二甲雙胍乳酸酸中毒

各種降糖藥物的比較12010年中國(guó)2型糖尿病防治指南第一頁(yè)，共16頁(yè)。根據(jù)指南推薦，首先考慮二甲雙胍是否合適2型糖尿病藥物治療的首選藥物應(yīng)是二甲雙胍如果沒(méi)有二甲雙胍的禁忌癥，該藥物應(yīng)該一直保留在糖尿病的治療方案中——2010年中國(guó)2型糖尿病防治指南中國(guó)2型糖尿病防治指南2010版中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)22010年中國(guó)2型糖尿病防治指南第二頁(yè)，共16頁(yè)。乳酸性酸中毒發(fā)生率比苯乙雙胍和丁雙胍低得多腎功能不全和透析患者發(fā)生率可能增加由于苯乙雙胍致乳酸酸中毒的幾率較大（既往研究證明大于1/500），雙胍類降糖藥物自應(yīng)用于臨床之日起，就似乎總被作為乳酸酸中毒的代名詞。基于安全考慮，苯乙雙胍相繼被美國(guó)、英國(guó)等很多國(guó)家禁用，而二甲雙胍也不幸被株連，長(zhǎng)期被打入冷宮，無(wú)人問(wèn)津。然而近年來(lái)隨著多個(gè)循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果的揭曉，人們逐漸認(rèn)識(shí)到二甲雙胍具有多種其它降糖藥物無(wú)法比擬的益處，且因?yàn)樗c苯乙雙胍存在結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制的不同，所致的乳酸酸中毒的幾率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于苯乙雙胍1。二甲雙胍的乳酸酸中毒第三頁(yè)，共16頁(yè)。一、

乳酸的產(chǎn)生、代謝、排泄

葡萄糖在缺氧狀態(tài)下進(jìn)行糖酵解產(chǎn)生乳酸，乳酸可在肝臟及腎臟通過(guò)糖異生而轉(zhuǎn)化為葡萄糖提供能量，此過(guò)程中所產(chǎn)生的氫離子可被機(jī)體血液緩沖系統(tǒng)中和及通過(guò)腎臟、肺臟排泄2。缺氧時(shí)乳酸產(chǎn)生增多或肝腎功能不全時(shí)對(duì)乳酸代謝、清除下降均可造成血乳酸濃度上升。機(jī)體血液緩沖系統(tǒng)、肺臟、腎臟、細(xì)胞內(nèi)外離子交換會(huì)將所產(chǎn)生的多余的酸中和、排泄掉，借以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。若乳酸生成過(guò)多超過(guò)了機(jī)體酸堿平衡代償能力而使血PH值下降即發(fā)展為乳酸酸中毒3。第四頁(yè)，共16頁(yè)。二、二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的影響二甲雙胍的降糖機(jī)制目前尚不完全明了，機(jī)制之一可能為抑制肝臟糖異生，即抑制乳酸異生為葡萄糖，從而起到降糖作用。然而在這一過(guò)程中可致乳酸堆積，這可能是二甲雙胍引起血乳酸水平上升進(jìn)而發(fā)展為乳酸酸中毒的主要原因。然而有研究證實(shí)二甲雙胍并不影響2型糖尿病患者體內(nèi)乳酸的濃度4。Stumvoll等的研究也表明,二甲雙胍雖可因抑制乳酸轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟嵌鴮?dǎo)致乳酸積聚,但同時(shí)也可促進(jìn)乳酸氧化為CO2后排出體外,從而降低乳酸水平，兩種作用相互抵消,不會(huì)造成乳酸酸中毒。第五頁(yè)，共16頁(yè)。三、二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)

二甲雙胍結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，幾乎不與白蛋白結(jié)合，主要以原形自腎臟排泄，不經(jīng)肝臟代謝和膽道排泄，半衰期短，清除迅速，12小時(shí)即可排出約90%，血中二甲雙胍濃度主要取決于腎功能狀態(tài)。正常腎功能不會(huì)造成二甲雙胍的蓄積，除非腎功能?chē)?yán)重受損，否則二甲雙胍在體內(nèi)的排泄不會(huì)受到很大影響，藥物發(fā)生蓄積的可能性很小5。有研究證實(shí)，二甲雙胍在腎臟的平均清除率為440.8ml/min，是肌酐清除率的3.5倍，應(yīng)是二甲雙胍不易在體內(nèi)蓄積的原因。第六頁(yè)，共16頁(yè)。四、二甲雙胍乳酸酸中毒的發(fā)生率二甲雙胍（格華止）乳酸酸中毒在各國(guó)乳酸性酸中毒的發(fā)生率中比例極低對(duì)11797例患者發(fā)生乳酸性酸中毒的回顧性分析*點(diǎn)代表每個(gè)國(guó)家乳酸性酸中毒的患病率；數(shù)字代表使用二甲雙胍的患者年數(shù)值對(duì)各國(guó)1980~1985年的回顧性分析顯示：二甲雙胍致乳酸酸中毒的發(fā)生率為9/100'000患者年(95%CI:0~21)(1999)Arisk-benefitassesementofmetforminintype2diabetesmellitus.DrugSafety,20,489-503;(1999)Incidenceoflacticacidosisinmetforminusers.DiabetesCare,22,925-927第七頁(yè)，共16頁(yè)。2型糖尿病乳酸酸中毒發(fā)生率1Brown.DiabetesCare1998;21:1659-16632Misbin.NEJM1998;338:265-2663Howlett&Bailey.DrugSafety1999;20(6):489-503國(guó)家格華止治療前美國(guó)格華止治療后美國(guó)美國(guó)年份1993-19941995-19961995-1997治療人年數(shù)41,4361,000,0002,893,900總病例數(shù)74793病例數(shù)/1000人年0.16910.04720.0323第八頁(yè)，共16頁(yè)。二甲雙胍與乳酸酸中毒薈萃分析長(zhǎng)期服用二甲雙胍乳酸酸中毒年發(fā)生率為8.1/10萬(wàn)人/年長(zhǎng)期服用非雙胍類降糖藥乳酸酸中毒發(fā)生率為9.9/10萬(wàn)人/年兩者無(wú)差別二甲雙胍與苯乙雙胍不同在于1不在肝臟羥化代謝,不受遺傳缺陷和肝功能影響2不改變肌肉乳酸代謝—不促進(jìn)乳酸釋放而促進(jìn)乳酸氧化3半衰期較短1.5-4.9小時(shí)4-13h與線粒體膜結(jié)合率不增加不抑制氧化磷酸化ATP形成不促進(jìn)乳酸生成第九頁(yè)，共16頁(yè)。Stumvolletal.N.EnglJ.Med.1995格華止不造成乳酸酸中毒的作用機(jī)制苯乙雙胍乳酸的氧化并不增加乳酸酸中毒的發(fā)生率會(huì)比較高第十頁(yè)，共16頁(yè)。五、乳酸酸中毒的高危因素

