兒童癲癇及難治性癲癇

兒童癲癇及難治性癲癇河南省癲癇防治辦公室副主任河南省疾控中心癲癇科主任醫(yī)師景學(xué)醫(yī)一.兒童癲癇1.全國癲癇患者約900萬人之多，其中活動性癲癇600萬，每年有40萬新發(fā)病人；2．兒童患者占70％左右。10歲到29歲患者年齡組占近40%；3.嬰幼兒期發(fā)熱驚厥是獨立的可能致病因素，1∕10的癲癇患者曾經(jīng)有過這樣的病史。

兒童和青少年是癲癇高發(fā)人群兒童癲癇的特點

由于兒童的生理特征與成人不同，所以同是一種癲癇發(fā)作表現(xiàn)與成年人也不同：

1、多樣性：即同一個病兒，可有幾種不同類型的癲癇的發(fā)作。如：L-G綜合征

2、易變性：有些兒童的癲癇變換無常，在不同時期可有不同類型的發(fā)作。如：West20%轉(zhuǎn)為L-G

3、頓挫性：往往是完全的發(fā)作，即不表現(xiàn)發(fā)作的全過程，而終止于發(fā)作的某一階段。

兒童癲癇的特點

4、不典型性：兒童癲癇常有變異，異乎尋常的性格突然改變等。都可做為兒童癲癇的特殊表現(xiàn)形式。

5、不良因素容易誘發(fā)：兒童在不良因素（如發(fā)熱、生活不規(guī)律、暴飲暴食等）的影響下容易發(fā)作。如：周末癲癇

6、周期性：兒童癲癇的發(fā)作常有較強的規(guī)律周期性，即每隔一定的周期時間而反復(fù)發(fā)作，夏、冬季多發(fā)。兒童癲癇的特點

7、智能性格和改變：小兒癲癇未經(jīng)系統(tǒng)規(guī)律地治療或發(fā)作頻繁（尤其是大發(fā)作或出現(xiàn)過持續(xù)狀態(tài)后），長期不能控制者，智能和性格的改變比較明顯，如表現(xiàn)為智能低下、呆傻、遲鈍、幼稚、言語不清、沉默寡言、孤僻或暴躁等。

藥物治療兒童癲癇的目標完全控制發(fā)作

不良反應(yīng)最少

保護兒童智力注重心理健康提高生活質(zhì)量

減少不良反應(yīng)在控制發(fā)作兒童癲癇的治療原則單一用藥

持續(xù)用藥

不可私自停藥兒童癲癇用藥原則不僅要治療癲癇，還要特別注意保護好小兒的智力發(fā)育選擇對大腦負面影響小的藥物，副作用大的藥物如苯妥英鈉、魯米那等盡量不要用多種西藥不宜同時應(yīng)用，一般用一種即可，最多不超過兩種。苯妥英降低運動和反應(yīng)速度，解決問題和注意力集中障礙1苯巴比妥思維能力遲緩，注意力集中和記憶障礙1，對認知功能影響較為嚴重丙戊酸可出現(xiàn)認知速度減慢2卡馬西平對認知功能的影響較少，但在血藥濃度高時，注意力受到影響，語言流暢性降低2LBrunbech,ASabers。Drugs2002;62(4)：593-604《癡呆診療學(xué)》傳統(tǒng)抗癲癇藥物對認知功能有影響拉莫三嗪大量的臨床研究證明能保護患者的認知功能2

加巴噴丁略影響注意力,對記憶力無明顯影響2奧卡西平有限資料初步證明對記憶力或注意力損害較小11AikiaMetal.EpilepsyRes1992;11(3):199-2032LBrunbech,ASabers。Drugs2002;62(4)：593-604以下新型抗癲癇藥物對認知功能影響小抗癲癇藥對認知功能的影響匯總表*JorgeAsconape.Oxcarbazepine:therationaleandevidenceforfirst-lineuseinepilepsy.24thInternationalEpilepsyCongress.

