DNA修復(fù)缺陷型后果

專業(yè)詞匯Photosynthesis光合作用Ultraviolet紫外線Xerodermapigmentosum著色性干皮病Nucleotideexcisionrepair核苷酸切除修復(fù)Cockaynesyndrome科凱恩綜合癥Neurologicaldysfunction神經(jīng)機能障礙Demyelination脫髓鞘Transcription轉(zhuǎn)錄Nervoussysterm神經(jīng)系統(tǒng)第一頁，共36頁。Basalcellcarcinoma基底細胞癌Squamouscellcarcinoma鱗狀細胞癌Malignantmelanoma惡性黑色素瘤Coloncancer結(jié)腸癌Mismatchrepair錯配修復(fù)Tumor腫瘤Radon氡Radioactiveisotope放射性同位素Disintegrationofuranium鈾裂變第二頁，共36頁。癌癥能遺傳嗎?人們普遍關(guān)心癌癥是否遺傳,通常會問：“如果我父親是因肺癌去世的，我會得肺癌嗎？”可以回答說除非你長期嚴重吸煙，否則這種可能性很小。癌癥的發(fā)病是許多外因以及內(nèi)因共同造成的。內(nèi)因主要指遺傳、精神及免疫三種因素。與內(nèi)因相比，外因是主要的，如吸煙比不吸煙男性肺癌死亡率高10倍（吸煙是外因）。然而吸煙者也不是人人患肺癌，人與人是不一樣的，說明內(nèi)因也起作用。第三頁，共36頁。遺傳有兩種概念，一是生物遺傳，二是細胞遺傳。大家熟知的遺傳概念是前者，指生物體的構(gòu)造和生理機能由上代傳給下代，“龍生龍，鳳生鳳”即是此意思。與腫瘤有關(guān)的遺傳方式有3種：（1）遺傳性腫瘤，在腫瘤中只占很少數(shù)（約1％～3％），如視網(wǎng)膜細胞瘤。（2）癌前病變的遺傳，如家族性結(jié)腸息肉病，如父母一方有此病，子女有50％機會得病，此病極易發(fā)生癌變———結(jié)腸癌。應(yīng)注意預(yù)防。（3）癌癥易感性的遺傳，如著色性干皮病，患者缺乏某種DNA切除修復(fù)酶，在日光照射下，容易發(fā)生皮膚癌。第四頁，共36頁。著色性干皮病xeroderma

pigmentosum第五頁，共36頁。第六頁，共36頁。著色性干皮病(XP)是一種常染色體隱性遺傳病?；颊咂つw對日光過度敏感，暴露部位的皮膚易發(fā)生色素沉著、萎縮、角化過度和癌變等。其病因是患者DNA切除修復(fù)酶系統(tǒng)的功能缺陷或降低。

50％以上的XP患者與DeSacchione綜合癥相關(guān)，此綜合癥包括：性發(fā)育不良，生長遲緩，伴智力障礙的神經(jīng)異常，小頭和感覺神經(jīng)性耳聾，神經(jīng)異常與尸體解剖中發(fā)現(xiàn)的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)過早神經(jīng)原死亡有關(guān)。主要特征是皮膚光敏和早發(fā)性肉瘤，初期表現(xiàn)為皮膚病癥狀，如光敏、雀斑、角化、毛細血管擴張、皮膚癌(黑素瘤、鱗狀基底細胞瘤)。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括精神發(fā)育遲滯、癡呆、周圍神經(jīng)病、共濟失調(diào)、舞蹈手足徐動癥、癲癇發(fā)作、痙攣性四肢癱、耳聾、頭及身材矮小和性腺發(fā)育不足等。皮膚損傷于嬰兒期出現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在30歲以前逐步發(fā)展，患者在11～20歲時可因轉(zhuǎn)移性腫瘤而死亡。病檢可見大腦、小腦、腦干神經(jīng)元變性缺失。病檢基因XP分7個互補組(A-G)，6個已被克隆，即XPA、ERCC-3、XPC、ERCC-2、ERCC-4、ERCC-5。第七頁，共36頁。致病機理紫外線主要作用在DNA上,因為用波長為260nm紫外線照射細菌時,殺菌率和誘變率都最強,而這個波長恰好是DNA的吸收峰.分析紫外線照射后DNA,發(fā)現(xiàn)有幾個變化,其中最明顯的變化是,同一鏈上的兩個鄰接嘧啶核苷酸的共價聯(lián)結(jié)形成嘧啶二聚體。胸腺嘧啶二聚體(TT)此外還有胞嘧啶二聚體(CC）以及胸腺嘧啶和胞嘧啶二聚體（CT）。

