基因檢測(cè)指導(dǎo)個(gè)體化用藥

基因檢測(cè)指導(dǎo)個(gè)體化用藥第1頁(yè)/共106頁(yè)個(gè)性化醫(yī)學(xué)第2頁(yè)/共106頁(yè)HumanGenomeProjectin2003Finishingtheeuchromaticsequenceofthehumangenome.Nature2004;431(7011):931-945.PhaseIHapMapprojectin2005Ahaplotypemapofthehumangenome.Nature2005:437(7063):1299-1320EncyclopediaofDNAElementsprojectin2007Identificationandanalysisoffunctionalelementsin1%ofthehumangenomebytheENCODEpilotproject.Nature2007;447(7146):799-8161000GenomesProjectin2008DNAsequences.Aplantocapturehumandiversityin1000genomes.Science2008;319(5863):395Source:U.S.DOE(),HumanGenomeProjectInformation個(gè)體化醫(yī)學(xué)第3頁(yè)/共106頁(yè)staticdynamic

技術(shù)平臺(tái)

第4頁(yè)/共106頁(yè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估診斷預(yù)后治療監(jiān)測(cè)個(gè)體化用藥個(gè)體化醫(yī)學(xué)的先行領(lǐng)域第5頁(yè)/共106頁(yè)藥物基因組學(xué)遺傳藥理學(xué)……藥物基因組學(xué)第6頁(yè)/共106頁(yè)

從基因組出發(fā)，研究藥物與基因組結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，指導(dǎo)臨床用藥，達(dá)到個(gè)體化治療目標(biāo)。

藥物基因組第7頁(yè)/共106頁(yè)

個(gè)體化用藥以FDA批準(zhǔn)藥物說(shuō)明書(shū)中遺傳變異檢測(cè)指南為準(zhǔn)。

1類檢測(cè)(要求檢測(cè)）：

EGFR、Her/neu表達(dá)；Ph+染色體陽(yáng)性反應(yīng)等

2類檢測(cè)(推薦檢測(cè)）：

TPMT、UGT1A1、CYP2C9、VKORC1變異等

3類檢測(cè)（有報(bào)告）：

c-KIT、PML/RARa表達(dá)；CYP2C19突變、CYP2D6、NAT突變等

>120個(gè)基因檢測(cè)第8頁(yè)/共106頁(yè)第9頁(yè)/共106頁(yè)

藥物個(gè)體中毒風(fēng)險(xiǎn)毒副反應(yīng)華法林

14-28%出血巰基嘌呤

0.3%骨髓毒性琥珀膽堿

1.5%呼吸暫停延長(zhǎng)氟脲嘧啶

0.1%神經(jīng)毒性普魯卡因胺

10-20%(亞洲)藥源性紅斑狼瘡第10頁(yè)/共106頁(yè)CellularSignalsandTheirPathway第11頁(yè)/共106頁(yè)

靶向藥物基因檢測(cè)

抗癌靶向用藥

嚴(yán)格的定義（政府監(jiān)管）：藥物使用說(shuō)明書(shū)標(biāo)明用藥前或用藥同時(shí)必須進(jìn)行相關(guān)診斷檢測(cè)以確定病人是否合格用藥。

第12頁(yè)/共106頁(yè)第13頁(yè)/共106頁(yè)第14頁(yè)/共106頁(yè)浸潤(rùn)性乳腺癌的HER-2基因檢測(cè)

HER-2是一種原癌基因,該基因編碼一種跨膜糖蛋白HER-2,參與調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖及分化，是公認(rèn)的重要腫瘤分子標(biāo)志之一，大約18%-20%的乳腺癌中有HER2基因的擴(kuò)增。因此現(xiàn)在被廣泛用于乳腺癌的預(yù)后評(píng)價(jià)和指導(dǎo)治療。Herceptin（賀賽汀）是一種針對(duì)HER-2/neu原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗，能特異地作用于HER-2受體過(guò)度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞。

第15頁(yè)/共106頁(yè)第16頁(yè)/共106頁(yè)Herceptin的可能作用機(jī)制第17頁(yè)/共106頁(yè)ASCO/CAPHER-2檢測(cè)指南第18頁(yè)/共106頁(yè)842例標(biāo)本檢測(cè)結(jié)果SauterG.etalJClinOncol27(8):1323-13332009第19頁(yè)/共106頁(yè)HER2檢測(cè)的結(jié)論及建議IHC法檢測(cè)HER2基因引起的Her2蛋白水平異常