低或無影響影響中等影響比較大利必通?拉莫三嗪卡馬西平托吡酯加巴噴丁苯妥英撲米酮奧卡西平丙戊酸苯巴比妥氨己烯酸苯二氮卓類唑尼沙胺二.難治性癲癇

20世紀70-80年代，一些研究認為，癲癇是一種嚴重的疾病，難以治療。而近年來的研究卻得出癲癇是一種預(yù)后良好疾病的結(jié)論。國內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約1/3的病人不通過任何治療可以自行緩解，同時國內(nèi)對新診斷的癲癇病人進行長期隨診發(fā)現(xiàn)，80％左右的病人應(yīng)用目前的手段治療可得到長期的控制，其半數(shù)以上的病人停藥后可以終生不再復(fù)發(fā)，這表明癲癇是一種具有良好轉(zhuǎn)歸的疾病。但是臨床上仍可見到有相當部分病人的發(fā)作，通過現(xiàn)有手段難易獲得滿意的效果。這部分病人稱為“難治性癲癇”。

難治性癲癇是指采用正規(guī)的藥物治療，通過多種努力仍不能控制其發(fā)作的癲癇，但其名稱和內(nèi)涵，不同學(xué)者間則有不同看法。在文獻中難治性癲癇一詞雖然常用，但也有稱為“耐藥性癲癇”，“頑固性癲癇”，“慢性癲癇”，“治療困難性癲癇”，等，之所以名稱之多，可以從不同側(cè)面反映了難治性癲癇的不同特征，從中不難看出難治性癲癇是指慢性的，對常用抗癲癇藥物耐藥的頑固性癲癇。

多年來各國一些有影響的學(xué)者從不同角度對難治性癲癇下了不同定義，如：

1986年一種說法：發(fā)作持續(xù)多年，用多種藥物合理治療，在最大耐受下仍有發(fā)作者稱為“難治性癲癇”；

1990年另一種說法：盡管使用大劑量的抗癲癇藥2-3年，仍沒有緩解發(fā)作的癲癇；

1991年第三種說法：使用一線抗癲癇單藥或多藥治療2年以上仍不能控制發(fā)作稱為“難治性癲癇”。

而國內(nèi)吳遜、沈鼎烈教授（1998）對難治性癲癇的定義作了這樣概述：頻繁的癲癇發(fā)作，至少每月4次以上，應(yīng)用適當?shù)目拱d癇藥物正規(guī)治療，而且血藥濃度在有效范圍內(nèi)，至少觀察2年，仍不能控制且影響日常生活，同時排除進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或顱內(nèi)占位性病變。以上是今年來對難治性癲癇的認識及不同學(xué)者所給予的定義。

在國內(nèi)很多醫(yī)院的癲癇門診中，難治性癲癇患者大約占20～25％。本組325例堅持治療1年以上的患者中，被定為難治癲癇者56例，其中35例在原有2種以上抗癲癇藥基礎(chǔ)上加用拉莫三嗪。按最低要求4周達最小目標劑量，然后維持，目前應(yīng)用2個月以上25例，完全控制8例，發(fā)作減少>=50%以上15例，總有效率60%。

可以肯定的是，當正規(guī)應(yīng)用多種抗癲癇藥物，療效不佳的情況下，可以加用拉莫三嗪治療難治性癲癇。還是可以使一部分病人達到控制發(fā)作的理想效果。治療方法

在原服用AEDs基礎(chǔ)上加用利必通治療，小劑量開始，逐漸加量，經(jīng)1～2個月加至目標劑量。根據(jù)療效及不良反應(yīng)，再進一步調(diào)整劑量。待發(fā)作明顯減少或基本控制后，再逐一減掉原服AEDs。利必通的起始劑量及加量方法

成人和體重50Kg以上的兒童開始50mg.qd.每2周加50mg,至目標劑量200-400mg.

原服用VPA者，開始25mg.qd.每1-2周加25mg.至目標劑量100-200mg兒童起始劑量0.3～0.6mg/Kg.qd.1-2周后加0.3～0.6mg/Kg/日原服用VPA者，利必通0.15～0.3mg/Kg.qd.1-2周后加0.15～0.3mg/Kg/日原服用CBZ者或其它肝酶誘導(dǎo)劑AEDs，利必通0.6～0.8mg/Kg.qd.1-2周后加0.6～0.8mg/Kg/日.于4～8周根據(jù)療效再酌情加量。難治性癲癇患者的認知障礙

