慢性乙型肝炎防治指南

關于慢性乙型肝炎防治指南第一頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一內(nèi)容病原學流行病學自然史預防臨床診斷乙肝相關檢測治療隨訪第二頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一乙型肝炎病毒(HBV)屬嗜肝DNA病毒科，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。HBV侵入肝細胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBVDNA在細胞核內(nèi)以負鏈DNA為模板延長正鏈以修補正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA);然后以cccDNA為模板，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽(衰)期較長，很難從體內(nèi)徹底清除（乙肝病毒頑固性的原因）。

病原學－病毒的復制

第三頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一乙肝病毒DNA復制示意圖第四頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一HBV已發(fā)現(xiàn)有A～I9個基因型，在我國以C型和B型為主。HBV基因型和疾病進展和干擾素α治療效果有關。與C基因型感染者相比，B基因型感染者對干擾素α治療的應答率高，較早出現(xiàn)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，較少進展為慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌。

病原學--基因型第五頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一HBV的抵抗力較強，但65℃10h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活HBV。含氯制劑、環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏等也有較好的滅活效果。病原學－病毒的滅活第六頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一流行病學第七頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝癌。2006年全國乙型肝炎流行病學調(diào)查表明，我國1－59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%。據(jù)此推算，我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例。

流行病學

第八頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一HBV是血源傳播性疾病，主要經(jīng)血(如不安全注射等)、母嬰及性接觸傳播。由于對獻血員實施嚴格的HBsAg篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生。經(jīng)破損的皮膚粘膜傳播，主要是由于使用未經(jīng)嚴格消毒的醫(yī)療器械、侵入性診療操作和手術，不安全注射特別是注射毒品等;其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播。流行病學－傳播途徑第九頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一母嬰傳播主要發(fā)生在圍生(產(chǎn))期，多為在分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播，隨著乙肝疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白的應用，母嬰傳播已大為減少。與HBV陽性者發(fā)生無防護的性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染HBV的危險性增高。HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，因此日常學習、工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括共用計算機等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會傳染HBV。

流行病學－傳播途徑第十頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素在圍生(產(chǎn))期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅有5～10%發(fā)展為慢性感染。嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為地劃分為4個期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低(非)復制期和再活動期。

自然史第十一頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一免疫耐受期1.血清HBsAg和HBeAg陽性。2.HBVDNA載量高(常常>106IU/mL，相當于107拷貝/mL)3.ALT正常4.肝組織學無明顯異?；蜉p度炎癥壞死、無或僅有緩慢肝纖維化的進展。5.可維持數(shù)年甚至數(shù)十年。自然史第十二頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一免疫清除期（重點）1.血清HBVDNA滴度>2000IU/mL(相當于104拷貝/mL)。2.伴有ALT持續(xù)或間歇升高3.肝組織學中度或嚴重炎癥壞死、肝纖維化可快速進展，部分患者可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。自然史第十三頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一非活動或低(非)復制期1.HBeAg陰性、抗-HBe陽性。2.HBVDNA持續(xù)低于2000IU/mL(相當于104拷貝/mL)或檢測不出(PCR法)3.ALT水平正常。4.肝組織學無炎癥或僅有輕度炎癥。這是HBV感染獲得免疫控制的結(jié)果，大部分此期患者發(fā)生肝硬化和HCC的風險大大減少，在一些持續(xù)HBVDNA轉(zhuǎn)陰數(shù)年的患者，自發(fā)性HBsAg血清學轉(zhuǎn)換率為1～3%/年。

自然史第十四頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一再活動期部分處于非活動期的患者可能出現(xiàn)1次或數(shù)次的肝炎發(fā)作。1.多數(shù)表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽性(部分是由于前C區(qū)與/或BCP變異所導致HBeAg表達水平低下或不表達)。2.仍有HBVDNA活動性復制；（e抗原與HBVDNA的不一致性）3.ALT持續(xù)或反復異常。成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎（小三陽），這些患者可進展為肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化和HCC。

自然史第十五頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一并不是所有感染HBV者都經(jīng)過以上四個期，新生兒時期感染HBV，僅少數(shù)(約5%)可自發(fā)清除HBV，而多數(shù)有較長的免疫耐受期，然后進入免疫清除期。但青少年和成年時期感染HBV，多無免疫耐受期，而直接進入免疫清除期（急性起?。?，他們中的大部分可自發(fā)清除HBV(約90%～95%)，少數(shù)(約5%～10%)發(fā)展為HBeAg陽性慢性乙型肝炎。

