中國藥典溶出度增修訂概況

中國藥典(yàodiǎn)2010年版溶出度增修訂概況第一頁，共四十二頁。想了解(liǎojiě)……溶出度總體(zǒngtǐ)要求有變化嗎？——儀器要求改了嗎？操作要求改了嗎？判斷標(biāo)準(zhǔn)改了嗎？品種標(biāo)準(zhǔn)中有對溶出度的新要求嗎？——新增要求控制？修訂原有方法？新要求帶來影響……第二頁，共四十二頁。主要(zhǔyào)內(nèi)容一、溶出度的基本概念二、溶出度測定法在中國藥典中的沿革三、中國藥典2010年版溶出度內(nèi)容(nèiróng)概況四、本版藥典溶出度方法制訂沿用的原則五、存在問題和思考六、展望第三頁，共四十二頁。一、溶出度的基本概念何為(héwéi)溶出度？崩解時限與溶出度？溶出度與溶出曲線？第四頁，共四十二頁。一、溶出度的基本概念何為(héwéi)溶出度？溶出度——

系指活性藥物成分從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑(zhìjì)在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。

——《中國藥典》2010年版活性藥物成分

固體制劑規(guī)定條件溶出速率和程度第五頁，共四十二頁。一、溶出度的基本概念何為(héwéi)溶出度？溶出度測定法——是將某種固體制劑的一定量分別置于溶出度儀的轉(zhuǎn)籃（或溶出杯）中，在37℃±0.5℃恒溫下，在規(guī)定的轉(zhuǎn)速、溶出介質(zhì)中依法操作，在規(guī)定的時間內(nèi)取樣并測定其溶出量?！吨袊幤窓z驗(jiǎnyàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》2005年版第六頁，共四十二頁。一、溶出度的基本概念何為(héwéi)溶出度？溶出度試驗——是一種控制藥物制劑質(zhì)量的體外檢測方法，是以實驗為基礎(chǔ)，以溶解為理論，并用數(shù)學(xué)分析手段處理溶出度試驗數(shù)據(jù)，是研究制劑所含主藥的晶型、粒度、處方組成、輔料(fǔliào)品種和性質(zhì)、生產(chǎn)工藝等對制劑質(zhì)量統(tǒng)一性的方法。體外檢測方法實驗為基礎(chǔ)溶解為理論第七頁，共四十二頁。一、溶出度的基本概念崩解(bēnɡjiě)時限與溶出度？崩解——

系指口服固體制劑在規(guī)定條件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應(yīng)全部通過篩網(wǎng)。崩解和溶解的意義不一樣，藥物崩解的快慢并不能反映其被人體(réntǐ)吸收的快慢，崩解僅是溶解的前奏，崩解時限只能表示溶解過程的最初階段，而溶解才是機體吸收的先決條件，溶出度檢查與體內(nèi)吸收情況更密切些。第八頁，共四十二頁。一、溶出度的基本概念溶出度與溶出曲線(qūxiàn)？溶出曲線——系把在不同時間點中測得的溶出量按次序依次連接起來，成為一條連續(xù)的曲線。（點動成線，平面上的曲線可以看作是由具有某種規(guī)律的點組成的集合。是動點按某種規(guī)律運動而成的軌跡。）溶出曲線可以看成是由具有其本身溶出特征的不同時間溶出量組成的集合。溶出曲線表示制劑的整個溶出過程，相同(xiānɡtónɡ)處方同一生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，其溶出曲線應(yīng)該是相近的。第九頁，共四十二頁。一、溶出度的基本概念溶出度與溶出曲線(qūxiàn)？溶出度是指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。規(guī)定條件中的時間如果(rúguǒ)是一點，測得的溶出量就是單點溶出度；時間如果(rúguǒ)是連續(xù)的多個點，測得的溶出量按次序連起來就是溶出曲線?！