology.2002;123:2082-2099.病毒因素：基因型病毒載量

治療因素：藥物類型患者依從性不良反應處理宿主因素：應答情況應答快慢應答程度身體狀況肥胖肝硬化合并癥其他…第二十頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一治療應答的定義病毒學反應定義RVR*治療4周時，HCVRNA轉陰

(<50IU/mL)EVR**cEVR(完全EVR)治療4周時，HCVRNA陽性，但是12周時轉陰（低于檢測低限<50IU/mL）pEVR(部分EVR)治療12周時，HCVRNA陽性，但是相對于治療前基線下降≥2log10非EVR治療12周時，HCVRNA下降<2log10

值*RVR=快速病毒學應答**EVR=早期病毒學應答第二十一頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一

治療過程中病毒學應答情況

證實了個體差異存在時間(周)病毒載量4812RVRRVR=快速病毒學應答cEVR=完全早期病毒學應答pEVR=部分早期病毒學應答HCVRNA陰性

(<50IU/mL)CEVRHCVRNA下降值(IU/mL)>2log10PEVR無應答24第二十二頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一Shiffmanetal,AASLD20084.0%24.0%26.0%5.0%56.0%62.0%68.0%88.0%0%20%40%60%80%100%RVR患者cEVR患者緩慢病毒應答患者無EVR應答患者復發(fā)SVRHCV-RNA轉陰越慢,SVR率越低，復發(fā)率越高個體差異直接影響治療效果第二十三頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一RGT個體化治療策略的意義是……∵SVR是我們追求的治療目標∵早期應答模式可以預測SVR∵固定療程是導致復發(fā)的原因之一根據不同應答模式采用不同的療程/不同的劑量以達到更高SVR率第二十四頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一HCV

RNA病毒基因型

治療應答的病毒預測因素基線治療節(jié)點 快速病毒學應答RVR完全早期病毒學應答cEVR部分早期病毒學應答pEVR

其它：第2周第4周第24周第二十五頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一RGT個體化策略——

基因1型第二十六頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一基因1型——

12周HCVRNA轉陰的意義MarcellinPetal.Hepatology.2007;46:820A.Abstract1308.

(90/569)16%(240/569)42%RVR4周時HCVRNA(—)cEVR無RVR，12周時HCVRNA為(—)SVR率(%)010203040506070RVR8068cEVR8790100第二十七頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一基因1型——

12周HCVRNA轉陰的意義12周內HCVRNA轉陰(RVR和cEVR)是獲得SVR可靠的預測因子

MarcellinPetal.Hepatology.2007;46:820A.Abstract1308.

(90/569)16%(240/569)42%RVR4周時HCVRNA(—)cEVR無RVR，12周時HCVRNA為(—)SVR率(%)010203040506070RVR8068cEVR8790100第二十八頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一

1、選擇合適藥物2、保證用藥劑量3、維持足夠療程怎樣使更多的患者獲得RVR/CEVR？RGT個體化策略管理:基因1型第二十九頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一RGT個體化策略管理——基因1型

pEVR/延遲應答患者12周HCVRNA未轉陰的pEVR/延遲應答患者，SVR率將明顯下降

(128/569)22%pEVR無RVR，12周時HCVRNA下降>2.0log，但仍為(+)SVR率(%)010203040506070RVR806827pEVRcEVR8790100(90/569)16%(240/569)42%RVR4周時HCVRNA(—)cEVR無RVR，12周時HCVRNA為(—)MarcellinPetal.Hepatology.2007;46:820A.Abstract1308.

SVR率第三十頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一如何提高基因1型pEVR患者的SVR率復發(fā)率升高導致SVR率降低應對策略—延長療程第三十一頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一將基因1型pEVR患者的療程延長至72周12487240Ferencietal.基因1/4型利巴韋林1000/1200mg48周72周48周72周48周72周RVRRVR無應答周Bergetal.僅有基因1型利巴韋林800mgTeraVic-4所有基因型利巴韋林800mg隨機分組1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:10862.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:4513.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390第三十二頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一3125pEVR=未達到EVR，在治療12周時，HCVRNA下降>2log10，但HCVRNA水平>50IU/mL25164646SVR(%)16%44%0102030405060708090100TeraVic-4利巴韋林800mg/天33%46%Bergetal利巴韋林800mg/天52%69%Ferencietal利巴韋林1000/1200mg/天48周72周1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:1086.2.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:451.3.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390結果基因1型pEVR患者延長療程提高SVR率第三十三頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一*包括少量基因4型患者(<10%)48周32%18%Ferencietal.*

RBV1000/1200mg/天復發(fā)率

(%)010203040506070809010072周

n=17015410199856229%21%Bergetal.