自然史第十六頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一預防第十七頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一1992、2006年HBsAg陽性率年齡分布1992、2006年全國乙型肝炎血清流行病學調(diào)查1~5~10~15~20~30~40~50~024681012HBsAg陽性率(%)19929.710.211.39.611.5年齡(歲)1.01.43.25.420068.28.18.38.09.99.37.6

乙肝疫苗接種普遍開展后

青少年的HBsAg陽性率顯著下降第十八頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一進行篩查、免疫接種和其它預防措施后急性乙肝發(fā)病率下降的情況

WexlerDL.HepatitisBandrefugees:aclinicalperspective.2002.AccessedAugust19,2005.第十九頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一接種乙型肝炎疫苗是預防HBV感染的最有效方法。我國衛(wèi)生部于1992年將乙型肝炎疫苗納入計劃免疫管理，對所有新生兒接種乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接種費用需由家長支付；自2002年起正式納入計劃免疫，對所有新生兒免費接種乙型肝炎疫苗，但需支付接種費；自2005年6月1日起改為全部免費。

預防－疫苗預防（一）

第二十頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群，如醫(yī)務人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男性同性戀或有多個性伴侶和靜脈內(nèi)注射毒品者等。預防－疫苗預防（二）第二十一頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生后24h內(nèi)盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白

(HBIG)，最好在出生后12h內(nèi)，劑量應≥100IU，同時接種乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果。新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳。

預防－疫苗預防（三）第二十二頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一乙型肝炎疫苗全程接種共3針，按照0、1、6個月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1及6個月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24h內(nèi)接種。預防－疫苗預防（四）第二十三頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量(如60μg)和針次;對3針免疫程序無應答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1～2個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應答，可接種一針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗。接種乙型肝炎疫苗后有抗體應答者的保護效果一般至少可持續(xù)12年，因此，一般人群不需要進行抗-HBs監(jiān)測或加強免疫。但對高危人群可進行抗-HBs監(jiān)測，如抗-HBs<10mIU/mL，可給予加強免疫。

預防－疫苗預防（五）第二十四頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一大力推廣安全注射(包括針灸的針具)，并嚴格遵循醫(yī)院感染管理中的標準防護(StandardPrecaution)原則，服務行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等器具也應嚴格消毒。注意個人衛(wèi)生，不和任何人共用剃須刀和牙具等用品。進行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽性者，應接種乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康狀況不明的情況下，一定要使用安全套以預防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。對HBsAg陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會。

預防－傳播途徑預防第二十五頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一在意外接觸HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理：1、血清學檢測應立即檢測HBVDNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3和6個月內(nèi)復查。2、已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs≥10mIU/mL者，可不進行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10mIU/mL或抗-HBs水平不詳，應立即注射HBIG200~400IU，并同時在不同部位接種一針乙型肝炎疫苗，于1和6個月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗。

預防－意外暴露HBV后預防

第二十六頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一

在診斷出急性或慢性乙型肝炎時，應按規(guī)定向當?shù)丶膊☆A防控制中心報告，并建議對患者的家庭成員進行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測，并對其中的易感者(該3種標志物均陰性者)接種乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBVDNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關。對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者，除不能捐獻血液、組織器官及從事國家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學習，但應定期進行醫(yī)學隨訪。

預防－對患者和攜帶者的管理

第二十七頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，現(xiàn)HBsAg和(或)HBVDNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學、病毒學、生物化學試驗及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為：(一)慢性乙型肝炎(二)乙型肝炎肝硬化(三)攜帶者(四)隱匿性慢性乙型肝炎

臨床診斷

第二十八頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一1、HBeAg陽性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBeAg陽性、抗-HBe陰性，HBVDNA陽性，ALT持續(xù)或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。（大三陽）

2、HBeAg陰性慢性乙型肝炎血清HBsAg陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，HBVDNA陽性，ALT持續(xù)或反復異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。（小三陽）

根據(jù)生物化學試驗及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進一步分為輕度、中度和重度（傳染病學分類）。

(一)慢性乙型肝炎第二十九頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一1、代償期肝硬化一般屬Child-PughA級。影像學、生化學或血液學檢查有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥(如脾功能亢進及食管胃底靜脈曲張)證據(jù)，或組織學符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴重并發(fā)癥。2、失代償期肝硬化一般屬Child-PughB、C級?；颊咭寻l(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴重并發(fā)癥。(二)乙型肝炎肝硬化

