化生導論-曹日教材緒論

化學生物學導論主講：曹日暉副教授電話箱：caorihui@地址：化學南樓204/210室總成績＝平時成績（30％）＋考試（70％）1教材與參考書目使用教材化學生物學導論馬林古練權編著化學工業(yè)出版社2教材與參考書目參考書目化學生物學基礎劉磊等編著科學出版社生物化學主編古練權等高等教育出版社生物化學教程主編張洪淵四川大學出版社3一、今日化學何去何從?

北京大學徐光憲教授的文章認為：對于這個問題有兩種回答:化學已有200余年的歷史，是一門成熟的老科學，現在發(fā)展的前途不大了；21世紀的化學沒有什么可搞了，化學將在物理學與生物學的夾縫中逐漸消微。20世紀化學取得了輝煌的成就，21世紀的化學將在與物理學、生命科學、材料科學、信息科學、能源、環(huán)境、海洋、空間科學的相互交叉,相互滲透，相互促進中共同大發(fā)展。4在自然科學的眾多基礎學科中，化學一直有著獨特的位置?；瘜W是面向物質變化的科學，它能聯系到自然科學的方方面面。漢語“化學”一詞也較好地概括了這門包容萬物、集天地之造化的學問?？梢哉f我們生活的這個社會根本離不開化學?！盎瘜W是中心科學”

5化學中心科學信息科學八大朝陽科學生命科學材料科學環(huán)境科學能源科學地球科學空間科學核科學6化學無機化學有機化學分析化學物理化學高分子化學交叉融合材料科學醫(yī)藥學新化學理論新應用領域新分析技術新合成技術物理生物學醫(yī)學環(huán)境能源7化學取得的輝煌成就在20世紀的100年中,化學與化工取得了空前輝煌的成就。合成和分離了約2285萬種新化合物、新藥物、新材料、新分子來滿足人類生活和高新技術發(fā)展的需要,化學是以指數函數的形式向前發(fā)展的。8化學取得的成就并未獲得社會認同沒有一門其他科學能像化學那樣在過去的100年中創(chuàng)造出如此眾多的新化合物。但“化學家太謙虛”(這句話是Nature雜志在2001年的評論中說的),沒有向社會宣傳化學與化工對社會的重要貢獻。因此20世紀化學取得的輝煌成就,并未獲得社會應有的認可。9100年前，“化學可以賦予你更好的生活”的承諾把成千上萬的人造化合物引進了人們的生活。隨著工業(yè)化社會的發(fā)展，人類在生活和生產過程中可能接觸到的外源化學物日益增多。目前外源化學物估計已達到10多萬種，其中已進入社會的約有6-8萬種。10外源化學物包括工業(yè)品及工業(yè)使用的原材料、食品色素與添加劑、農藥、化妝品以及醫(yī)用藥品等，為我們的生活及生命提供了豐富多彩的物質。11“化學開創(chuàng)美好生活”

杜邦公司廣告用語12化學家非常謙虛,在交叉學科中放棄冠名權，如分子晶體管、分子馬達、分子計算機等都是化學家開始研究的,但開創(chuàng)這方面研究的化學家卻沒有提出“化學器件學”這一新名詞,而微電子學專家馬上看出這些研究的發(fā)展遠景,并稱之為“分子電子學”。單分子層晶體管分子馬達13化學家合成了Ｃ60,并于1996年被授予諾貝爾化學獎,后來化學家又做了大量研究工作,合成了碳納米管。但是許多由這一發(fā)明所帶來的研究被人們當作了應用物理學或納米科學的貢獻。14內行人知道分子生物學正是基于生物化學的發(fā)展，在這個交叉領域里化學