組織蛋白受到太多因素的影響而不能保持恒定（組織固定、切片保存、抗原修復(fù)與暴露、抗體種類與批次、效價(jià)、試驗(yàn)程序、質(zhì)量控制、判讀標(biāo)準(zhǔn)）FISH法檢測(cè)的是DNA基因，組織DNA狀態(tài)基本不受上述因素的影響而能保持恒定（成功率在44個(gè)國(guó)家的實(shí)驗(yàn)室均達(dá)到98%以上）IHC檢測(cè)法在準(zhǔn)確性、可重復(fù)性、嚴(yán)謹(jǐn)性上均不及FISH法第20頁(yè)/共106頁(yè)第21頁(yè)/共106頁(yè)

臨床背景

PIK3CA一個(gè)細(xì)胞原癌基因；定位于人類3q26.3上；含20個(gè)外顯子；編碼Ⅰ型PI3K的P110α催化亞基。第22頁(yè)/共106頁(yè)

臨床背景PI3Ks脂類激酶家族三型：Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型Ⅰ型PI3KP110催化亞基P85調(diào)節(jié)亞基異源二聚體第23頁(yè)/共106頁(yè)P(yáng)IK3CA基因突變可引起乳腺癌患者對(duì)HER2靶向藥物Herceptin的治療耐藥，從而導(dǎo)致療效欠佳。PIK3CA基因突變檢測(cè)可為結(jié)直腸癌及乳腺癌患者的預(yù)后評(píng)估或合理用藥提供參考依據(jù)。

臨床意義BernsK,etal.CancerCell.2007;12:395-402.第24頁(yè)/共106頁(yè)

K-ras基因檢測(cè)與結(jié)直腸癌治療Cetuxamab(西妥昔單抗)抑制酪氨酸激酶活性和其后的腫瘤生長(zhǎng)2004年獲得FDA審批資格治療結(jié)直腸癌Panitumumab（帕尼單抗）靶向作用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）2005年7月獲得FDA快速通道審批資格治療結(jié)直腸癌第25頁(yè)/共106頁(yè)

K-ras基因檢測(cè)與結(jié)直腸癌治療第26頁(yè)/共106頁(yè)

K-ras基因檢測(cè)與結(jié)直腸癌治療K-ras基因野生型患者才能從這類藥物治療中獲益。>90%K-rasmutationsarecodon12,13(6:1)

LièvreA,BachetJ-B,BoigeV,etal..JClinOncol.2008;26:374-379.EberhardDA,JohnsonBE,AmlerLC,etal.J ClinOncol.2005;25:5900-5909.第27頁(yè)/共106頁(yè)

K-ras基因檢測(cè)與結(jié)直腸癌治療2009年7月FDA批準(zhǔn)了對(duì)西妥昔單抗和帕尼單抗說(shuō)明書(shū)標(biāo)簽的修改：

1、使用妥昔單抗和帕尼單抗前必須進(jìn)行K-ras基因codon12和codon13突變檢測(cè)。

2、K-ras基因突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者不推薦使用妥昔單抗和帕尼單抗進(jìn)行治療。

第28頁(yè)/共106頁(yè)

K-ras基因檢測(cè)與結(jié)直腸癌治療第29頁(yè)/共106頁(yè)

K-ras基因檢測(cè)與結(jié)直腸癌治療Langreth,R.(2008),‘Imclone’sGeneTestBattle’,F,16MayK-ras基因突變檢測(cè)ErbituxErbitux治療成功其它治療方式第30頁(yè)/共106頁(yè)