艹銮€是溶出度的表達(dá)形式之一，它可以更直觀地反映溶出過程的規(guī)律。第十頁，共四十二頁。二、溶出度度測定法在在中國藥典典(yàodiǎn)中的沿革1、方法沿革革(yángé)1985年版籃籃法、槳法法1995年版籃籃法、槳法法、小杯法法2、品種沿革革1985年版7個1990年版44個1995年版128個2000年版205個2005年版275個2010年版418個3、儀器沿革革第十一頁，，共四十二二頁。第十二頁，，共四十二二頁。第十三頁，，共四十二二頁。三、中國藥藥典(yàodiǎn)2010年版溶出度度概況1、內(nèi)容(nèiróng)匯總2、新增內(nèi)容容3、修訂內(nèi)容容第十四頁，，共四十二二頁。三、中國(zhōnɡɡuó)藥典2010年版溶出度度概況內(nèi)容匯總1、附錄溶出度測定定法釋放度測定定法緩緩釋、、控釋和遲遲釋制劑指指導(dǎo)(zhǐdǎo)原則2、正文溶出度418個釋放度（緩緩釋制劑））21個（片15個，膠囊6個）釋放度（腸腸溶制劑））16個釋放度（貼貼片）1個共465個第十五頁，，共四十二二頁。三、中國藥藥典2010年版溶出度度概況內(nèi)容(nèiróng)匯總附錄：附錄ⅩC溶出度測定定法定義第一法籃籃法第二法槳槳法第三法小小杯法儀器裝置、、測定法、、結(jié)果判定定(pàndìng)溶出條件和和注意事項項溶出度儀適適用性及性性能確認(rèn)、、溶出介質(zhì)質(zhì)要求、膠膠囊殼干擾擾排除第十六頁，，共四十二二頁。三、中國(zhōnɡɡuó)藥典2010年版溶出度度概況新增內(nèi)容附錄(fùlùù)溶出度測定定法新增內(nèi)內(nèi)容1、明確三種種測定方法法的名稱；；第一法（籃籃法）、第第二法（槳槳法）、第第三法（小小杯法）1、文字上細(xì)細(xì)化對儀器器的要求；；轉(zhuǎn)籃……均為不銹鋼鋼或其他惰惰性材料2、增加準(zhǔn)確確量取溶出出介質(zhì)的量量化要求；；實際量取的的體積與規(guī)規(guī)定體積的的偏差不超超過±1%3、增加準(zhǔn)確確取樣時間間的量化要要求；實際取樣時時間與規(guī)定定時間的差差異不得過過±2%4、增加小杯杯法采用沉沉降裝置的的描述。當(dāng)在正文規(guī)規(guī)定需要使使用沉降裝裝置時，可將片劑或或膠囊劑先先裝入規(guī)定定的沉降裝裝置內(nèi)第十七頁，，共四十二二頁。三、中國藥藥典2010年版溶出度度概況(gàikuàng)新增內(nèi)容新增測定溶溶出度（釋釋放(shìfàng)度）品種2010年版相比2005年版增訂了了127個溶出度品品種原2005年版品種新新增溶出度度測定——50個2010年版新增品品種設(shè)溶出出度測定——77個第十八頁，，共四十二二頁。三、中國藥藥典2010年版溶出度度概況修訂(xiūdìng)內(nèi)容附錄溶出度度測定法修修訂內(nèi)容1、定義上明明確為是對對“活性””藥物(yàowù)的溶出度要要求；2、修訂對儀儀器部分參參數(shù)的規(guī)格格要求；籃網(wǎng)絲徑：：2005：0.25mm；2010：0.28mm±0.03mm溶出杯高：：2005：168mm±8mm：2010：185mm±25mm3、溶出介質(zhì)質(zhì)量不在附附錄中明確確；2005：除另有規(guī)規(guī)定外，分分別量取經(jīng)經(jīng)脫氣處理理的溶出介介質(zhì)900ml，置各溶出杯杯內(nèi)2010：分別量取經(jīng)經(jīng)脫氣處理理的溶出介介質(zhì)，置各各溶出杯內(nèi)內(nèi)第十九頁，，共四十二二頁。