第三十頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一1、慢性HBV攜帶者多為處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBVDNA陽性者，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上均顯示血清ALT和AST在正常范圍，肝組織學檢查無明顯異常。（一般大三陽、有病毒復制）2、非活動性HBsAg攜帶者

血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBVDNA低于最低檢測限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學檢查顯示：Knodell肝炎活動指數(shù)(HAI)<4或根據(jù)其他的半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。（HBsAg陽性無病毒復制）(三)攜帶者

第三十一頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一1.血清HBsAg陰性；2.但血清和(或)肝組織中HBVDNA陽性；3.有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)（生化學異常）。4.可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性；5.但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學標志均為陰性。6.診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。

(四)隱匿性慢性乙型肝炎

第三十二頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一過去知道有急性或慢性乙型肝炎病史，或存在抗-HBc±抗-HBs。HBsAg（-）監(jiān)測不到血清HBVDNA血清ALT水平正常(五)乙型肝炎被清除（2009美國慢性乙肝診療指南添加AASLD實踐指南）第三十三頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一生化學檢查：HBV血清學檢測

HBVDNA、基因型和變異檢測

實驗室檢查

第三十四頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一1．ALT和AST

血清ALT和AST水平一般可反映肝細胞損傷程度，最為常用。2．膽紅素通常血清膽紅素水平與肝細胞壞死程度有關，但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素常較高，且呈進行性升高，每天上升1倍正常值上限(ULN)，可≥10×ULN；也可出現(xiàn)酶膽分離現(xiàn)象。3．凝血酶原時間(PT)

及PTAPT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標，PTA是PT計算出來的，對判斷疾病進展及預后有較大價值，近期內(nèi)PTA進行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標準之一，<20%者提示預后不良。4．膽堿酯酶可反映肝臟合成功能，對了解病情輕重和監(jiān)測肝病發(fā)展有參考價值。5．血清白蛋白反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清A↓或G↑，表現(xiàn)為A／G比值降低。6．甲胎蛋白(AFP)

明顯升高往往提示HCC，可用于監(jiān)測HCC的發(fā)生；AFP升高也可提示大量肝細胞壞死后的肝細胞再生，可能有助于判斷預后。但應注意AFP升高的幅度、持續(xù)時間、動態(tài)變化及其與ALT、AST的關系，并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和B超等影像學檢查結(jié)果進行綜合分析。生化學檢查第三十五頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一HBV血清學標志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBcIgM、抗-HBcIgG，－乙肝五項或七項。多種檢測方法。臨床各種檢測結(jié)果都有，大三陽和小三陽多見。HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復及接種乙型肝炎疫苗者；HBsAg轉(zhuǎn)陰而抗-HBs轉(zhuǎn)陽，稱為HBsAg血清學轉(zhuǎn)換；HBeAg陽性可作為HBV復制和傳染性高的指標；抗-HBe陽性表示HBV復制水平低(但有前C區(qū)突變者例外)；HBeAg轉(zhuǎn)陰而抗-HBe轉(zhuǎn)陽，稱為HBeAg血清學轉(zhuǎn)換；抗-HBcIgM陽性提示HBV復制，多見于乙型肝炎急性期；抗-HBc總抗體主要是抗-HBcIgG,只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體均為陽性。HBV血清學檢測第三十六頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一1．HBVDNA定性和定量檢測反映病毒復制情況或水平，主要用于慢性HBV感染的診斷、血清HBVDNA及其水平的監(jiān)測，以及抗病毒療效。2．HBV基因分型常用的方法有五種。但目前國內(nèi)尚無經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)正式批準的HBV基因分型試劑盒。3．HBV耐藥突變株檢測常用的方法有5種。

HBVDNA、基因型和變異檢測第三十七頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一治療第三十八頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一慢性乙型肝炎治療的總體目標是：最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。