臨床意義結(jié)直腸癌：①預(yù)測(cè)預(yù)后②指導(dǎo)臨床用藥結(jié)腸癌：PIK3CA(+)預(yù)后不良直腸癌：PIK3CA(+)局部復(fù)發(fā)PIK3CA突變對(duì)Cetuximab和Panitumumab的治療耐藥。OginoS,etal.JClinOncol.2009;27:1477-1484.HeY,etal.ClinCancerRes.2009;15:6956-6962.Sartore-BianchiA,etal.CancerRes.2009;69:1851-1857.第31頁(yè)/共106頁(yè)KIT、PDGFRA基因與GIST治療間質(zhì)性腫瘤；主要發(fā)生于胃腸道；占所有胃腸道腫瘤的1%80%為胃腸道肉瘤；絕大數(shù)（＞95%）顯示CD117（c-KIT）陽(yáng)性；多發(fā)于中年人，男性發(fā)病率略高于女性。GIST中惡性10%-30%，潛在惡性占70%-90%MiettinenMetal.ArchPatholLabMed.2006;130:1466-1478.第32頁(yè)/共106頁(yè)

GIST治療

甲磺酸伊馬替尼C-kit基因突變預(yù)測(cè)療效PDGFRα基因突變預(yù)測(cè)療效舒尼替尼C-kit基因突變預(yù)測(cè)療效第33頁(yè)/共106頁(yè)

GIST治療的靶向藥物

第一代藥物：

Imatinib(Gleevec)第34頁(yè)/共106頁(yè)

二代藥物第35頁(yè)/共106頁(yè)KIT、PDGFRA基因與GIST治療KIT、PDGFRA基因的突變是GIST發(fā)生的中心事件。KIT:80%-85%[1]PDGFRA:7%[2]Wildtype(nodetectablemutation):10%-15%[1]KIT、PDGFRA基因突變導(dǎo)致酪氨酸激酶的活化，是GIST發(fā)生的關(guān)鍵步驟。1.CorlessCLetal.JClinOncol.2004;22:3813-3825.2.HeinrichMCetal.Science.2003;299:708-710第36頁(yè)/共106頁(yè)KIT、PDGFRA基因與GIST治療第37頁(yè)/共106頁(yè)

KIT、PDGFRA基因突變檢測(cè)意義

1.輔助CD117陰性GIST的診斷2.指導(dǎo)臨床用藥，如Imatinib(Gleevec)。不同位置，不同類型的基因突變對(duì)靶向治療藥物的反應(yīng)不同3.預(yù)測(cè)預(yù)后第38頁(yè)/共106頁(yè)

基因突變與靶向藥物療效第39頁(yè)/共106頁(yè)

肺癌的分類80-85%15-20%NSCLC:非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer)；SCLC:小細(xì)胞肺癌(smallcelllungcancer)；其它：轉(zhuǎn)移癌、惡性間皮瘤等第40頁(yè)/共106頁(yè)

非小細(xì)胞肺癌的治療吉非替尼

厄洛替尼（Small-moleculeTKI)EGFR基因突變療效KARS基因突變療效EGFR表達(dá)水平療效西妥昔單抗(MonoclonalAB)KARS基因突變療效BRAF基因突變療效EGFR表達(dá)水平療效第41頁(yè)/共106頁(yè)肺癌的分類NSCLC的靶向藥物治療第42頁(yè)/共106頁(yè)

EGFR基因突變與非小細(xì)胞肺癌治療用于治療時(shí)

90%患者沒(méi)有改善10%患者具有療效有突變

54%betterresponserateExon19缺失69%increasedresponserate點(diǎn)突變43%increasedresponserate第43頁(yè)/共106頁(yè)主要發(fā)生于酪氨酸激酶區(qū)exons18-21

NSCLC的靶向藥物治療第44頁(yè)/共106頁(yè)EGFR基因突變與非小細(xì)胞肺癌治療第45頁(yè)/共106頁(yè)

ABL激酶區(qū)突變檢測(cè)慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）是一種起源于造血干細(xì)胞的克隆性惡性疾病。格列衛(wèi)是目前較常使用于具有bcr-ABL融合基因的CML治療的靶向藥物。ABL激酶區(qū)突變與抗藥相關(guān)第46頁(yè)/共106頁(yè)

ABL激酶區(qū)突變檢測(cè)第47頁(yè)/共106頁(yè)P(yáng)-loopImatinibC.SawyersandothersABL激酶區(qū)突變檢測(cè)第48頁(yè)/共106頁(yè)ABLPaa51025025225325535535138731739637931535924424413262041622115ACT315ImutationresistanttocurrentsecondgenerationImatinib(Gleevec)inhibitorsBCRaa30

