胰島素自身免疫綜合征

關(guān)于胰島素自身免疫綜合征1第一頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三2臨床病例報(bào)告：患者女性，82歲，腹型肥胖體型，既往有2型糖尿病病史5+年，平時(shí)自服瑞易寧5mgqd，拜糖平50mgtid，血糖控制尚可，F(xiàn)BG5~7mmol/l，PBG8~11mmol/l，HbA1C7.0%。2008年12月查生化轉(zhuǎn)氨酶與血脂偏高，B超示脂肪肝，在感染科查肝炎全套陰性，予以凱西萊保肝治療。第二頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三31周后患者復(fù)診，述及服藥后全身皮疹，癢感明顯，并頻發(fā)低血糖癥狀，午餐前及睡前明顯，門診當(dāng)日查PBG4.3mmol/l，囑其停用凱西萊與降糖藥，查F-INS、P-INS、ICA/IAA/GADab。第三頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三42周后再次復(fù)診，當(dāng)日查PBG8.3mmol/l，1周前檢查結(jié)果回報(bào)：F-INS與P-INS均>1000mIU/，ICA/IAA/GADab均陽性。1月后復(fù)診，當(dāng)日查PBG11.6mmol/l，加用拜糖平50mgtid控制血糖。第四頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三5病例討論：Why?第五頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三6胰島素自身免疫綜合征

（InsulinAutoimmuneSyndrome，IAS）定義：是一個(gè)少見病，由日本平田正幸于1970年首例報(bào)道并使用該名，又稱平田氏病(Hirata病，Hirata’sdisease)，至2007年日本、歐美及國內(nèi)共報(bào)道了400例左右。特點(diǎn)：血中非外源性胰島素誘導(dǎo)的胰島素自身抗體及高濃度免疫活性胰島素所致的自發(fā)性低血糖癥。第六頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三7流行病學(xué)特點(diǎn)

IAS被列為繼胰島素瘤和胰腺外巨大腫瘤之后引起自發(fā)性低血糖的第三大原因。目前為止規(guī)模最大的流行病學(xué)研究是Uchigata等進(jìn)行的“日本IAS流行病學(xué)特點(diǎn)和臨床特點(diǎn)的回顧性研究”,當(dāng)時(shí)參與研究的醫(yī)院2100家,研究對(duì)象為自1970～1992年10月23年間被診斷為低血糖而接受治療的所有住院病人以及已經(jīng)診斷為IAS患者,結(jié)果確診為IAS患者197例。其中各個(gè)年齡組均有發(fā)病,無明顯性別差異。發(fā)病的高峰年齡為60～69歲,在20～29歲年齡組中女性Graves病患者占80%。其他國家和地區(qū)尚未開展這方面的工作。由于該病的輕癥患者病程自限、重癥患者誤診為胰島素瘤施行手術(shù)后也可治愈,以及IAA檢測(cè)技術(shù)尚未普及等等原因的存在,IAS很容易被漏診和誤診,所以IAS的患病率目前也難以估計(jì)。第七頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三8發(fā)病機(jī)理●遺傳因素：

HLA抗原型現(xiàn)已明確IAS和HLA有明確相關(guān)性。日本學(xué)者曾先后對(duì)27例IAS患者和13例因Graves病服用他巴唑治療而發(fā)生IAS患者進(jìn)行了HLA相關(guān)基因篩查,發(fā)現(xiàn)所有患者均攜帶HLA-DRB130406

等位基因,因此在日本IAS被認(rèn)為是一個(gè)100%的HLA相關(guān)的人類自身免疫性疾病。近年來歐洲報(bào)道了2例IAS患者分別攜帶DRB130406和DRB130403基因,我國僅1例作了相關(guān)基因檢測(cè)為DRB130406陽性。在日本還有DRB130401及DRB130407陽性的個(gè)案報(bào)道。由于DRB130403、DRB130406及DRB130407三者的核苷酸分子序列極其相似,都由HLA-II-DQA130301/DQB130302單體攜帶,所以曾有人提出DRB130403可能是DRB130406和DRB130407的“祖?zhèn)鞯任换颉?真正有致病性的是DRB130406。這些結(jié)果提示HLA-DRB130406可能是IAS發(fā)病的主要遺傳易感基因。第八頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三9