RBV800mg/天48%26%TeraVic-4

RBV800mg/天基因1型pEVR患者延長療程

能明顯降低復發(fā)率1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:1086.2.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:451.3.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390第三十四頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一RGT個體化策略管理——基因1型

無應答患者1.MacellinP,etal.EASL.April11-15,2007,Spain,Poster613.2.Rochedataonfile.

(90/569)16%(240/569)42%(128/569)22%(111/569)20%RVR4周時HCVRNA(—)12周時HCVRNA下降<2.0logpEVR無RVR，12周時HCVRNA下降>2.0log，但仍為(+)cEVR無RVR，12周時HCVRNA為(—)SVR率(%)501020304050607012周下降<2.0logRVR806827pEVRcEVR8790100無應答患者常規(guī)治療方案很難獲得SVR，需要接受強化治療第三十五頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一RGT個體化策略——

基因2/3型第三十六頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一基因2/3型——未獲得RVR與SVR的關系(215/625)34%4周時HCVRNA(+)RVR，LVL4周時HCVRNA(—)，且為低病毒載量(≤800000IU/mL)RVR，HVL4周時HCVRNA(—)，且為高病毒載量(>800000IU/mL)SVR率(%)490102030405060704周時HCVRNA(+)809488RVR,HVLRVR,LVL901004周時HCVRNA(+)，SVR率有明顯的下降105/215141/150229/260(260/625)42%(150/625)24%ShiffmanM,etal.57thAASLD2006;Abstract340.第三十七頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一RGT策略：對未獲RVR基因2/3型患者

延長療程

可提高SVR，降低復發(fā)6576244ITT；派羅欣+利巴韋林1000/1200mg/天SVR復發(fā)24周48周RVR=治療第4周時，HCVRNA<50IU/mLWillemsB,etal.42ndEASL2007;Abstract8020406080100患者(%)n=34372927第三十八頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一RGT個體化策略路線圖延長療程至72周RVR、cEVRHCVRNA(–)HCV基因型檢測HCV-基因1型HCV-基因2/3型聚乙二醇干擾素+利巴韋林800mg/天治療聚乙二醇干擾素+利巴韋林800

/1000–1200mg/天治療非EVR下降<2logpEVR下降≥2log，HCVRNA(+)治療48周基線時RVR檢測(4周)EVR檢測(12周)使用強化方案或新的化合物RVRHCVRNA(–)非RVRHCVRNA(+)治療24周延長療程至48周RVR檢測(4周)第三十九頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一目前的RGT治療原則第4周-+++第12周--↓>2log↓<2logG1/4G2/348周療程24周療程48周療程48周療程72周療程48療程中止常規(guī)治療中止常規(guī)治療RVRcEVRpEVR非EVR第四十頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一治療應答的宿主預測因素年齡性別肝病嚴重程度種族

胰島素抵抗 體重

肝脂肪變性 免疫狀態(tài)依從性近年：藥物基因組研究---宿主遺傳多態(tài)性第四十一頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一藥物基因組研究組學技術應答者不良反應無應答者有依據的為患者選擇不同的治療方案第四十二頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一基因組檢測已得到應用

病毒

[Tru‐Gene‐ HIV

1, Cervista

HPV

16/18]乳腺癌預后[Mammoprint*, Oncotype‐Dx]

格列衛(wèi)[BCR‐Abl*] 赫賽汀

[HER‐2/neu*]免疫抑制治療

[Allomap]華法林[CYP299*

& VCORC1*] 伊替立康[UGT1A1*]藥物代謝

[Amplichip CYP

2D6/2C19*]*

FDA

批準第四十三頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一對比療效的大規(guī)模丙肝臨床試驗已完成并發(fā)表數據第四十四頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一IL‐28B/C

等位基因與SVR有關GeD,

et

al.

Nature.

2009;461:399‐401.第四十五頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一IL‐28B:

多個獨立報道和數據確認SuppiahV,

et

al.

Nat

Genetics.

2009;41:1100‐1104.Thomas

DL,

et

al.

Nature.

2009;461:798‐802.Tanaka

Y,

et

al.

Nat

Genetics.

2009;41:1105‐1109.第四十六頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一SNPrs12979860C/T等位基因的全球流行情況或可解釋SVR的地區(qū)差異性Thomas

DL,

et

al.

Nature.

2009;461:798‐802.第四十七頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期一??IL‐28B

預測應答：與其它基線因素相比OR95%

可信區(qū)間P值CC基因型

vs.非CC基因型5.24.16.7<0.001病毒載量

600,000

IU/mL3.12.34.1<0.001高加索人

vs.

亞洲人種

2.82.04.0<0.001西班牙人種

vs.

亞洲人種2.11.33.60.004METAV