（三部曲）慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療。

治療的總體目標

第三十九頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一干擾素a治療

第四十頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一干擾素是人體受到病毒感染時產(chǎn)生的一種多功能蛋白質(zhì)（生物學上叫細胞因子）。干擾素與細胞表面的干擾素受體結(jié)合是干擾素發(fā)揮其生物作用的關鍵。當有活性的干擾素與干擾素受體結(jié)合后，通過激活一系列蛋白質(zhì)，發(fā)揮抗病毒和增強抗病毒免疫的作用。干擾素可以刺激細胞產(chǎn)生多種直接抗病毒蛋白，直接滅活或水解病毒。更重要的是增強抗病毒的免疫功能，達到持久抑制病毒的目的。干擾素治療乙型肝炎的機理第四十一頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一干擾素抗病毒示意圖第四十二頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一有下列因素者常可取得較好的療效：(1)治療前ALT水平較高；(2)HBVDNA<2×108拷貝/ml；[<4×107IU/mL](3)女性；(4)病程短；(5)非母嬰傳播；(6)肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7)對治療的依從性好；(8)無HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治療12或24周時，血清HBVDNA不能檢出。其中治療前ALT、HBVDNA水平和HBV基因型，是預測療效的重要因素。

有研究表明，在PEGIFN-2a治療過程中，定量檢測HBsAg水平或HBeAg水平對治療應答有較好預測作用。

干擾素抗病毒療效的預測因素

第四十三頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一干擾素的不良反應及其處理

干擾素的主要不良反應包括：

1．流感樣癥候群

2．一過性外周血細胞減少

3．精神異常

4．自身免疫性疾病

5．其他少見的不良反應第四十四頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史(如嚴重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。

相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細胞計數(shù)<1.0×109/L和(或)血小板計數(shù)<50×109/L，總膽紅素>51mmol/L(特別是以間接膽紅素為主者)

干擾素治療的禁忌證

第四十五頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一干擾素抗病毒治療的優(yōu)缺點優(yōu)點有限療程病毒不產(chǎn)生耐藥HBeAg和HBsAg血清轉(zhuǎn)換率高。缺點價格高患者耐受性差針劑不方便需嚴密監(jiān)測<1歲嬰兒及孕婦禁用第四十六頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一包括下列藥物：拉米夫定(lamivudine)阿德福韋酯(adefovirdipivoxil)恩替卡韋(entecavir)

替比夫定替諾福韋酯在我國尚未被批準上市。核苷（酸）類似物治療

第四十七頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一通過病毒產(chǎn)生的胸腺嘧啶核苷激酶，使嘌呤核苷和嘧啶核苷磷酸化形成三磷酸核苷類似物，從而抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，并與脫氧胞嘧啶核苷競爭性滲入病毒的DNA鏈，終止DNA鏈的延長和合成，使病毒的復制受到抑制而發(fā)揮抗DNA病毒作用。核苷類藥物抗乙肝病毒機制

第四十八頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一ReverseTrancription核苷類藥物抗乙肝病毒機制示意圖XX第四十九頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一治療前相關指標基線檢測：(1)生化學指標，主要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；(2)病毒學標志，主要有HBVDNA和HBeAg、抗-HBe；(3)根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等。如條件允許，治療前后最好行肝穿刺檢查。

核苷(酸)類似物治療的相關問題

第五十頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一治療過程中相關指標定期監(jiān)測：（1）生化學指標，治療開始后每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次；（2）病毒學標志，主要包括HBVDNA和HBeAg、抗-HBe，一般治療開始后1-3個月檢測1次，以后每3-6個月檢測1次；（3）根據(jù)病情需要，定期檢測血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等指標。

核苷(酸)類似物治療的相關問題

第五十一頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一NAs抗病毒治療的優(yōu)缺點優(yōu)點口服方便耐受性好價格低廉適用人群廣缺點需長期服用，累計費用高有產(chǎn)生耐藥的可能第五十二頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一免疫調(diào)節(jié)治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏療效確切的乙型肝炎特異性免疫療法。胸腺肽α1可增強機體非特異性免疫功能、不良反應小、耐受性良好，對于有抗病毒適應證，但不能耐受或不愿接受干擾素或核苷(酸)類似物治療的患者。胸腺肽α1聯(lián)合其他抗乙型肝炎病毒藥物的療效尚需大樣本隨機對照臨床研究驗證。

免疫調(diào)節(jié)治療

第五十三頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一中醫(yī)藥制劑治療慢性乙型肝炎在我國應用廣泛，對于改善臨床癥狀和肝功能指標有一定效果，但尚需設計嚴謹、執(zhí)行嚴格的大樣本隨機對照臨床研究來驗證其抗病毒效果。