●誘發(fā)因素：化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有巰基(-SH)的藥物是導(dǎo)致IAS發(fā)病的主要誘因之一。這類藥物包括他巴唑、巰基丙酮、谷胱甘肽、青霉胺、ACEI如巰甲丙脯酸、金黃色硫葡萄糖、硝酸酯類藥物等。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為巰基(-SH)與胰島素的S-S鍵相互作用,使內(nèi)源性胰島素發(fā)生變構(gòu),觸發(fā)免疫反應(yīng)而產(chǎn)生IAA。但這種變構(gòu)是可逆的,一旦停用此類藥物,胰島素抗原抗體逐漸消失,低血糖可自然緩解,這在Graves病應(yīng)用他巴唑后發(fā)病的IAS患者的治療中得到證實(shí)。第九頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三10某些非巰基化合物也可能誘發(fā)IAS,如類固醇、D860、a-干擾素、giclofenacsodium及骨刺消增丸等均有報(bào)道,其發(fā)生機(jī)理還不清楚。某些自身免疫性疾病如Graves病伴發(fā)IAS最多見,其次系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬皮病、黑棘皮病等等也可伴發(fā)IAS,提示IAS發(fā)病與機(jī)體的自身免疫缺陷有一定關(guān)系。還有大部分IAS患者未找到明確誘因。第十頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三11第十一頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三12胰島素與C肽國內(nèi)資料顯示IAS患者做OGTT試驗(yàn)時(shí)無論血糖值高或低,胰島素和C肽水平均明顯升高,其發(fā)生機(jī)理還不清楚。低血糖原因可能是體內(nèi)產(chǎn)生的胰島素自身抗體與胰島素的結(jié)合是可逆的,只是擴(kuò)大了胰島素的“儲(chǔ)存池”,即胰島素總量增加,游離胰島素含量正常,當(dāng)胰島素與抗體大量解離時(shí),則產(chǎn)生低血糖癥狀。同時(shí)存在胰島細(xì)胞增生、肥大,低血糖對(duì)胰島細(xì)胞分泌胰島素的反饋抑制作用減弱,致使血糖低于正常時(shí)仍有內(nèi)源性胰島素分泌,這部分病人多病情嚴(yán)重,需要手術(shù)切除部分胰腺。另一方面,到目前為止血漿胰島素含量的測(cè)定仍采用放射免疫法,免疫活性的胰島素并非真正意義上的生物活性胰島素,所以IAS發(fā)病時(shí)真胰島素的變構(gòu)情況、與自身抗體結(jié)合與分離的發(fā)生機(jī)理還有待今后研究。第十二頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三13胰島素自身抗體IAA的出現(xiàn)是IAS發(fā)病的關(guān)鍵。已明確IAA抗體為IgG型多克隆抗體,從IgG1到IgG4分布,因病例不同而異,與胰島素高親和點(diǎn)的親和力弱于1型糖尿病的IAA。Nakagawa等認(rèn)為，若此抗體僅為IgG型，則有助于內(nèi)源性胰島素自身抗體的診斷。因外源性胰島素可產(chǎn)生IgM型抗體。第十三頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三14IAA產(chǎn)生的可能機(jī)理Ito和Nieda曾提出HLA-DRB130406的基因產(chǎn)物可將人類內(nèi)源性胰島素直接呈遞給免疫T細(xì)胞產(chǎn)生IAA,但臨床資料顯示并非所有擁有該基因的人都發(fā)生IAS。巰基(-SH)可直接使胰島素空間結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而具有了抗原性，但事實(shí)上并非所有這類患者都發(fā)生IAS,以上這些結(jié)果說明IAS發(fā)病時(shí)導(dǎo)致IAA產(chǎn)生的因素不止一個(gè),可能是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。第十四頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三15

臨床表現(xiàn)

IAS以反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重低血糖為主要臨床特征。開始以頭痛、焦慮、饑餓感等副交感神經(jīng)興奮的癥狀為主,進(jìn)而血糖降低,表現(xiàn)出汗、震顫、心悸、乏力、皮膚蒼白等交感神經(jīng)興奮癥狀,若血糖進(jìn)一步下降,可導(dǎo)致低血糖休克或昏迷。患者發(fā)病時(shí)血糖均<2.8mmol/L,進(jìn)食或靜脈輸注葡萄糖水后上述癥狀很快緩解,符合Whipper三聯(lián)征。多數(shù)患者表現(xiàn)為夜間或清晨反復(fù)發(fā)作的空腹或餐后反應(yīng)性低血糖,類似于胰島素瘤容易誤診。也有部分患者出現(xiàn)低血糖的時(shí)間不規(guī)律,尤其病程較長、年齡較大者,可表現(xiàn)為無癥狀性低血糖,以昏迷為首發(fā)癥狀,具有潛在的生命危險(xiǎn)。第十五頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三16輔助檢查OGTT試驗(yàn)及延時(shí)試驗(yàn)可誘發(fā)低血糖,多在空腹和3h以后出現(xiàn);餐后1h、2h血糖多升高,可達(dá)糖耐量減低甚至糖尿病水平,容易誤診為輕型糖尿病。同時(shí)放射免疫法測(cè)定血漿胰島素和C肽水平均明顯高于正常,容易誤診為胰島素瘤。在未應(yīng)用外源性胰島素情況下,測(cè)定胰島素自身免疫性抗體(IAA)滴度明顯升高。HLA抗原相關(guān)基因DRB130406可以陽性。第十六頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三17診斷標(biāo)準(zhǔn)符合下列條件即可診斷:①未使用外源胰島素和降血糖藥物而反復(fù)出現(xiàn)自發(fā)性低血糖；②血液中免疫活性胰島素或(和)C肽水平升高，但需要注意IAS可導(dǎo)致胰島素的放射免疫法測(cè)定呈假陰性表現(xiàn)；③胰島素自身免疫性抗體(IAA)滴度明顯升高；④注意與胰島素瘤和輕型糖尿病相鑒別。第十七頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三18治療治療目的主要是消除胰島素自身抗體,糾正并預(yù)防低血糖發(fā)作。首先停用可能誘發(fā)IAS的藥物。飲食治療：IAS病人宜進(jìn)低碳水化合物飲食，少食多餐以避免低血糖反應(yīng)發(fā)作，每日可進(jìn)6餐，包括晚上加餐，或2～3h進(jìn)餐一次。也可在控制飲食的同時(shí)聯(lián)合阿卡波糖(拜糖蘋)，奧曲肽或氯甲苯噻嗪等針對(duì)降低內(nèi)源性胰島素分泌的治療。

第十八頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三19●低血糖反應(yīng)發(fā)作時(shí)采取急救措施依據(jù)癥狀輕重可進(jìn)食糖類或靜點(diǎn)高滲葡萄糖以免低血糖造成永久性腦損傷。

●免疫抑制劑對(duì)發(fā)作嚴(yán)重而頻繁者，可采用免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素。免疫抑制劑硫唑嘌呤為6－巰基嘌呤衍生物，本身含有－SH基，但能對(duì)IAS產(chǎn)生療效引人注目。雖有類固醇引發(fā)IAS的報(bào)道，但也被成功地應(yīng)用于IAS低血糖的治療。

●血漿去除抗體法血漿置換可使IAA