家與生物學家共同奮斗,把科學推向前進。但是在“分子生物學”中“化學”一詞已經消失了。15化學作為重要的中心科學反而不受人們的重視。Nature雜志也為化學家鳴不平,在2001年發(fā)表社論：“化學的形象被其交叉學科的成功所埋沒”。16化學不但沒有樹立品牌,而且化學與化工被認為是污染源。17盡管化學為人類生活的現代化作出了巨大貢獻。但當今社會化學不再那么受人歡迎：化學工作又苦又累，又毒又臟！自20世紀80年代以來，人們可以觀察到化學在社會公眾中的形象有了一些微妙的變化。杜邦公司廣告用語中“化學”被刪去，盡管公司還是要用化學來生產它的產品，但只剩下“開創(chuàng)美好生活”六個字。國內一些食品、化妝品廣告或包裝上常加一句“本品不含任何化學添加劑”。好像“化學”成了“有害”的同義詞，其實它們標榜的純天然物也都是化學品。18192021化妝品的主要化學成分2223化學物質對生命的影響主要是指某些人工合成或天然存在的化學物質對生物體內發(fā)生的生物化學過程的調控作用。這些化學物質常被稱為生理活性物質。例如食物、藥物、農藥和有毒物質等。經過生活和實踐的檢驗，人們發(fā)現，自己所服用的藥物、所吃的食物和使用的用品以及家居環(huán)境中無處不存在化合物所造成的危害。

24營養(yǎng)食物谷物肉類蔬菜水果蛋類豆制品化學成分？抗生素激素瘦肉精農藥催熟劑保鮮劑石膏鹵水蘇丹紅激素農藥催熟劑保鮮劑農藥轉基因2526藥物與毒物藥物指能影響機體生理、生化和病理過程，用以預防、診斷、治療疾病和計劃生育的化學物質在一定條件下，較小劑量即能夠對機體產生損害作用或使機體出現異常反應的外源化學物稱為毒物。

毒物與藥物之間并無絕對界限，某種外源化學物在某些特定的條件下可能是有毒的，而在另外一些條件下又可能是無毒的。27藥物鎮(zhèn)痛、消炎抗感冒藥抗菌藥降血脂藥胃藥抗腫瘤藥物降血糖藥藥物的作用機制？中藥28有毒物質生物毒素（黃曲霉毒素等）重金屬（汞、鉛、銀、鉻、砷）環(huán)境污染物（多環(huán)芳烴、芳香胺等）化學品（甲醇、CO、苯、氰化物）毒品（嗎啡、海洛因、冰毒）化學武器（芥子氣、沙林等）農藥（有機磷、氨基甲酸酯等）為什么有毒？29為什么？為什么某些金屬離子會引發(fā)疾?。繒掳?？其真正的化學本質是什么？為什么表面活性劑對人體具有毒性？如何引起的？為什么化學物質能夠引起癌癥？治療癌癥的藥物是如何起作用的？為什么毒品可以上癮？為什么中藥可以治?。科溆行С煞质鞘裁?？藥物的作用機制是什么？30未來的化學如何發(fā)展？化學在不斷開拓新的研究領域和思路，不斷創(chuàng)造出新的物質和品種來滿足人民的物質文化生活，造福國家，造福人類。目前化學研究的主流仍以創(chuàng)造新分子、新材料為目標;過多地注意建立新合成方法和獲得新型結構，但對分子的功能研究重視不夠。目前化學過多重視細微結構的本質研究，較少關注快速發(fā)展的科學技術對化學理論、觀點和方法提出的大量新問題，使理論研究沒能跟上需要。31國際化學發(fā)展的熱點化學科學的前沿和熱點集中在以下六個方面：認識化學反應過程的化學反應動態(tài)學和以混合量子與經典方法的含時統(tǒng)計理論為代表的理論化學具有生物活性，具有光、電、磁等性能的功能化合物的高選擇性合成與制備化學催化、生命體系中的化學過程以及化學生物學極端條件下的化學行為以及與人類生存相關的分析和超快速、超微量、在位、活體分析和檢測技術分子以上層次化學與納米化學以及化學反應的尺度效應以及以可持續(xù)發(fā)展為目標的綠色化學32在化學界，已經有了一個基本的共識：注重分子間的弱相互作用研究，將會開辟一個全新的化學研究空間，給化學科學帶來新的發(fā)展機遇，同時對材料科學和生命科學的發(fā)展有重要意義。生命體系中的化學問題研究仍將是科學研究的前沿。值得注意的是，以利用化學理論、研究方法和手段來探索生物醫(yī)學問題的化學生物學正在形成?；瘜W生物學將成為未來50年或更長一些時間內的重要前沿學科方向之一。國際化學發(fā)展的趨勢33生物學化學化學生物學融合34二、化學與生物學的融合1.化學與生物學的第一次融合1807年,瑞典化學家貝采里烏斯（J.F.vonBerzilius）首次把從活細胞中獲得的化合物命名為有機化合物。那時人們對生命現象的本質沒有認識,因而便賦予有機化合物以一種神秘的色彩,許多化學家認為有機物是不可能用人工的方法合成的,它們是“生命力”所創(chuàng)造的。35二、化學與生物學的融合1828年,德國化學家維勒從無機物氰酸銨制得了和尿液中分離得到的完全相同的尿素。1.化學與生物學的第一次融合36二、化學與生物學的融合人工尿素的合成揭示了生物體的反應同樣遵循物理和化學的規(guī)律，化學的理論和方法開始被全面引進生物學的研究之中，從而誕生了用化學研究生命的邊緣科學-生物化學。1.化學與生物學的第一次融合37二、化學與生物學的融合生物化學一誕生，便與同時期誕生的用物理學研究生命的生物物理學一道，相互促進，共同發(fā)展，極大地推進了生命科學的發(fā)展。人類對生命活動的研究深入到分子水平，從靜止的觀察與描述發(fā)展到動態(tài)的定量分析，從生命現象的探索上升到生命本質的闡述。1.化學與生物學的第一次融合3820世紀50年代,A.Todd建立了核糖核酸(RNA)和脫氧核糖核酸(DNA)的化學結構，為Watson-CrickDNA雙螺旋結構的提出鋪平了道路。391952年Franklin拍攝到清晰的DNA晶體X-衍射照片，1953年她認為DNA是一種對稱結構，可能是螺旋。