ABL激酶區(qū)突變位點(diǎn)第49頁(yè)/共106頁(yè)排泄吸收分布代謝酶受體轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物

膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)吸收與血清蛋白結(jié)合運(yùn)輸分布與靶點(diǎn)（受體）相互結(jié)合代謝一系列酶促反應(yīng)排泄第50頁(yè)/共106頁(yè)代謝酶類藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體受體P450DPYD…TPMTGSTUGTALDHNAT…P-gpBCRPMRPs…MTHFRTS…第51頁(yè)/共106頁(yè)ACGTGTCGGTCTTAAAACGTGTCGGTCTTAAA個(gè)體1SNPACGTGTCG

GTCTTAAA

ACGTGTCCGTCTTAAA個(gè)體2ACGTGTCCGTCTTAAAACGTGTCCTACTTAAA個(gè)體3野生純合型快代謝型突變雜合型中代謝型突變純合型低代謝型第52頁(yè)/共106頁(yè)SNPs改變臨床結(jié)果SNPs改變藥物反應(yīng)SNPs改變藥代動(dòng)力學(xué)SNPs體外試驗(yàn)改變活性非保守氨基酸改變外顯子的非同義SNPs外顯子SNPs(120,000,平均每基因4個(gè)外顯子SNPs)全部SNPs第53頁(yè)/共106頁(yè)第54頁(yè)/共106頁(yè)代謝酶類藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體受體P450DPYD…TPMTGSTUGTALDHNAT…P-gpBCRPMRPs…MTHFRTS…第55頁(yè)/共106頁(yè)

主要的藥物代謝酶

EvansWE.etal(1999).第56頁(yè)/共106頁(yè)鉑類ERCC1\XRCC1\GSTM1\GSTP1基因多態(tài)性

ERCC1\XRCC1表達(dá)水平5-FU

MTHFR、DPYD、TYMS基因多態(tài)性TYMSmRNA表達(dá)水平伊立替康UGT1A1基因多態(tài)性

嘌呤類TPMT基因多態(tài)性第57頁(yè)/共106頁(yè)UGT1A1A檢測(cè)與伊立替康TMPT檢測(cè)與嘌呤類DPYD、MTHFR檢測(cè)與5-FU類CYP2C9、VKORC1檢測(cè)與華法林GST、XRCC1、ERCC1檢測(cè)與鉑類APOE檢測(cè)與他汀類

第58頁(yè)/共106頁(yè)UGT1A1基因檢測(cè)與伊立替康伊立替康（Irinotecan，CPT-11），也叫開(kāi)普拓對(duì)提高結(jié)直腸癌根治術(shù)后的長(zhǎng)期生存率具有重要意義，同時(shí)也對(duì)肺癌、腦癌和乳腺癌等癌癥都具有有效的抗癌活性是最普遍的化療處方藥物之一。

第59頁(yè)/共106頁(yè)IrinotecanSN-38(羧酸)酯酶UGT1A1SN-38GSN-38GUGT1A6UGT1A9UGT1A1基因檢測(cè)與伊立替康第60頁(yè)/共106頁(yè)GroupPrevalenceRiskofToxicity*28/*2810%50%*1/*2840%12.5%*1/*150%0%BasedondatafromInnocentietal(2004)UGT1A1基因檢測(cè)與伊立替康第61頁(yè)/共106頁(yè)AllPatientswith

SameDiagnosis(10%risk)PGxprofileforhigh

risk(50%):treatwithalternativedrugordosePGxProfileformoderaterisk(12.5%):treatwith

alternativedrugordosePGxProfileforlowrisk(0%):treatwithconventionaldoseUGT1A1基因檢測(cè)與伊立替康第62頁(yè)/共106頁(yè)UGT1A1A檢測(cè)與伊立替康TPMT檢測(cè)與嘌呤類DPYD、MTHFR檢測(cè)與5-FU類CYP2C9、VKORC1檢測(cè)與華法林GST、XRCC1、ERCC1檢測(cè)與鉑類APOE檢測(cè)與他汀類