三、中國藥藥典2010年版溶出度度概況修訂(xiūdìng)內(nèi)容附錄溶出度度測定法修修訂內(nèi)容4、修訂測定定法中加樣樣與啟動儀儀器順序；；2005：啟動儀器器至規(guī)定轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速并平穩(wěn)穩(wěn)→已放置置樣品的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃降入溶溶出杯中（（或樣品投投入溶出杯杯中）→自自供試品接接觸溶出介介質(zhì)起立即即(lìjíí)計時2010：已放置樣品品的轉(zhuǎn)籃降入溶溶出杯中（或樣品投投入溶出杯杯中）→→按各品種項項下規(guī)定的的轉(zhuǎn)速啟動動儀器，計計時；第二十頁，，共四十二二頁。三、中國藥藥典2010年版溶出度度概況修訂(xiūdìng)內(nèi)容附錄溶出度度測定法修修訂內(nèi)容5、不再要求求取樣完成成時間；刪去：應(yīng)按按照品種各各論中規(guī)定定的取樣時時間取樣，，自6杯中完成取取樣的時間間應(yīng)在1分鐘內(nèi)6、“溶出度儀儀的校正(jiàozhèng)”改稱為““溶出度儀儀的適用性性及性能確確認(rèn)試驗””，同時““校正(jiàozhèng)片”改稱為為“標(biāo)準(zhǔn)片片”；7、溶出介質(zhì)質(zhì)脫氣方法法只作為“可采用””的方法；；第二十一頁頁，共四十十二頁。三、中國藥藥典2010年版溶出度度概況(gàikuàng)修訂內(nèi)容附錄溶出度度測定法修修訂內(nèi)容8、不再要求求除另有規(guī)規(guī)定外的取取樣時間及及限度；刪去(shānqù)：除另有規(guī)規(guī)定外，取取樣時間為為45分鐘，限度度（Q）為標(biāo)示量量的70%9、不再在注注意事項中中強調(diào)每個個溶出杯中中僅允許投投入1個單元的供供試品；（（測定法中中已作明確確）10、取樣點由由在距溶出杯內(nèi)壁壁10mm處修訂為不小小于10mm處；11、對濾膜不不作具體要要求；刪去：濾孔孔應(yīng)不大于于0.8μm，并使用惰惰性材料制制成的濾器，以以免吸附活活性成分或或干擾分析析測定第二十二頁頁，共四十十二頁。三、中國藥藥典(yàodiǎn)2010年版溶出度度概況修訂內(nèi)容附錄(fùlùù)溶出度測定定法修訂內(nèi)內(nèi)容12、修訂對使使用沉降籃籃的要求；；2005：除另有規(guī)規(guī)定外，如如片劑或膠膠囊劑浮于于液面，應(yīng)應(yīng)先裝入沉沉降籃內(nèi)（（槳法）；；如膠囊上上浮，可用用一小段耐耐腐蝕的細(xì)細(xì)金屬絲輕輕繞于膠囊囊外殼（小小杯法）2010：當(dāng)正文規(guī)定定需要使用用沉降籃或或其他沉降降裝置時，，可將片劑劑或膠囊劑劑先裝入規(guī)規(guī)定的沉降降裝置內(nèi)（槳法）；；當(dāng)在正文規(guī)規(guī)定需要使使用沉降裝裝置時，可可將片劑或或膠囊劑先先裝入規(guī)定定的沉降裝裝置內(nèi)只有在品種種各論中規(guī)規(guī)定要求使使用沉降籃籃時，方可可使用。——《中國藥品檢檢驗標(biāo)準(zhǔn)操操作規(guī)程》2005版第二十三頁，，共四十二頁頁。三、中國藥典典2010年版溶出度概概況修訂(xiūdììng)內(nèi)容修訂溶出度（（釋放度）測測定(cèdìng)品種2010年版對2005年版65個品種修訂了了溶出度測定定項第二十四頁，，共四十二頁頁。三、中國藥典典2010年版溶出度概概況修訂(xiūdììng)內(nèi)容原2005年版品種修訂訂溶出度測定定法本版藥典對大大部分難溶性性口服固體(gùtǐ)制劑進行了篩篩選，除增加了大量品種的溶出度度檢查項外，同時也修改改了一部分原原有的不合理理的溶出度方方法，參數(shù)更合理。。如：鹽酸洛哌哌丁胺膠囊2005：小杯法，0.004mol/L鹽酸溶液150ml，轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分；液相檢測測2010：籃法，0.004mol/L鹽酸溶液500ml，轉(zhuǎn)速75轉(zhuǎn)/分；液相檢測測第二十五頁，，共四十二頁頁。