國外資料顯示癲癇患者認知障礙發(fā)生率30～40％，國內(nèi)洪震等的研究表明：成人癲癇患者智商低于臨界值者29.6％，兒童33.7％，即30％癲癇患者有認知功能障礙，其中20-25％明顯障礙，難治性癲癇患者更為突出，因此癲癇患者認知障礙受到廣泛關(guān)注——

新的抗癲癇指南趨勢之一：強調(diào)患者的認知功能。

1.認知障礙發(fā)生的原因：（1）癲癇反復(fù)發(fā)作，無法控制，影響認知功能。（2）抗癲癇藥物對認知功能的影響。苯妥英、苯巴比妥、苯二氮卓類對認知功能影響較為突出影響較小的藥物：奧卡西平；加巴噴丁；拉莫三嗪2.臨床現(xiàn)狀：比利時康復(fù)和癲癇中心BoelMJ的調(diào)查結(jié)果：（1）573名難治性兒童癲癇患者，46.5％存在認知障礙，其中交際障礙8％，注意力障礙7.5％，喪失自尊9％，智能障礙15％（其中LGS，West綜合征、嚴重嬰兒肌陣攣幾乎100％發(fā)生智能障礙）。（2）成人患者尤其是老年人的認知障礙也見。（3）醫(yī)務(wù)工作者對癲癇患者認知障礙認識不足，造成了臨床上大量的患者未得到及時治療。BoelMJ.Behaviouralandneuropsychologicalproblemsinrefractorypaediatricepilepsies.EurJPaediatrNeurol.2004;8(6):291-7.3.防治原則：（1）積極控制癲癇發(fā)作（2）合理選擇AEDs尤其是對兒童、老人、孕婦（對胎兒的影響）等認知功能易受損的人群，考慮AEDs的認知副作用。（3）改善認知藥物治療：抗膽堿酯酶藥物；改善腦循環(huán)藥物；腦代謝活化劑等（4）心理及康復(fù)治療：應(yīng)早期開始，認知障礙早期是可逆的。1.發(fā)作后精神異?；蜃d妄2.發(fā)作間期精神分裂癥樣精神病3.抗癲癇藥物引起的精神異常4.焦慮和抑郁難治性癲癇患者的精神障礙1.積極控制癲癇發(fā)作2.合理選擇抗癲癇藥物3.對癥處理防治原則1.排除醫(yī)源性難治性癲癇（1）診斷方面分類錯誤

VEEG確定非癇性發(fā)作（2）治療方面選藥錯誤搭配不當血藥濃度監(jiān)測調(diào)整方案用量不足（3）依從性正確的衛(wèi)生宣教（4）誘發(fā)因素尋找可能的誘發(fā)因素并盡可能避免難治性癲癇的處治策略2.新病人潛在難治性因素的評價針對發(fā)作類型盡早足量、聯(lián)合用藥3.I級：聯(lián)合用藥+嘗試新的抗癲癇藥

II級：嘗試新的抗癲癇藥

III級：推薦手術(shù)治療1.抗癲癇藥物治療：（1）主張合理的多藥聯(lián)合用藥a.特發(fā)性全面性癲癇：丙戊酸+卡馬西平；苯妥英鈉；苯巴比妥；苯二氮卓類；妥泰；拉莫三嗪；奧卡西平；b.癥狀性部分性發(fā)作：卡馬西平（奧卡西平）+苯巴比妥；丙戊酸；妥泰；拉莫三嗪；加巴噴丁c.癥狀性全面性癲癇：丙戊酸+妥泰；拉莫三嗪；苯二氮卓類難治性癲癇的治療

d.癲癇綜合征的治療：大田原綜合征：ACTH；丙戊酸；妥泰；拉莫三嗪

West綜合征：ACTH；丙戊酸；妥泰；拉莫三嗪；苯二氮卓類；活血素；VitB6Lennox-Gastaut綜合征：丙戊酸+苯二氮卓類；拉莫三嗪；妥泰；KDKojewnikow綜合征：卡馬西平；苯妥英鈉；苯巴比妥；奧卡西平；妥泰；拉莫三嗪拉莫三嗪治療兒童癲癇