1、腎功能衰竭：多被認(rèn)為是第一危險(xiǎn)因素。因腎功能衰竭時(shí)可致二甲雙胍蓄積，可能會(huì)使乳酸生成增加，而同時(shí)腎臟對(duì)乳酸代謝及氫離子排泄障礙，造成血乳酸水平上升引起乳酸酸中毒。133umol/L以上為炎癥損傷期，186umol/L為腎功能損傷期，451umol/L為腎功能衰竭期【晚期（血肌酐值超過(guò)707nuol/L）為尿毒癥】

血肌酐(SCr)正常值：男54～106微摩/升（0.6～1.2毫克/分升）；女44～97微摩/升(0.5～1.1毫克/分升）。小兒24.9~69.7umol/L

二甲雙胍腎功能不全禁忌癥腎功能不全:血清肌酐水平≥1.5mg/dL(133umol/L)[男性]≥1.4mg/dL(124umol/L)[女性]禁用

第十一頁(yè)，共16頁(yè)。二甲雙胍的禁忌證

肌肝清除率并不固定HolsteinandStumvoll,Diabetologia2005第十二頁(yè)，共16頁(yè)。結(jié)論觀點(diǎn)一：UKPDS及其他研究已顯示二甲雙胍（格華止）具有心血管益處，故其適應(yīng)癥應(yīng)適當(dāng)放寬觀點(diǎn)二：目前的禁忌證是將乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)降到極低水平

的謹(jǐn)慎有效措施觀點(diǎn)三：沒(méi)有證據(jù)表明禁忌證條件下二甲雙胍（格華止）的安全性降低，應(yīng)對(duì)二甲雙胍（格華止）的禁忌證重新定義觀點(diǎn)四：血清肌酐水平≥1.5毫克/分升（男性），≥1.4毫克/分升（女性）作為禁忌證的切點(diǎn)是否需要適當(dāng)放寬第十三頁(yè)，共16頁(yè)。2、肝功能受損：由于二甲雙胍不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，故肝功能不全患者應(yīng)用二甲雙胍致乳酸酸中毒可能為肝臟對(duì)乳酸代謝（糖異生）受限，造成乳酸堆積。最常用的敏感指標(biāo)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)，

肝功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)第十四頁(yè)，共16頁(yè)。3、老年：因隨年齡增加，腎功能逐漸下降，易造成二甲雙胍及乳酸蓄積，加之可能存在心肺疾患出現(xiàn)缺氧狀態(tài)造成乳酸產(chǎn)生過(guò)多或腎臟對(duì)酸排泄能力下降，引起血乳酸濃度上升而出現(xiàn)乳酸酸中毒?？紤]到安全性的問(wèn)題，很多專家提出超過(guò)某個(gè)年齡段（如80歲），二甲雙胍應(yīng)慎用甚至禁用，二甲雙胍說(shuō)明書(shū)上亦有如此提法。但有觀點(diǎn)認(rèn)為許多老年人腎功能正常、無(wú)嚴(yán)重心肺疾患、缺氧狀態(tài)，且體形偏胖，存在胰島素抵抗，應(yīng)用二甲雙胍利大于弊，解放軍總醫(yī)院老年內(nèi)分泌科楊光等回顧了1996-2006年間住院的122例老年患者應(yīng)用二甲雙胍的情況，患者年齡在60-92歲之間，平均79歲，半數(shù)患者伴有心肺疾病，但無(wú)明顯缺氧狀態(tài)，應(yīng)用二甲雙胍1-19年，結(jié)果顯示無(wú)論是否有肌酐清除率的下降，以及雖合并心肺疾病但無(wú)明顯缺氧狀態(tài)，均未引起體內(nèi)乳酸水平的增高。故年齡并非應(yīng)用二甲雙胍的絕對(duì)禁忌癥，但對(duì)高危人群檢測(cè)腎功能、血乳酸水平是應(yīng)該的。第十五頁(yè)，共16頁(yè)。二甲雙胍（格華止）導(dǎo)致乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)顯著低于其他雙胍類藥物許多所謂二甲雙胍（格華止）