第63頁(yè)/共106頁(yè)嘌呤類抗癌藥物：主要有6-巰基嘌呤(6-MP)、6-硫鳥(niǎo)嘌呤（6-TG）及硫唑嘌呤(AZA)常用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤、自身免疫性疾病以及器官移植術(shù)后的排斥反應(yīng)在臨床上是引起骨髓抑制等毒副作用的主要原因，不良反應(yīng)發(fā)生率約為15%~28%，其中約10%的不良反應(yīng)與TPMT活性相關(guān)。TPMT第64頁(yè)/共106頁(yè)TPMTAdoMetAdoHcy6-Mercaptopurine6-MethylmercaptopurineTPMT第65頁(yè)/共106頁(yè)巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）是一種特異性催化雜環(huán)類和芳香類化合物的巰基甲基化反應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)酶，對(duì)臨床常用的巰嘌呤類藥物的代謝過(guò)程和療效發(fā)揮起關(guān)鍵作用。TPMT突變會(huì)導(dǎo)致酶活性降低，使用病人在用藥過(guò)程中產(chǎn)生嚴(yán)重毒性，嚴(yán)重時(shí)會(huì)危及生命。TPMT第66頁(yè)/共106頁(yè)12345678910G460AA719GG460AA719GAla154ThrTyr240CysAla154ThrVNTRVNTRVNTRVNTRTPMT*1(wildtype)TPMT*3ATPMT*3BTPMT*3CTyr240CysTPMT第67頁(yè)/共106頁(yè)TPMTH/TPMTH（~90%）TPMTL/TPMTH（~10%）TPMTL/TPMTL（0.3%）EichelbaumM,Ingelman-SundbergM,EvansWE.AnnuRevMed.2006.57:119-137.

TPMT第68頁(yè)/共106頁(yè)UGT1A1A檢測(cè)與伊立替康TMPT檢測(cè)與嘌呤類DPYD、MTHFR檢測(cè)與5-FU類CYP2C9、VKORC1檢測(cè)與華法林GST、XRCC1、ERCC1檢測(cè)與鉑類APOE檢測(cè)與他汀類

第69頁(yè)/共106頁(yè)5-氟尿嘧啶（5-FU）廣泛用于結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌等實(shí)體腫瘤的化療，有很強(qiáng)的毒副作用。

DPYD檢測(cè)與5-FU類藥物第70頁(yè)/共106頁(yè)

FdUMP:5-氟尿嘧啶脫氧核苷5`-單磷酸鹽

FdUrd:5-氟尿嘧啶脫氧核苷

MS:蛋氨酸合酶

MTHFR:亞甲基四氫葉酸還原酶

THF:四氫葉酸

TK:胸腺嘧啶脫氧核苷激酶

TP:胸腺啶磷酸化酶

TYMS(TS):胸苷酸合成酶

5,10-CH2-THF:5,10-亞甲基四氫葉酸

5-CH3-THF:5-甲基四氫葉酸

5-FU:5-氟尿嘧啶

DHF:二氫葉酸;DHFR:二氫葉酸還原酶

DHFU:二氫氟尿嘧啶

DPYD:二氫嘧啶脫氫酶

dTMP:脫氧胸苷5`-單磷酸鹽

dUMP:脫氧尿苷5`-單磷酸鹽85%15%第71頁(yè)/共106頁(yè)DPYD檢測(cè)與5-FU類藥物二氫嘧啶脫氫酶(DPYD)是5-FU分解代謝的起始酶和限速酶，其活性的高低決定5-FU體內(nèi)代謝快慢和毒性大小，是影響5-FU化療療效及不良反應(yīng)的主要因素之一。第72頁(yè)/共106頁(yè)DPYD多態(tài)性已發(fā)現(xiàn)大約40個(gè)能引起DPD活性降低或者缺失的多態(tài)性。主要多態(tài)性有以下3個(gè)：IVS14+1G>A,D949V,I560S全長(zhǎng)測(cè)序是“金標(biāo)準(zhǔn)”DPYD檢測(cè)與5-FU類藥物第73頁(yè)/共106頁(yè)DPYDgenevariationsareassociatedwitha7-fold(oruptoa60%)riskofseveretoxicity.MolCancerTher2006.5(11):289-291.Pharmacogenomics