國外試驗拉莫三嗪治療兒童癲癇

國外試驗拉莫三嗪單藥治療兒童癲癇安慰劑對照拉莫三嗪添加治療兒童部分性發(fā)作試驗拉莫三嗪和丙戊酸作為一線藥物治療新發(fā)典型失神發(fā)作開放式、隨機試驗研究拉莫三嗪治療全身性發(fā)作相關(guān)的

Lennox-Gastaut綜合癥拉莫三嗪單藥治療兒童癲癇Barronetal:PEDIATRICNEUROLOGY2（2000）Vol.23No.2160－1631995.4－1997.4回顧性研究年齡8.7歲（18個月－20歲）隨訪期平均8.9月(4－24月),隨訪患者治療時間至少6個月劑量范圍：1.7－27mg/kg/dN=83男36例女47例發(fā)作類型分類：部分性發(fā)作43例全面性發(fā)作：32例其他：8例拉莫三嗪治療后的療效36%36%77%無發(fā)作比例Barronetal:PEDIATRICNEUROLOGY2（2000）Vol.23No.2160－163LTG抗癲癇譜廣，對部分性，全面性和不能分類的癲癇發(fā)作療效都非常顯著44%注：LTG不良事件發(fā)生率低，病人耐受性高，同時可以改善認知和學(xué)習(xí)水平。5例皮疹患者有3例短期撤藥后又成功重新應(yīng)用Barronetal:PEDIATRICNEUROLOGY2（2000）Vol.23No.2160－163拉莫三嗪研究顯示其不良反應(yīng)發(fā)生率低(整體行為)(學(xué)校成績)(組織)(心境)(注意力)(運動失調(diào))(皮疹)(頭痛)(神經(jīng)功能失調(diào))(惡心)隨機，雙盲安慰劑對照，26周N=201年齡：2－16（美國）,2－12（法國）發(fā)作類型：部分性發(fā)作發(fā)作情況：最近4周至少四次發(fā)作Duchowny,NeurologyVolume8(1999)vol53(8),1724-1731

安慰劑對照拉莫三嗪添加治療兒童部分性發(fā)作試驗部分繼發(fā)全身性發(fā)作Duchowny,NeurologyVolume8(1999)vol53(8),1724-1731

LTG治療部分性發(fā)作，包括部分繼發(fā)全身性發(fā)作療效顯著單純部分性發(fā)作(安慰劑)(基線)(安慰劑)(1-18周)(7-18周)(LTG)(LTG)Duchowny,NeurologyVolume8(1999)vol53(8),1724-1731

LTG安全性高，緩慢加量時，皮疹發(fā)生率與安慰劑相當(安慰劑)(皮疹)(嗜睡)(嘔吐)(頭痛)(鼻炎)

拉莫三嗪和丙戊酸作為一線藥物治療新發(fā)典型失神發(fā)作開放式、隨機試驗研究CoppolaG,Epilepsia,45(9):1049–1053,2004選取病人，隨機分為兩組N=38（17男，21女）年齡3－13歲用藥方法

LTG:每天1.0mg/公斤體重，連續(xù)2周；此后，每5天每天增加0.5-1.0mg/公斤體重，直至癲癇發(fā)作控制(5-15mg/kg/d)

VPA:

起始劑量10mg/kg/d；此后，每3天增加1次,每次增加

5mg/kg/d,直至癲癇發(fā)作控制(30-40mg/kg/d)一年內(nèi)，每月對病人進行檢測CoppolaG,Epilepsia,45(9):1049–1053,2004*1個月無發(fā)作率p<0.013個月,12個月無發(fā)作率無顯著差異LTG治療需緩慢加量以尋找病人最佳個體化劑量，長期的療效跟VPA相當考慮到兒童癲癇患者服用VPA對肝臟功能以及體重增加的長期影響，可以選擇LTG作為失神發(fā)作治療的一線藥物拉莫三嗪治療全身性發(fā)作相關(guān)的Lennox-Gastaut綜合癥MotteJ,etal.NEJM.1997;337:1807-12.雙盲安慰劑對照N=169安慰劑組90人拉莫三嗪組79人年齡范圍：3－25歲方法：4周單盲基線期，16周雙盲期MotteJ,etal.NEJM.1997;337:1807-12.全身性發(fā)作發(fā)作頻率變化(LTG)(安慰劑)強直陣攣發(fā)作發(fā)作頻率變化跌倒發(fā)作發(fā)作頻率變化最常見的不良事件報告?P=0.05(咽炎)(發(fā)燒)(傳染)(嘔吐)(意外事故)(支氣管炎)(皮疹)(便秘)(感冒)(鼻炎)(頭痛)(嗜睡)(耳病)(更多發(fā)作)總結(jié)兒童癲癇的特點使我們在選擇治療藥物時應(yīng)盡量選擇廣譜，高效，低毒，特別是不會對患兒認知功能產(chǎn)生損害的藥物利必通?是新一代廣譜抗癲癇藥，對幾乎所有的發(fā)作類型都有很好的療效，包括兒童難治性癲癇利必通?良好的安全性特別是能保護患兒的認知功能，是其突出的優(yōu)勢利必通?可作為癲癇兒童的理想用藥

