2012年完成凝血機(jī)制與抗凝藥物作用靶點(diǎn)

醫(yī)療背景骨科大手術(shù)術(shù)后易發(fā)生深靜脈血栓形成(deepvenousthrombosis，DVT)，少數(shù)可造成肺栓塞導(dǎo)致死亡。第一頁，共36頁。醫(yī)療背景概念:深靜脈血栓:（deepveinthrombosis,DVT）:指血液在深靜脈內(nèi)不正常地凝結(jié)，屬靜脈回流障礙性疾病。好發(fā)部位為下肢靜脈，常見于骨科大手術(shù)后，是人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的主要并發(fā)癥之一。

第二頁，共36頁。醫(yī)療背景概念:肺血栓栓塞癥:（pulmonarythromboembolism,PTE）：指來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支所致肺循環(huán)和呼吸功能障礙疾病，是骨科圍手術(shù)期的重要死亡原因。第三頁，共36頁。醫(yī)療背景衛(wèi)生部關(guān)于印發(fā)《2008年“以病人為中心，以提高醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量為主題”的醫(yī)院管理年活動方案》的通知衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2008〕28號六項單病種質(zhì)量控制指標(biāo)：髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（一）實(shí)施手術(shù)前功能評估（屬二次、或翻修、或高難復(fù)雜全髖）。（二）預(yù)防抗菌藥應(yīng)用時機(jī)。（三）預(yù)防術(shù)后深靜脈血栓形成。（四）手術(shù)輸血量大于400ml。（五）術(shù)后康復(fù)治療。（六）內(nèi)科原有疾病治療。第四頁，共36頁。醫(yī)療背景據(jù)美國胸科醫(yī)師協(xié)會報道，骨科大手術(shù)后深靜脈血栓總發(fā)生率：人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)為42～57％、人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)為41～85％、髖部骨折手術(shù)為46～60％；第五頁，共36頁。醫(yī)療背景肺栓塞總發(fā)生率：人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)為0.9～28.0％、人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)為1.5～10.0％、髖部骨折手術(shù)為3.0～11.0％。

第六頁，共36頁。THA術(shù)后近端血栓第七頁，共36頁。TKA術(shù)后遠(yuǎn)端血栓第八頁，共36頁。病因靜脈血栓形成的三大因素：Virchow維柯氏三角理論單一因素往往都不足以致病，必須是各種因素的組合，尤其是血流緩慢和高凝狀態(tài)，破壞血液中凝血和抗凝因子間的平衡，觸發(fā)瀑布式凝血連鎖反應(yīng)活性增高，才可能引起血栓形成血管內(nèi)膜損傷血液高凝狀態(tài)靜脈血流滯緩第九頁，共36頁。術(shù)后血栓患者第十頁，共36頁。發(fā)病機(jī)制目前公認(rèn)的凝血因子共14個，按羅馬字命名的有12個，尚有高分子量激肽原(HMWK)，激肽釋放酶原(PK)大多數(shù)由肝臟產(chǎn)生，其中II、VII、IX、X合成依賴于Vitk，稱Vitk依賴因子正常情況下，所有因子都處于無活性狀態(tài)第十一頁，共36頁。發(fā)病機(jī)制與此同時，人體內(nèi)的止血和凝血系統(tǒng)與抗凝血和纖維蛋白溶解（纖溶）系統(tǒng)，相互制約，用來維持血管內(nèi)的血液不斷循環(huán)流動，因此，血管局部有輕微損傷，既不會出血不止，也不會因局部止血而發(fā)生廣泛血栓或栓塞。第十二頁，共36頁。發(fā)病機(jī)制而當(dāng)凝血因子被激活后，就產(chǎn)生了至今仍公認(rèn)的“瀑布學(xué)說”的一系列酶促反應(yīng)。第十三頁，共36頁。發(fā)病機(jī)制凝血過程分為：1.內(nèi)源性凝血途徑2.外源性凝血途徑3.共同凝血途徑1與2的相互聯(lián)系進(jìn)一步說明凝血的復(fù)雜性。第十四頁，共36頁。防治現(xiàn)狀發(fā)病機(jī)制:生理狀態(tài):體內(nèi)凝血系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)互相依賴、互相拮抗而維持正常的血流狀態(tài)。病理情況:各種因素引起血管內(nèi)膜損傷，膠原暴露，從而激活血小板，啟動內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng)第十五頁，共36頁。防治現(xiàn)狀凝血受內(nèi)源性和外源性刺激1活化的凝血因子如Xa因子在放大或抑制凝血方面起重要作用2Xa因子產(chǎn)生于內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng)共同通路的起始點(diǎn)31DavieEW,etal.Biochemistry.1991;30:10363-103702PerzbornE,etal.H?mostaseologie.2007;27:282-289.3SpyropoulosAC.ExpertOpinInvestigDrugs.2007;16:431-440第十六頁，共36頁。活化一個分子的Ⅹa因子能產(chǎn)生1000個分子的Ⅱa，理論上在凝血瀑布的上游抑制凝血因子將產(chǎn)生更強(qiáng)的抗凝作用。Xa因子的主要作用第十七頁，共36頁。IIa因子的主要作用Ⅱa為凝血瀑布的最后環(huán)節(jié)，Ⅱa將纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白促進(jìn)血塊形成通過活化因子ⅩⅢ使纖維蛋白交聯(lián)，以及與α-抗纖溶酶交聯(lián)而抑制纖溶酶，使血栓更加穩(wěn)固。第十八頁，共36頁。