J2001.1(1):65-70.JCO.2008;26(13):2130-2137.StudyPatients(unselected)OverallGrade3-4toxicityDPYDandGrade3-4toxicityDPYDandtoxicityrelativeriskMoreln=4879%60%7-foldSchwabn=68316%50%3-foldDPYD檢測(cè)與5-FU類藥物第74頁(yè)/共106頁(yè)MTHFR與5-FU類藥物亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）是葉酸代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶，可將還原型葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)?-甲四氫葉酸（5-MTHF），從而使FdUMP、TS與還原型葉酸組成的三元復(fù)合物減少，削弱5-FU的抗腫瘤作用第75頁(yè)/共106頁(yè)MTHFR基因最常見(jiàn)的是C677T。MTHFR在677位點(diǎn)發(fā)生C－T改變，使酶活性顯著降低。多態(tài)性使體內(nèi)5，10-MTHF水平升高，增強(qiáng)5-FU的抗瘤作用。MTHFR與5-FU類藥物第76頁(yè)/共106頁(yè)

MTHFRGenePolymorphismandResponse(79patients)JournalofClinicalOncology,Vol23,No7(March1),2005:pp.1365-1369677位TT基因型攜帶者化療有效率顯著高于TC和CC基因型攜帶者M(jìn)THFRGenePolymorphismResponseNoResponseTotalNo.ofPatientsNo.ofPatients%No.ofPatients%C677T

CC1134＃216632

CT821＃307938

TT667＊3339MTHFR與5-FU類藥物第77頁(yè)/共106頁(yè)UGT1A1A檢測(cè)與伊立替康TMPT檢測(cè)與嘌呤類DPYD、MTHFR檢測(cè)與5-FU類CYP2C9、VKORC1檢測(cè)與華法林GST、XRCC1、ERCC1檢測(cè)與鉑類APOE檢測(cè)與他汀類

第78頁(yè)/共106頁(yè)MushirodaT,OhnishiY,SaitoS,etel.JHumGenet.2006;51(3):249-53.Warfarin是最常用的口服抗凝血藥。

華法林幾乎完全通過(guò)肝臟代謝。華法林治療時(shí)應(yīng)該監(jiān)測(cè)抗凝強(qiáng)度（INR=2~3，<2有栓塞風(fēng)險(xiǎn)，>3出血并發(fā)癥）

INR=（PT/平均正常PT）^ISIISI為國(guó)際敏感指數(shù)，代表凝血活酶反應(yīng)性INR系統(tǒng)在華法林治療的初期缺乏可靠性（INR是規(guī)律的抗凝治療6周后根據(jù)ISI計(jì)算所得出）。CYP2C9、VKORC1檢測(cè)與華法林第79頁(yè)/共106頁(yè)GageB.Nov142005FDAClinPharmAdvisorCommitte第80頁(yè)/共106頁(yè)肝酶體系的20%CYP2C9*2：10%CYP2C9*3：

8%AndersonT,FlockhartDA,GoldsteinDB,etel.ClinPharmcolThera.2005Dec;78(6):559-81.

CYP2C9CYP2C9、VKORC1檢測(cè)與華法林第81頁(yè)/共106頁(yè)CHCH2COH2C6H5ONaOOWarfarin[(R)-&(S)-enantiomers)]CYP2C9*1~3daysCYP2C9*2(12%activity)~6daysCYP2C9*3(5%activity)~12daysFuruya,etal.Pharmacogenetics(1995)5:389-392Steward,etal.Pharmacogenetics(1997)7:361-367LinderMWPh.D.DABCC,Managethe“Over-steer”inwarfarindosetitration.CYP2C9、VKORC1檢測(cè)與華法林第82頁(yè)/共106頁(yè)CYP2C9、VKORC1檢測(cè)與華法林VKORC1:維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1，在維生素K由氧化型轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型的過(guò)程中起重要作用。第83頁(yè)/共106頁(yè)VKORC1已發(fā)現(xiàn)約10個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)：HaplotypeA(-1639GA,1173CT):lowermaintenancedoseHaplotypeB(9041GA):highermaintenancedoseVKORC1A/A:2.7±0.2mg/dVKORC1A/B:4.9±0.2mg/dVKORC1B/B:6.2±0.3mg/dMeanmaintenancedose:5.1±0.2mg/dRiederMJ,ReinerAP,GageBF,etel.NEngJMed2005;352:2285-93.