謝謝！附錄資料：不需要的可以自行刪除兒童孤獨癥早期篩查名稱問題自閉癥、孤獨癥、kanner綜合征嬰兒精神分裂廣泛性發(fā)育障礙：孤獨癥、阿斯伯格綜合征、雷特綜合征、退化性精神病、不能分類的廣泛性發(fā)育障礙孤獨癥譜系障礙（ASD）：包括孤獨癥、阿斯伯格綜合征、未分類的廣泛性發(fā)育障礙。孤獨癥的主要表現(xiàn)1、交流障礙2、語言障礙3、狹隘興趣和重復(fù)刻板行為孤獨癥的語言障礙

不會說話或說話遲，是就診首位原因半數(shù)以上患兒終身無語？（15%）語言倒退自言自語、聽不懂或無意義的語言電視廣告語言語言刻板、重復(fù)、鸚鵡式語言你我（人稱代詞）不分自我中心的話題語言倒退與孤獨癥09年的一項研究表明語言技能喪失是孤獨癥兒童特有的現(xiàn)象15%的孤獨癥譜系障礙兒童顯示出語言喪失孤獨癥的交流障礙不（少）看不點頭不（少）指不搖頭不（少）應(yīng)不尋求安慰不（少）說該怕不怕不參照不該怕卻怕不炫耀該笑（哭）不笑（哭）孤獨癥的交流障礙缺乏目光對視，“目中無人”獨自嬉玩，不合作通常不怕陌生人不喜歡擁抱或避免與他人接觸無恰當?shù)纳眢w語言，例如點頭搖頭極少微笑、難相處與父母的依戀情感障礙或延緩不恰當、奇怪的或延遲的交流或情感反應(yīng)孤獨癥的刻板行為種類繁多，各個兒童不同時期表現(xiàn)不一重復(fù)動作（看手、轉(zhuǎn)圈、搖晃等）重復(fù)行為（開關(guān)、撕紙、看電視廣告、天氣預(yù)報、同一首歌、天線寶寶）重復(fù)刻板語言強迫行為（睡眠、路線、排便、座位）強迫思維（重復(fù)問題、難以擺脫的痛苦）對某些物件或事情（科學(xué)事實）不尋常興趣孤獨癥兒童的智力半數(shù)以上正?；虺?yōu)秀機械記憶力音樂、繪畫和藝術(shù)能力科學(xué)領(lǐng)域的興趣和能力，少數(shù)在某一或幾方面有特殊能力智障學(xué)者現(xiàn)象智力正常范圍兒童智力結(jié)構(gòu)顯著異常，通常PIQ>VIQ孤獨癥兒童的感覺異常聽知覺敏感，喜愛某些聲音，對另一些聲音特別恐懼觸覺異常，表現(xiàn)在對物件的好惡痛覺異常，多不怕痛視覺異常：對特別圖像的喜好或厭惡、喜歡斜視、倒視本體覺異常：喜歡坐車、怕坐電梯、喜旋轉(zhuǎn)。運動一般十分靈活孤獨癥的其他表現(xiàn)多數(shù)兒童多動明顯，來回跑動不知疲倦少數(shù)兒童有癲癇不聽話、違拗、攻擊、自傷、沖動、固執(zhí)、激動等行為多見，可能與父母教育方式有關(guān)日常生活自理能力差孤獨癥的診斷沒有特異性實驗室診斷手段CT,MRI,SPECT,PET,腦電圖，染色體等檢查有助于鑒別診斷根據(jù)典型臨床表現(xiàn)孤獨癥診斷不難診斷可根據(jù)DSM-Ⅳ或ICD-10為標準CHAT,CARS,ABC是國內(nèi)常用篩查量表ADI-R,ADOS是診斷“金標準”，新的篩查量表如SRS考慮了譜系障礙的問題孤獨癥篩查的重要性孤獨癥流行病學(xué)研究：發(fā)病率的變遷1/110孤獨癥的病因?qū)W研