其他抗病毒藥物及中藥治療

第五十四頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一抗病毒治療的共識意見第五十五頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一分類1-特定診斷、治療方法有效、可行、獲益2-診斷、治療方案的有效性/可行性臨床證據(jù)沖突或分歧2a-目前證據(jù)傾向于支持2b-目前證據(jù)不傾向于支持3-特定診斷、治療無效且不可獲益，甚至可能有害證據(jù)水平A-數(shù)據(jù)來自多個隨機臨床試驗或薈萃分析B-數(shù)據(jù)來自單個隨機臨床試驗或非隨機研究C-專家共識、病例報告或標準處置方案共識的基礎---循證醫(yī)學證據(jù)第五十六頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一1、首先，臨床上有肝硬化證據(jù)的ＣＨＢ成年人、青少年和兒童（或ＡＰＲＩ評分＞２的成年人）均應開始抗病毒治療，不論ＡＬＴ水平、ＨＢｅＡｇ狀態(tài)或ＨＢＶＤＮＡ水平如何。《2015年WHO慢性乙型肝炎病毒感染預防、關懷和治療指南》抗病毒治療指證新規(guī)定第五十七頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一2、對于臨床上沒有肝硬化證據(jù)的患者（或ＡＰＲＩ評分≤２的成年人），不論患者的ＨＢｅＡｇ狀態(tài)如何，對同時滿足以下３個條件的患者予以抗病毒治療：（１）年齡＞３０歲；（２）ＡＬＴ水平持續(xù)異常（>ULN）；（３）ＨＢＶ-ＤＮＡ＞２００００ＩＵ／ｍｌ(相當于10^5拷貝/mL)（其中，對于無法進行ＨＢＶ-ＤＮＡ測定的區(qū)域或機構(gòu)，單獨以ＡＬＴ水平作為判斷條件）。而對于未能滿足以上全部條件的患者，則予以持續(xù)觀察?！?015年WHO慢性乙型肝炎病毒感染預防、關懷和治療指南》抗病毒治療指證新規(guī)定第五十八頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一ＷＨＯ乙型肝炎防治指南圍繞肝纖維化的無創(chuàng)檢查給出了推薦建議：在資源有限的情況下，推薦使用天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（ＡＳＴ）／血小板（ＰＬＴ）比率指數(shù)（ＡＰＲＩ）作為無創(chuàng)肝纖維化評估的首選檢測；在有設備且經(jīng)濟條件允許的情況下，則推薦瞬時彈性成像fibroscan或fibrotest作為無創(chuàng)肝纖維化評估的首選檢測。肝穿刺活組織檢查仍是診斷肝硬化的金標準。無創(chuàng)肝纖維化評估

第五十九頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一1、血清HBVDNA水平>2000IU/ml；（2）血清ALT水平高于正常上限值（ULN）；（3）肝病嚴重度：肝活組織檢查為中度或中度壞死炎癥和（或）用標準計分系統(tǒng)顯示為中度纖維化。符合（1）和（3），即使ALT正常，也可開始治療。但也可考慮年齡、將健康狀況、HCC家族史或肝硬化和肝外表現(xiàn)確定治療與否。2、ALT正常的HBeAg陰性患者的治療：如30以上和（或）有HCC或肝硬化家族史者，可考慮做肝活檢，甚至治療?！?012歐洲慢性乙肝病毒感染管理臨床指南》抗病毒治療指證

第六十頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一3、監(jiān)測到HBVDNA肝硬化代償期和失代償期患者，必須考慮治療，即使ALT正常?！?012歐洲慢性乙肝病毒感染管理臨床指南》抗病毒治療指證