SchalekampT,BrasseBP,RoijersJF,etel.ClinPharmacolTher.2006Jul;80(1):7-12.HermanD,Peternelp,StegnarM,etel.ThrombHaemost2006;95:782-7.

SconceEA,KhanTI,WynneHA,etel.BloodOct2005;106(7):2329-33GageBF,MD,MSc./ohrms/dockets/ac/05/slides/2005-4194S1_04_Gage.ppt

CYP2C9、VKORC1檢測(cè)與華法林第84頁(yè)/共106頁(yè)CYP2C9、VKORC1檢測(cè)與華法林第85頁(yè)/共106頁(yè)LinderMWPh.D.DABCC,Managethe“Over-steer”inwarfarindosetitration.CYP2C9、VKORC1檢測(cè)與華法林第86頁(yè)/共106頁(yè)CYP2C9、VKORC1檢測(cè)與華法林/Source/Home.aspx第87頁(yè)/共106頁(yè)5mg/d，3天

檢測(cè)2C9和VKORC1，并計(jì)算維持劑量和清除率。第四天開(kāi)始按新劑量用藥按期監(jiān)測(cè)INR，如

3、

6、12。LinderMWPh.D.DABCC,Managethe“Over-steer”inwarfarindosetitration.CYP2C9、VKORC1檢測(cè)與華法林劑量指南第88頁(yè)/共106頁(yè)UGT1A1A檢測(cè)與伊立替康TMPT檢測(cè)與嘌呤類DPYD、MTHFR檢測(cè)與5-FU類CYP2C9、VKORC1檢測(cè)與華法林GST、XRCC1、ERCC1檢測(cè)與鉑類APOE檢測(cè)與他汀類

第89頁(yè)/共106頁(yè)

自從1967年順鉑的抗癌活性被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，鉑類抗癌藥物的研究和應(yīng)用得到了迅速的發(fā)展。鉑類藥物已成為癌癥化療中不可缺少的藥物。在過(guò)去的40多年里,有幾千個(gè)新的鉑系列化合物參與了篩選，其中有7個(gè)化合物獲得批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)。

GST、XRCC1、ERCC1檢測(cè)與鉑類第90頁(yè)/共106頁(yè)GST、XRCC1、ERCC1檢測(cè)與鉑類第91頁(yè)/共106頁(yè)順鉑（第一代）卡鉑（第二代）奧沙利鉑（第三代）1986年上市1996年上市1978年上市GST、XRCC1、ERCC1檢測(cè)與鉑類第92頁(yè)/共106頁(yè)

與DNA反應(yīng)形成鉑鏈加合物（鉑原子嵌合于DNA內(nèi)部?jī)蓚€(gè)相鄰的鳥(niǎo)嘌呤或鳥(niǎo)嘌呤與腺嘌呤之間，并使其斷裂，從而阻斷其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄），產(chǎn)生細(xì)胞毒作用和抗腫瘤活性。與順鉑相比，奧沙利鉑更有效力，較少的加合物產(chǎn)生同樣的細(xì)胞毒作用，導(dǎo)致DNA死亡。GST、XRCC1、ERCC1檢測(cè)與鉑類第93頁(yè)/共106頁(yè)GSTP1GSTM1ERCC1、XRCC1損傷DNA阻斷復(fù)制GSTP1Ile105ValGSTM1*0ERCC1C118TXRCC1Arg399Gln異亮氨酸Ile纈氨酸Val精氨酸Arg谷氨酰胺Gln

GST、XRCC1、ERCC1檢測(cè)與鉑類第94頁(yè)/共106頁(yè)GSTP1、GSTM1（谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶P1）是GSTs家族的主要成員,。GSTP1、GSTM1與一些致癌劑的體內(nèi)代謝有關(guān),參與機(jī)體解毒，還與腫瘤細(xì)胞耐藥密切相關(guān)。

基因突變可導(dǎo)致酶活性喪失或降低，從而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)某些毒物或致癌物的敏感性，同時(shí)也會(huì)使機(jī)體對(duì)某些腫瘤化療藥物的解毒性下降，療效增強(qiáng)，

GST、XRCC1、ERCC1檢測(cè)與鉑類第95頁(yè)/共106頁(yè)

核苷酸切除修復(fù)（NER）和堿基切除