究：尚未明了，遺傳主導(dǎo)、環(huán)境改變表型孤獨癥的診斷現(xiàn)況：自由診，年齡偏大孤獨癥的治療研究：尚無藥物，但可治早期合理系統(tǒng)化干預(yù)訓(xùn)練，絕大部分兒童會有不同程度改善，一部分孩子可能獲得基本痊愈或基本具備自主生活、學(xué)習(xí)和工作能力（痊愈率為3%~25%）早期篩查的必要性大多數(shù)孤獨癥兒童的父母開始肯定的擔(dān)心與尋求幫助是在2歲時90%的兒童在24月以內(nèi)表現(xiàn)異常，50-60%在12月以內(nèi)表現(xiàn)異常；出現(xiàn)癥狀到引起父母擔(dān)心的時間間隙達1年，從父母開始擔(dān)心到被轉(zhuǎn)診評估的時間間隙至少1年以上孤獨癥篩查的意義早期篩查早期診斷早期訓(xùn)練已證明：始于2歲以內(nèi)的早期開展高強度科學(xué)行為干預(yù)，可以顯著改善ASD的預(yù)后擴大公眾對孤獨癥的認識形成合適、完善的孤獨癥患兒康復(fù)指導(dǎo)公共服務(wù)體系構(gòu)建一個和諧的社會、提高我國人口素質(zhì)AAP指南建議在健康兒童保健中心對18-24月齡進行ASD篩查初級保健工作者在9個月常規(guī)保健中，關(guān)注嬰兒的目光接觸、與母親交往能力，建立多級的預(yù)警機制，以期早發(fā)現(xiàn)對于1歲左右存在可疑危險因素的兒童都應(yīng)該給予干預(yù)和隨訪，不必追求一個精確的診斷有研究報道：1、在2歲以下診斷的ASD相對比較穩(wěn)定，尤其是孤獨癥診斷比ASD診斷更穩(wěn)定；2、在隨訪時不再被診斷為ASD和孤獨樣癥狀較輕、較高認知、較多語言能力、沒有刻板行為、接收更多ABA訓(xùn)練時間有關(guān)。孤獨癥早期特征性癥狀分享注意缺陷假裝游戲缺陷早期社會交流損害一歲以內(nèi)孤獨癥表現(xiàn)特點極端的氣質(zhì)與行為，如易怒、令人擔(dān)憂的被動眼神接觸差對聲音反應(yīng)差，特別是對叫名字時互動游戲的企圖差注視物體的興趣強于注視人的興趣對需求和分享時的手指指示延遲或缺乏反復(fù)的咿呀發(fā)聲少快樂情緒的分享和互動性表達的缺乏孤獨癥的高危特征表現(xiàn)6月齡后：逗弄時不表現(xiàn)快樂，眼睛很少注視人10月齡：對叫自己名字沒反應(yīng)，聽力正常12月齡：對于任何言語指令沒有反應(yīng)，沒有咿呀學(xué)語，沒有手勢語言，不能進行目光跟隨；對于動作模仿不感興趣16月齡：不說任何詞匯，對語言反應(yīng)少，不理睬別人說話18月齡：不能用手指指物或用眼睛追隨他人手指指向，沒有展示盒給與行為24月齡：沒有自發(fā)的雙詞短語任何年齡：出現(xiàn)語言功能倒退或社交技能倒退孤獨癥篩查量表的選擇一級篩查工具用于在普通人群中發(fā)現(xiàn)ASDs可疑人群CHAT、M-CHAT、CHAT-23、CAST等二級篩查工具用于在ASDs可疑人群中排除其他發(fā)育障礙協(xié)助診斷ASDS/ABC/ASSQ/