四、本版藥典典(yàodiǎn)溶出度方法制制訂沿用的原原則國家藥品標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)工作手冊（（修訂稿）品種篩選(shāixuǎn)的原則方法選擇的原原則轉(zhuǎn)速選擇的原原則介質(zhì)選擇的原原則自身對照法應(yīng)應(yīng)用原則第二十六頁，，共四十二頁頁。品種(pǐnzhǒng)篩選的原則在水中微溶至至不溶的難溶溶性口服固體體制劑應(yīng)進行行溶出度檢查查。因處方與生產(chǎn)產(chǎn)工藝不同容容易造成(zàochénɡ)臨床療效差異異的制劑、治治療量與中毒毒量相接近或或不宜釋放過過快的口服固固體制劑（包包括易溶性藥藥物），應(yīng)設(shè)設(shè)置多個檢查查時間點及相相應(yīng)的溶出量量。第二十七頁，，共四十二頁頁。方法(fāngfǎ)選擇的原則溶出方法的選選擇：主要有有第一法（轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法）、第第二法（槳法法）和第三法法（小杯法））。對于不同同(bùtóónɡ)藥物不同(bùtóónɡ)處方的口服固固體制劑，在在制訂溶出度度檢查的方法法時，應(yīng)根據(jù)據(jù)具體情況進進行選擇，目目的是建立一一種科學(xué)的溶溶出度評價方方法，既保證證溶出結(jié)果的的準(zhǔn)確、可靠靠，又對質(zhì)量量不同(bùtóónɡ)的制劑具有良良好的區(qū)分能能力第二十八頁，，共四十二頁頁。方法(fāngfǎ)選擇的原則方法的選擇一一般可參照下下列原則：a．對于非崩解解型藥物，宜宜采用轉(zhuǎn)籃法法。b．對于崩解型型藥物,在進行轉(zhuǎn)籃法法的整個試驗驗過程中，確確保轉(zhuǎn)籃網(wǎng)孔孔的通透性尤尤為重要，對對于處方中主主藥或輔料（（如膠性物質(zhì)質(zhì)）影響轉(zhuǎn)籃籃通透性的固固體制劑，一一般應(yīng)采用槳槳法。c．制劑中含有有(hányǒu)難以溶解、擴擴散的成分，，一般應(yīng)采用用槳法。第二十九頁，，共四十二頁頁。方法選擇(xuǎnzé)的原則d．對飄浮于液液面的制劑，，一般應(yīng)選用用轉(zhuǎn)籃法。如如輔料堵塞網(wǎng)網(wǎng)孔則選用槳槳法，將供試試品放入沉降降籃中，并在在正文中加以以規(guī)定(guīdììng)。采用小杯法法時不能使用用沉降籃。e．小杯法主要要用于在轉(zhuǎn)籃籃法和槳法條條件下，溶出出液的濃度過過稀，即使采采用較靈敏的的方法仍難以以進行定量測測定的品種。。第三十頁，共共四十二頁。。轉(zhuǎn)速(zhuànsù)選擇的原則轉(zhuǎn)速(zhuànsù)的選擇：在質(zhì)質(zhì)量研究的基基礎(chǔ)上，盡量量選擇低轉(zhuǎn)速速(zhuànsù),轉(zhuǎn)籃法推薦100轉(zhuǎn)/分，最低不得得低于50轉(zhuǎn)/分；槳法推薦薦50轉(zhuǎn)/分，最高不超超過75轉(zhuǎn)/分；小杯法推推薦35轉(zhuǎn)/分，最高不超超過50轉(zhuǎn)/分。第三十一頁，，共四十二頁頁。介質(zhì)選擇(xuǎnzé)的原則溶出介質(zhì)應(yīng)根根據(jù)制劑的特特性選用水、、0.01～0.1mol/L鹽酸溶液或適適宜的緩沖液液（pH值一般不超過過7.6）,應(yīng)臨用新制(xīnzhì)并經(jīng)脫氣處理理。對于極難難溶出的品種種，可加適量量表面活性劑劑，如十二烷烷基硫酸鈉（（0.5％以下），如如確需使用有有機溶劑，可可加適量，如如異丙醇、乙乙醇等（通常常濃度在5％以下），但但應(yīng)有依據(jù)，，并盡量選用用低濃度。