創(chuàng)傷接觸活化(內(nèi)源性)途徑表皮損傷血栓調(diào)節(jié)蛋白

蛋白C+

蛋白S激活蛋白C共同途徑抗凝血酶組織因子

創(chuàng)傷纖維蛋白酶原纖維蛋白

凝血酶原凝血酶組織因子交聯(lián)纖維蛋白凝塊(組織因子途徑抑制物)

外源性途徑第十九頁，共36頁。XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)（血管壁損傷）

（接觸性血栓途徑）外源性凝血系統(tǒng)；組織損傷，釋放因子

（自身血栓途徑）XIIa血小板激活第二十頁，共36頁。防治現(xiàn)狀A(yù)CT可以反映藥物抑制接觸性血栓的能力資料顯示：只具有抗IIa活性的水蛭素可明顯延長ACT只具有抗Xa活性的戊糖不延長ACT低分子肝素僅輕度延長ACT同時具有抗Xa與IIa活性的肝素可明顯延長ACT第二十一頁，共36頁。常用抗凝藥物抗凝作用靶點(diǎn)特性普通肝素：有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素：法安明速碧林：抗Xa大于IIa活性水蛭素類：比伐盧丁

：只有抗IIa活性華法林：抗Xa與IIa活性

利伐沙班：抗Xa活性第二十二頁，共36頁。防治現(xiàn)狀普通肝素：有較強(qiáng)的抗IIa活性抑制接觸性血栓的能力很強(qiáng)低分子肝素：有較弱的抗IIa活性抑制接觸性血栓的能力較弱戊糖：無抗IIa活性

抑制接觸性血栓的能力極弱水蛭素類：有較強(qiáng)抗IIa活性

抑制接觸性血栓的能力很強(qiáng)第二十三頁，共36頁。防治現(xiàn)狀1在凝血瀑布興奮的早期就阻斷12阻止凝血酶的增殖放大但不影響已生成的的凝血酶的作用因此：Xa因子直接抑制劑在臨床上表現(xiàn)出了有效抗凝而不出血的安全功能。1SpyropoulosAC.ExpertOpinInvestigDrugs.2007;16:431-440第二十四頁，共36頁。防治現(xiàn)狀利伐沙班是一種特異性選擇性Xa因子直接抑制劑Xa因子可催化凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，利伐沙班對凝血酶無作用，但可以通過抑制Xa因子，調(diào)節(jié)凝血酶的產(chǎn)生水平。與間接Xa因子抑制劑相比，利伐沙班可直接抑制游離的Xa因子，也可抑制纖維蛋白結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原酶復(fù)合物第二十五頁，共36頁。使用低分子肝素出血反應(yīng)的術(shù)后患者第二十六頁，共36頁。我院骨科抗凝防治方法基本預(yù)防措施和物理或機(jī)械預(yù)防措施參照常規(guī)術(shù)后預(yù)防血栓方法。

第二十七頁，共36頁。我院骨科抗凝防治方法藥物預(yù)防：手術(shù)前12小時內(nèi)不用西藥抗凝劑，術(shù)后12-24小時（硬膜外腔導(dǎo)管拔除后2-4小時）皮下給予低分子肝素鈣4000U，日一次，膝關(guān)節(jié)置換使用10-14天，髖關(guān)節(jié)置換使用3-4周，每周抽血檢測凝血四項、D-2聚體及凝血活酶Ⅲ是否在正常值范圍，如有出血傾向停止使用低分子肝素鈣。

第二十八頁，共36頁。我院骨科抗凝防治方法藥物預(yù)防:利伐沙班10mg，口服，日一次，術(shù)后6-10小時（硬膜外腔導(dǎo)管拔除后6-10小時）開始使用，時間為2-4周，全髖關(guān)節(jié)置換時間長于膝關(guān)節(jié)置換。如有出血傾向停止使用（檢測同低分子肝素鈣,目前幾乎沒有發(fā)現(xiàn)出血患者）。

第二十九頁，共36頁。我院骨科抗凝防治方法藥物預(yù)防:口服中藥湯劑：術(shù)后6-10小時使用，日一劑分兩次，水煎服；服用2-4周。中藥方為：補(bǔ)陽還五湯加減，藥用黃芪40g、益母草20g、當(dāng)歸、赤芍、地龍、川芎、桃仁、紅花、白術(shù)、茯苓、川牛膝各15g。第三十頁，共36頁。病例分享楊秀珍女57歲89188雙膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎雙膝關(guān)節(jié)表面置換術(shù)低分子肝素用4天，4000U，皮下注射，日一次第三十一頁，共36頁。病例分享術(shù)后12小時：低分子肝素用4天，4000U，皮下注射，日一次黃芪40g、益母草20g、當(dāng)歸、赤芍、地龍、川芎、桃仁、紅花、白術(shù)、茯苓、川牛膝各15g日一劑分兩次，水煎服第三十二頁，共36頁。病例分享4天后，出現(xiàn)明顯出血狀況第三十三頁，共36頁。病例分享處理方法：1，立