第八頁，共36頁。第九頁，共36頁。這些嘧啶二聚體使雙螺旋的兩鏈的鍵減弱，使DNA結(jié)構(gòu)局部變形，嚴重影響照射后DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。含有嘧啶二聚體的DNA的鏈接，使它不能作為DNA復(fù)制的樣板，新合成的鏈在二聚體的對面和兩旁留下了缺口。第十頁，共36頁。第十一頁，共36頁。第十二頁，共36頁。第十三頁，共36頁。

轉(zhuǎn)錄水平上的DNA修復(fù)需要轉(zhuǎn)錄因子TFⅡH負責(zé)。人類xPB和xPD編碼TFⅡH。

XP突變?yōu)閄PB或XPD→制造出有缺陷的、不能在通常情況下進行轉(zhuǎn)錄或DNA修復(fù)的轉(zhuǎn)錄因子TFⅡH→致病第十四頁，共36頁。病例：姐弟二人同患著色性干皮病伴先天性心臟病第十五頁，共36頁。例1女，10歲，出生后4個月全身皮膚干燥，8～9個月時面部出現(xiàn)棕褐色斑點，漸雙手、頸部亦出現(xiàn)類似皮疹且部分呈片狀，日曬后皮疹加重，冬輕夏重，兩年后皮疹固定不變，數(shù)量增加，微高出皮面，3歲時斑片皮疹間發(fā)出淡紅色點狀斑及疣狀皮疹并反復(fù)出現(xiàn)大小不等之水皰，破潰、糜爛、結(jié)痂，脫痂后形成潰瘍、瘢痕，反復(fù)不愈?；純撼錾鷶?shù)月出現(xiàn)進行性紫紺、呼吸困難，尤以哭鬧時加重。隨年齡增長，活動后癥狀明顯加重?；純簽樽阍马槷a(chǎn)，其父母系姨表兄妹婚配，其弟患類似疾病已5年。體檢：發(fā)育不良，營養(yǎng)欠佳；鞏膜輕度黃染；咽充血，口腔粘膜及舌面散在分布白色萎縮點，扁桃體Ⅱ度腫大；甲狀腺居中、不大；前胸隆起，捫之有震顫，心界向左下擴大，胸骨左緣2、3肋間，3、4肋間可聞及Ⅳ級收縮期雜音；肝于劍下6cm，右肋下3cm可捫及，質(zhì)韌，輕壓痛；脊柱、四肢無異常。皮膚科情況：全身皮膚干燥，面、頸、雙手彌漫性分布棕褐色、大小不一的雀斑，部分融合成片，斑片間可見毛細血管擴張及散在的小血管瘤及疣狀角化皮疹，間以白色萎縮點、散在分布豆粒大小的水皰、糜爛、滲出、結(jié)痂、攣縮性瘢痕、雙眼瞼可見畸形性瘢痕所致瞼外翻，軀干、四肢均可見廣泛分布的棕褐色斑點、斑片及白色萎縮點，毛發(fā)、指甲無異常。第十六頁，共36頁。實驗室檢查：血紅蛋白125g/L，紅細胞5.35×1012/L、白細胞11.4×109/L、中性粒細胞0.7、淋巴細胞0.28、單核細胞0.02；尿：蛋白(＋)、白細胞(++)/高倍、紅細胞(＋)/高倍、管型0～3/低倍、血尿素氮8.5mmol/L；肝功能：ALT32U、TTT12U；X線檢查：右心室增大，肺動脈總干凹入；心電圖：心電軸右偏，R波明顯增高、T波倒置，右心室肥大勞損；右心導(dǎo)管檢查：心導(dǎo)管由右心室直接進入主動脈；病理組織學(xué)檢查：表皮細胞排列紊亂、角化過度，部分表皮萎縮，部分表皮向下生長，真皮上部炎性細胞浸潤，可見膠原纖維嗜堿性變，基底細胞層黑素不規(guī)則聚集。