第六十一頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一乙肝失代償期肝硬化患者是指Child-Pugh分級為B或C級以及出現(xiàn)肝性腦病、腹水或食管胃底靜脈曲張破裂出血等并發(fā)癥的肝硬化患者。一般建議失代償期肝硬化患者只要HBVDNA可檢出就應進行抗病毒治療，部分專家建議失代償期肝硬化患者只要HBsAg陽性即可酌情考慮抗病毒治療。《中國慢乙肝特殊患者抗病毒治療專家共識：2015年更新》第六十二頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一1、《2015WHO慢性乙型肝炎病毒感染、預防和關懷治療指南》中明確規(guī)定強烈推薦所有符合治療適應證的成年人、青少年和年齡≥１２歲的兒童優(yōu)先選擇高耐藥屏障的核苷和核苷酸類藥物：替諾福韋酯或恩替卡韋進行抗病毒治療。2、年齡在２～１１歲的兒童推薦使用恩替卡韋進行抗病毒治療；不推薦使用低耐藥屏障的ＮＡｓ，包括拉米夫定、阿德福韋酯和替比夫定。一線藥物第六十三頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一《2015年WHO慢性乙型肝炎病毒感染預防、關懷和治療指南》第六十四頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一《2015年WHO慢性乙型肝炎病毒感染預防、關懷和治療指南》第六十五頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一失代償期肝硬化患者應優(yōu)先選擇強效低耐藥的ETV（B1）或TDF（B1）單藥治療；也可考慮選擇初始聯(lián)合LAM＋ADV的方案，但須密切監(jiān)測患者腎功能等情況（B1）；不建議首選LAM（B2）、LdT（B2）與ADV（B2）等單藥用于失代償期肝硬化患者抗病毒治療。不建議失代償期肝硬化患者應用IFN進行抗病毒治療（B1）。失代償期乙肝肝硬化患者第六十六頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑(特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素)治療的HBsAg陽性者，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應在治療前2-4周開始服用NAs，化療和免疫抑制劑治療停止后，應根據(jù)患者病情決定停藥時間(2008亞太共識中建議至少12周)。預防用藥應選擇抑制HBVDNA作用迅速的藥物，如ETV或TDF（B1）。應用化療和免疫抑制劑治療的患者第六十七頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一對于HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者，如需應用強效免疫抑制劑或細胞毒性藥物（如抗-CD20、抗-TNF或大劑量糖皮質(zhì)激素），可酌情給予NAs預防治療已降低HBV再活動風險（B2）；也可密切監(jiān)測患者HBVDNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽性則應及時加用抗病毒治療（C2）。應用化療和免疫抑制劑治療的患者第六十八頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一2015ＷＨＯ乙型肝炎防治指南提出：若ＣＨＢ患者可疑或確診對ＬＡＭ、ＥＴＶ、ＡＤＶ或ＬｄＴ中任何一種抗病毒藥耐藥，均推薦換用ＴＤＦ；對ＡＤＶ耐藥的也可考慮換用ＥＴＶ。耐藥患者第六十九頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一1.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LVDpartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etal恩替卡韋MAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.LAM1ETV*5LdT?2,3ADV?1TDF§4§第72周時HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對TDF單藥治療的耐藥性。5,6*耐藥的累積概率;?

初治HBeAg(+);?初治HBeAg(-);N/A無法獲得第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––

–1.2%核苷（酸）類藥物6年耐藥率比較恩替卡韋（ETV）6年耐藥率僅為1.2%第七十頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一HBV相關性腎小球腎炎（HBV-AG）。合并慢性腎功能不全。

合并腎臟病患者抗病毒治療第七十一頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一合并腎臟病患者抗病毒治療HBV-AGHBV-AG患者中如檢出HBV-DNA，可考慮應用ETV,LdT或LAM抗病毒治療（C1），建議慎重選擇ADV與TDF抗病毒治療（C2）

合并腎功能不全根據(jù)患者的肌酐清除率與是否行血液透析或腹膜透析來調(diào)整用藥間隔和劑量（具體劑量參考相關藥品說明書）。第七十二頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一合并腎臟病患者抗病毒治療第七十三頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一抗病毒同時其他輔助治療第七十四頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進展的主要病理學基礎，因而如能有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展。甘草酸制劑、水飛薊素類等制劑活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用，臨床應用這些制劑可改善肝臟生化學指標。聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶特別是ALT水平?？寡妆８沃委熤皇蔷C合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于ALT明顯升高者或肝組織學明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎上可適當選用抗炎和保肝藥物。不宜同時應用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負擔及因藥物間相互作用而引起不良效應。

抗炎保肝治療

第七十五頁，共八十九頁，編輯于2023年，星期一有研究表明，經(jīng)IFN或核苷(酸)類似物抗病毒治療后，肝組織病理學可見纖維化甚至肝硬化有所減輕，因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎。根據(jù)中醫(yī)學理論和臨床經(jīng)驗，肝纖維化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇，因此，對慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療，多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋補肝腎。據(jù)報道，國內(nèi)多家單位所擬定的多個抗肝纖維化中藥方劑均有一定療效。今后應根據(jù)循證醫(yī)學原理，按照新藥臨床研究管理規(guī)范(GCP)進行大樣本、隨機、雙盲臨床試驗，并重視肝組織學檢查結(jié)果，以進一步驗證各種中藥方劑的抗肝纖維化療效。

抗纖維化治療

第七十六頁，共八十九頁，編輯于2023