溶出介質(zhì)的體體積一般應(yīng)符符合漏槽條件件。第三十二頁，，共四十二頁頁。自身對照(duìzhào)法的應(yīng)用原則則溶出量的測定定采用自身對對照法的僅限限于沒有化學(xué)學(xué)對照品的多多組分藥品，，在制定方法法時，應(yīng)對對對照溶液的制制備方法進行行驗證，以保保證其有效成成分盡可能完完全溶解,在質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中應(yīng)應(yīng)詳細(xì)細(xì)(xiángxì)列出使使有效效成分分完全全溶解解的處處理方方法，，限度度一般般規(guī)定定為75%以上。。第三十十三頁頁，共共四十十二頁頁。其他(qíítāā)要求溶出度度取樣樣時間間及限限度的的確定定，應(yīng)應(yīng)考慮慮臨床床用藥藥需求求以及及制劑劑特點點(tèèdiǎn)，考察察溶出出曲線線。一一般取取樣時時間為為45分鐘，，限度度（Q）為標(biāo)標(biāo)示量量的70％。復(fù)方制制劑的的溶出出度測測定應(yīng)應(yīng)重點點針對對難溶溶性或或治療療窗窄窄的成成分進進行。。第三十十四頁頁，共共四十十二頁頁。五、存存在問問題(wèèntí)和思考考存在問問題1、個別別品種種未能能按附附錄的的修訂訂而在在文字字(wéénzì)上作相相應(yīng)修修訂。。（如：：溶出出介質(zhì)質(zhì)量沒沒有在在品種種中具具體說說明，，右旋旋糖酐酐鐵片片、、灰黃黃霉素素片、、氫氫氯噻噻嗪片片等等）2、部分分難溶溶性品品種因因建立立溶出出度測測定方方法的的研究究還未未成熟熟，未未能收收入藥藥典中中。（如：：二巰巰丁二二酸膠膠囊，，原料料在水水中不不溶，，且為為解毒毒藥，，應(yīng)制制訂溶溶出度度）3、個個別別品品種種溶溶出出度度測測定定方方法法中中的的參參數(shù)數(shù)欠欠合合理理，，仍仍要要繼繼續(xù)續(xù)完完善善。。（如如：：馬馬來來酸酸噻噻嗎嗎洛洛爾爾片片，，第第三三法法，，150ml，100轉(zhuǎn)/分鐘鐘；；達(dá)達(dá)那那唑唑膠膠囊囊，，第第二二法法，，0.1mol/L鹽酸酸溶溶液液-異丙丙醇醇（（3：2）1000ml，80轉(zhuǎn)/分鐘鐘））4、部部分分腸腸溶溶制制劑劑未未具具體體規(guī)規(guī)定定釋釋放放度度測測定定法法。。（如如：：己己酮酮可可可可堿堿腸腸溶溶片片））第三三十十五五頁頁，，共共四四十十二二頁頁。。五、、存存在在問問題題(wèèntíí)和思思考考思考考1、附附錄錄結(jié)結(jié)合合品品種種的的系系統(tǒng)統(tǒng)(xììtǒǒng)思考考溶出出介介質(zhì)質(zhì)量量限限度度要要求求沉沉降降籃籃2、規(guī)規(guī)范范方方法法制制定定原原則則的的思思考考溶出出方方法法轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速速介介質(zhì)質(zhì)量量3、科科學(xué)學(xué)合合理理有有效效控控制制的的思思考考為了了制制訂訂溶溶出出度度而而制制訂訂溶溶出出度度？？有有效效性性要要求求第三三十十六六頁頁，，共共四四十十二二頁頁。。六、、展展望望(zhǎǎnwààng)加速速國國際際接接軌軌擴大大適適用用劑劑型型(jììxííng)探索索判判定定模模式式第三三十十七七頁頁，，共共四四十十二二頁頁。。問題題(wèèntíí)收集集…………1、品品種種各各論論項項下下未未規(guī)規(guī)定定使使用用沉沉降降籃籃，，膠膠囊囊浮浮于于液液面面上上，，能能否否使使用用？？2、本本版版藥藥典典(yààodiǎǎn)對于于溶溶出出介介質(zhì)質(zhì)的的量量取取體體積積有有范范圍圍限限制制，，是是否否要要求求對對量量筒筒校校正正？？3、本本版版藥