診斷：著色性干皮病伴法魯四聯(lián)癥。第十七頁，共36頁。例2男，6歲，例1之弟，病史及體征基本同其姐。病理組織學(xué)診斷為著色性干皮病。X線檢查：肺野充血、肺動脈總干弧見明顯凸出，肺門血管搏動強烈，右心房、右心室擴大，主動脈弓影縮?。恍碾妶D：不全型右束支傳導(dǎo)阻滯，P波增高，心電軸右移，PR間期延長；心導(dǎo)管檢查：發(fā)現(xiàn)心導(dǎo)管由右心房直接進入左心房。右心房、右心室及肺動脈的血氧含量高出腔靜脈氧含量2.2容積％。

診斷：著色性干皮病并房間隔缺損。第十八頁，共36頁。隨訪：

兩患兒自就診后即給予二氧化鈦霜外用，口服維生素E等藥物治療未見好轉(zhuǎn)。兩年后例1于下頜處、3年后例2于左側(cè)面頰部分別發(fā)出邊界不清疣狀損害，表面呈菜花狀增生，部分潰瘍面，基底部明顯浸潤，觸之堅實感。病理組織檢查：鏡下所見：彌漫性分布不規(guī)則的團塊狀、條索狀異形鱗狀細胞，胞核染色深，無細胞間橋，核分裂像多，無明顯角化情況。

診斷：鱗狀細胞癌。姐弟分別于1、2年后鱗癌轉(zhuǎn)移而死亡。

第十九頁，共36頁。一個真實的故事：月亮的女兒第二十頁，共36頁。Darklypigmentedregionsoftheskinareevidentinthisboywithxerodermapigmentosum.Theareaofskinbelowthechin,whichisprotectedfromthesun,isrelativelydevoidofthelesions.第二十一頁，共36頁。XP的延伸患有XP的病人并不僅僅是不能曝曬在太陽下的問題。DNA的改變導(dǎo)致了細胞的惡性突變（基因組有記憶功能，當(dāng)突變到一定程度就會達到癌變水平）。這樣修正UV誘導(dǎo)損傷失敗的一個結(jié)果就是會有患上癌癥的危險。美國在一年內(nèi)大約有60萬人患上一到三種皮膚病，大部分原因都是過度曝曬在太陽的照射之下。第二十二頁，共36頁。第二十三頁，共36頁?；装┘毎Ⅶ[狀癌細胞：常見，來自皮膚上皮細胞，不易擴散、易切除。黑色素瘤：來自表皮色素細胞，在美國過去十年患有黑色素瘤的病人正以每年4％的速度增加。已有研究證明，一個最大最為重要的發(fā)展為黑色素瘤的原因是一個孩子或是成人暴露在惡毒的太陽下灼燒。潛在殺手第二十四頁，共36頁。目前：北大醫(yī)院采用DNA檢測技術(shù)

遺傳性皮膚病可以產(chǎn)前診斷歐洲航天局運用太空技術(shù)造福“著色性干皮病”患兒酵母和人類基因組研究相互促進法國培養(yǎng)成功易發(fā)生癌變的皮膚第二十五頁，共36頁。北大醫(yī)院采用DNA檢測技術(shù)

遺傳性皮膚病可以產(chǎn)前診斷近兩年來，在楊勇博士主持下，他們對一種常染色體隱性遺傳性皮膚病A型著色性干皮病進行了系統(tǒng)研究。病人表現(xiàn)為皮膚對紫外線極為敏感，易出現(xiàn)光損傷和日光引發(fā)的皮膚癌變。通過PCR－DNA測序、限制性片段長度多態(tài)性分析等分子生物學(xué)方法，他們在國內(nèi)首次確定了一個A型著色性干皮病家系中的基因突變位點。在已生育了一個患病孩子的母親再次懷孕時，課題組根據(jù)已發(fā)現(xiàn)的基因突變位點對胎兒羊水DNA進行基因診斷，確定胎兒沒有患病。孕婦已足月分娩出一個正常的女嬰，表明產(chǎn)前診斷獲得圓滿成功。返回第二十六頁，共36頁。歐洲航天局用太空技術(shù)造福“著色性干皮病”患兒英國和法國的兩位著色性干皮病患兒穿了歐洲航天局為他們定做的連體防護服，這種防護服可使他們在戶外不被紫外線灼傷。利用太空技術(shù)幫助這樣的疑難病患兒已經(jīng)成為歐洲航天局“太空技術(shù)轉(zhuǎn)民用計劃”的重要內(nèi)容。