401953年，Watson和Crick提出DNA雙螺旋模型，與Wilkins分享1962年諾貝爾生理學與醫(yī)學獎。

DNA雙螺旋模型的建立,被公認為本世紀生物學最偉大的成就。41隨后生物化學、細胞生物學和遺傳學交織在一起，成為一個不可分割的整體，從而誕生了一個新學科領域--分子生物學。分子生物學的出現，反映出當代對生命現象以及疾病發(fā)生和發(fā)展過程的研究達到更新、更高的境地。世界上各國的生物化學家多多少少脫離了化學系或化學社會的主流。而在中國這種分離則特別明顯。42分子生物學的研究內容

432.化學與生物學的第二次融合進入20世紀70年代之后，一些化學家在應用有機化學、分析化學的理論和方法在分子水平上研究生命現象的化學本質時，形成了生物化學的分支-生物有機化學、生物分析化學。隨后開始深入探討生命體的無機化學組成（除碳、氮、氧、氫之外的各種無機元素）與活動狀況，又促成了生物化學與無機化學的結合，從而出現了新的邊緣學科--生物無機化學。44理論化學、合成技術、分離技術和結構解析技術日趨完善，特別是選擇性合成、手性合成技術和組合化學的實現，人們已能合成自然界發(fā)現和鑒定的任何復雜的天然化合物，并能夠設計和合成具有特定性能的新穎化合物，化學已具備了研究復雜分子和分子體系的能力。45酵母線粒體中核糖體大亞基各個組成蛋白質的三維結構傳統(tǒng)生物學研究生命過程的途徑往往是用基因突變的方法，利用天然存在的變種或無序引入突變或定點突變干擾正常的生命過程，再用對照比較的方法弄清楚這些過程的內在聯系和相互關系。3.化學與生物學的第三次融合46化學與生物學的融合產生了用化學小分子來干擾生命過程，從而來分析這些變化的新研究途徑?；瘜W與生物學的有機結合，產生了用化學的和生物學的技術、工具、理論來系統(tǒng)研究生命體系，開創(chuàng)了化學生物學研究的新領域。