第二十七頁，共36頁。為了體現(xiàn)太空技術(shù)造福人類的宗旨，2002年，航天局將“幫助著色性干皮病患兒”項目列入了他們的“太空技術(shù)轉(zhuǎn)民用計劃”，并以此展示太空技術(shù)民用化的成果。該計劃負責(zé)人皮埃爾·布里松介紹說：“我們把患兒的家長、醫(yī)學(xué)專家以及歐洲航天局下屬的兩家民用技術(shù)公司召集起來，成立了課題小組。經(jīng)過不到一年時間的研制，用于防紫外線照射的連體服樣品已經(jīng)生產(chǎn)出來了。”第二十八頁，共36頁。防護服由保護臉部的頭盔和保護身體的連體服組成。其中制造頭盔的過程中使用了制造宇航員頭盔中的先進技術(shù)。新頭盔使用聚碳酸酯材料，頭盔上配有攝像頭。這種新式頭盔順利通過了紫外線照射測試。連體服則使用了太空飛船表面使用的防輻射涂料，以保證紫外線不能穿透連體服。為了讓患兒在夏天穿著防護服時不會感到悶熱，防護服內(nèi)還專門嵌入了一種太空冷卻系統(tǒng)。阿列克斯和一個法國患兒剛剛成為第一批長期試用這種防護服裝樣品的兒童，兩個孩子在第一次穿上這種衣服后就喜歡上了它。預(yù)計，經(jīng)過改進后的連體防護服將于2004年正式投產(chǎn)，并分發(fā)給歐洲所有著色性干皮病患兒。返回第二十九頁，共36頁。酵母和人類基因組研究相互促進早在1970年Cleaver等就曾報道，著色性干皮病和紫外線敏感的酵母突變體都與缺乏核苷酸切除修復(fù)途徑(nucleotideexcisionrepair，NER)有關(guān)。1985年，第一個NER途徑相關(guān)基因被測序并證實是酵母的RAD3基因。1987年，Sung首次報道酵母Rad3p能修復(fù)真核細胞中DNA解旋酶活力的缺陷。1990年，人們克隆了著色性干皮病相關(guān)基因xPD，發(fā)現(xiàn)它與酵母NER途徑的RAD3基因有極高的同源性。隨后發(fā)現(xiàn)所有人類NER的基因都能在酵母中找到對應(yīng)的同源基因。重大突破來源于1993年，發(fā)現(xiàn)人類xPBp和xPDp都是轉(zhuǎn)錄機制中RNA聚合酶Ⅱ的TFⅡH復(fù)合物的基本組分。于是人們猜測xPBp和xPDp在酵母中的同源基因(RAD3和RAD25)也應(yīng)該具有相似的功能，依此線索很快獲得了滿意的結(jié)果并證實了當(dāng)初的猜測。

返回第三十頁，共36頁。法國培養(yǎng)成功易發(fā)生癌變的皮膚法國國家科學(xué)研究中心和歐萊雅集團皮膚專家聯(lián)合發(fā)明了一種培植皮膚的新技術(shù)，并成功培養(yǎng)出容易發(fā)生癌變的人類皮膚。據(jù)稱，這項成果將有助于皮膚癌的預(yù)防和治療。這項研究是在法國國家科學(xué)研究中心癌癥與遺傳研究實驗室蒂埃里·馬納爾多和阿蘭·薩拉贊兩位專家的帶領(lǐng)下完成的。研究人員從患有著色性干皮病患者的身體上取下小塊皮膚，然后利用他們新發(fā)明的皮膚培植技術(shù)，成功地在試管中培養(yǎng)出在紫外線照射下容易發(fā)生癌變的皮膚。法國專家說，對紫外線特別敏感并容易發(fā)生癌變皮膚的培植成功為科學(xué)界從細胞學(xué)和分