3.化學與生物學的第三次融合4748化學生物學的應用，被認為可能開發(fā)出療效好而副作用小的新藥；從研究生物催化和生物轉化中可以開發(fā)出新型高效的生物催化劑和生物催化體系；醫(yī)藥和制藥工業(yè)等領域的技術進步正期待著從化學生物學的發(fā)展中得到新的機會。3.化學與生物學的第三次融合49學科的發(fā)展促使化學生物學誕生分子生物學藥學化學研究生命過程的途徑用基因突變的方法，干擾正常的生命過程，已經不能適應深入研究的需要。一個新藥約需6-10年的時間耗資大，成本高。高通量篩選技術的發(fā)現促使發(fā)展新的技術以適應其發(fā)展。已能合成自然界發(fā)現的任何復雜的天然化合物，設計合成新穎化合物，具備了研究復雜分子和分子體系的能力化學生物學50三、化學生物學的研究內容美國加利福尼亞大學藥學院網站對化學生物學的定義為“composition,structure,properties,andinteractionsofchemicalswithinlivingorganisms”，意思是化學物質的組成、結構、性質以及與生物體（生物大分子、細胞以及生物）的相互作用。51本教材的觀點：如何利用化學合成的現代技術、化合物分離手段和化學分子結構解析技術獲得各種各樣的化學物質（包括無機、有機和高分子物質）；以及研究這些化學物質如何與生物大分子、細胞相互作用及分子識別。從化學的角度可理解為：化學生物學是研究化學物質的生物化學功能、生物學功能和藥理學作用的一門科學。三、化學生物學的研究內容52三、化學生物學的研究內容化學物質的獲得：化學物質的合成、分離、純化、分析化學物質的生物化學功能：化學物質與生物大分子的相互作用及分子識別化學物質的生物學功能：化學物質對細胞功能的調控化學物質在醫(yī)藥領域中的應用:藥理作用53無機有機高分子物質生物大分子合成分離純化分析化學物質相互作用細胞動植物蛋白質酶核酸細胞膜信號轉導細胞凋亡細胞周期細胞分化藥物代謝藥理學生物化學功能生物轉化生物學功能醫(yī)藥學學作用三、化學生物學的研究內容54化

學

生

物

學ChemicalBiology55藥物開發(fā)

據統(tǒng)計，現有藥物的分子靶標不超過500個。人類基因組序列的測定為藥物開發(fā)提供了歷史性的機遇，它不但大大增加了潛在藥物靶標的數量，而且對制藥工業(yè)開發(fā)創(chuàng)新藥的能力產生了直接的影響。四、化學生物學可以做什么？

56傳統(tǒng)創(chuàng)新藥物研究流程57傳統(tǒng)創(chuàng)新藥物研究流程58596061生物分子探針

化學遺傳學利用小分子化合物系統(tǒng)地探測生命過程的機制和蛋白質功能,為功能基因組學的研究提供了有力的工具。四、化學生物學可以做什么？

62Monastrol活化培養(yǎng)細胞的

紡錘體組裝過程的免疫熒光圖譜

Monastrol特異性的抑制驅動蛋白kinesin上Eg5的運動，導致形成單極紡錘體，是研究有絲分裂紡錘體的有力工具63單星素有些對生命體很重要的蛋白，敲除其基因往往是致命的，甚至在還沒有觀察到感興趣的表型之前，研究對象就已經死亡，以致無法進行下一步工作采用化學遺傳學方法進行研究時，就可以在細胞、胚胎等有機體發(fā)育到合適階段時，再加入小分子，從而來觀察和研究它對生物學功能的影響。

生物分子探針四、化學生物學可以做什么？

毒理學標志物

通過化學生物學研究掌握各種化學物質對生物的毒性，可為生物進化、疾病的產生提供依據。四、化學生物學可以做什么？

65仿生與模擬四、化學生物學可以做什么？

66研究與模擬生物體中酶的催化作用，可設計各種高效催化劑仿生與模擬四、化學生物學可以做什么？

67研究與模擬生物大分子的結構、設計合成生物大分子的類似物分析研究森林害蟲舞毒蛾性引誘激素的化學結構后，科學家合成了一種類似有機化合物，在田間捕蟲籠中用千萬分之一微克，便可誘殺雄蟲。舞毒蛾創(chuàng)造新生物體-化學合成生物學四、化學生物學可以做什么？

68利用化學合成的方法從頭合成一個具有生命活力的細胞或病毒。

實際上，合成生物學中更多地是在使用已有的或改造過的基因模塊通過工程學手段拼裝、搭建一個自然界中本沒有的生命體系。創(chuàng)造新生物體-化學合成生物學四、化學生物學可以做什么？

69采用合成生物學方法改造富含脂質的光合藻類的代謝途徑生產“生物柴油”改造后的藻株由光合自養(yǎng)轉變?yōu)榛墚愷B(yǎng)，細胞由綠變黃，生長繁殖更快，油脂含量提高3-4倍，達細胞干重的61％以上創(chuàng)造新生物體-化學合成生物學四、化學生物學可以做什么？

70大部分臨床抗生素來源于真菌、放線菌的次級代謝產物。由于天然含量低、提取困難等因素，目前主要通過全合成或半合成為主要方式得到，因此價格昂貴。通過合成生物學手段，將產生這些代謝產物的基因簇進行異緣表達并利用發(fā)酵工程進行大規(guī)模制備，將可能是一個解決藥品供應和價格昂貴問題的方法?；瘜W生物學化學發(fā)現化學物質的生物學性能，指導有機合成生物學探索生物體內生命現象中未知蛋白質的功能。藥物學探索生物體內新的藥物開發(fā)靶點。開發(fā)新一代治療藥物病理學探索許多疾病的發(fā)病機理。毒理學探索化合物對生物損傷的機理，研究化學物質的環(huán)境污染機理。農學探索植物、昆蟲生長過程中的蛋白質功能，研究新農藥。中醫(yī)藥探索復方中藥的分子藥理學。研制新的復方中藥制劑與其他學科的關系Pauling提出ChemicalBiology第一人

五、化學生物學簡史

20世紀40年代他就開始宣傳屬于以后發(fā)展起來的分子生物學、結構生物學721995年哈佛大學將化學系改為化學與化學生物學系隨后美國康內爾大學建立了化學生物學研究所1999年北京大學化工學院和藥學院分別設立化學生物學系2005年中山大學化工學院設立化學生物學專業(yè)近年來國內許多大學都設立了化學生物學專業(yè)、實驗室或研究所，培養(yǎng)化學生物學專業(yè)本科生、碩士生和博士生五、化學生物學簡史73化學生物學創(chuàng)始人-哈佛大學的S.L.施瑞伯

1977年獲弗吉尼亞大學化學學士學位1981年獲得哈佛大學有機化學博士學位1981-1986年耶魯大學從事有機化學合成研究

1988年回到哈佛大學，從而開始了自己系統(tǒng)地研究生命系統(tǒng)StuartL.Schreiber74/chembio/platform/index.htmlChemicalBiologyProgram----SchreiberGroup

75施瑞伯發(fā)現了一系列小分子探針，從而闡明了大量蛋白質的細胞功能，包括轉錄因子?馬達蛋白?調節(jié)蛋白質內穩(wěn)態(tài)的酶?癌癥發(fā)生過程的關鍵元件等?1994年創(chuàng)立了化學和生物學雜志(Chemistry&Biology)，標志著化學生物學的誕生?

1981-2013年已發(fā)表了517篇研究性論文，其中Cell,

17篇；Science,24篇；Nature,

14篇；JACS85篇，PNAS60篇；Angew.Chem.,Int.Ed.Eng.,

20篇；Nature,子刊17篇；成為化學生物學領域的權威之一。StuartL.Schreiber76IF=5.84化學生物學創(chuàng)始人-哈佛大學的S.L.施瑞伯

施瑞伯1995年當選為美國科學院院士和美國藝術科學院院士，還是美國細胞生物學學會?微生物學會?生化和分子生物學學會?化學學會有機和生物分會等會員獲得了包括生物大分子篩選協會成就獎(2004)和美國癌癥研究聯合會卓越科學家獎(2004)等在內的20多項獎勵。施瑞伯還積極發(fā)展生物技術，成功創(chuàng)建了幾個著名的生物技術公司，包括Vertex藥物