藥企新版GMP驗證總計劃

題目：＊＊藥業(yè)驗證總計劃編碼：***00500制定審核批準制定日期年月日審核日期年月日批準日期年月日頒發(fā)部門質(zhì)量保證部頒發(fā)數(shù)量份生效日期年月日分發(fā)部門質(zhì)量保證部、生產(chǎn)技術部、設備工程部、生產(chǎn)車間、倉庫驗證總計劃方針：通過驗證確立控制生產(chǎn)過程的運行標準，通過對已驗證狀態(tài)進行監(jiān)控，控制整個工藝過程，確保質(zhì)量，并不斷通過驗證、建標、監(jiān)控、再驗證、再建標的循環(huán)動態(tài)控制為指導方針。驗證總計劃發(fā)布驗證總計劃是指導驗證的綱領性文件，使具體的驗證與確認項目有組織、有計劃、有步驟的實施，增加了公司對嚴格實施規(guī)范的責任，提高了產(chǎn)品質(zhì)量與安全的保證措施。為了規(guī)范***藥業(yè)有限公司的驗證管理工作，現(xiàn)予以批準實施。目錄一、簡介1、公司及其設施簡介第4頁2、驗證總計劃目的第4頁3、驗證總計劃范圍第4頁4、依據(jù)的法律法規(guī)第4頁二、術語和定義第5頁三、生產(chǎn)區(qū)域概述第6頁1、廠房設施及公用系統(tǒng)說明第6頁2、人流及物流說明第7頁3、設備說明第7頁4、主要產(chǎn)品表第15頁四、驗證組織機構(gòu)及職責第16頁1、驗證委員會第16頁2、驗證組織機構(gòu)圖第17頁3、驗證組織機構(gòu)組成部門及職責第17頁五、支持性文件第18頁六、驗證方法第19頁1、驗證的分類及適用條件第19頁2、廠房設施及公用系統(tǒng)確認第21頁3、設備確認第28頁4、檢驗方法驗證第30頁5、設備清潔驗證第37頁6、工藝驗證第38頁七、可接受標準第39頁1、總要求第39頁2、廠房與設施驗證可接受標準第39頁3、公用系統(tǒng)驗證可接受標準第39頁4、設備確認可接受標準第41頁5、設備清洗驗證可接受標準第41頁6、生產(chǎn)工藝驗證可接受標準第41頁八、驗證文件要求第42頁1、驗證實施的程序第42頁1.1提出驗證項目第42頁1.2制訂項目驗證計劃及編寫要求第42頁1.3制訂驗證方案及編寫要求第42頁1.4驗證與確認方案審批第43頁1.5組織實施第43頁1.6驗證報告及編寫要求第43頁1.7審批驗證報告第44頁1.8發(fā)放驗證證書第44頁2、驗證文件編號系統(tǒng)第44頁3、驗證文件歸檔系統(tǒng)第45頁九、附錄1、2012年度驗證計劃一、簡介：1、公司及其設施簡介公司現(xiàn)有**條生產(chǎn)線，其中制劑生產(chǎn)線*條（片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、散劑、軟膏劑、乳膏劑、酊劑、頭孢菌素類膠囊劑），原料藥生產(chǎn)線6條（**一條、**二條、**二條、**一條）。其中**、**原料藥各有一條生產(chǎn)線為新建原料藥生產(chǎn)線，位于**開發(fā)區(qū)生物醫(yī)藥工業(yè)園，具體地址是**市經(jīng)濟技術開發(fā)區(qū)**路**號。該兩條生產(chǎn)線于2011年11月建成，目前處于待認證狀態(tài)。2、驗證總計劃目的2.1驗證總計劃是進行驗證的綱領性文件，是指導**藥業(yè)在各項驗證過程中，有組織，有計劃，有步驟的進行，使各項驗證必須依據(jù)計劃起草、審批和實施。3、驗證總計劃范圍3.1**藥業(yè)的產(chǎn)品生產(chǎn)驗證范圍分為五大類，分別為:3.1.1工藝驗證；3.1.2檢驗方法驗證；3.1.3系統(tǒng)及設備清潔驗證；3.1.4設備確認與儀器校驗3.1.5廠房設施及公用系統(tǒng)確認3.2廠房設施及公用系統(tǒng)確認范圍分為三類，分別為：3.2.1潔凈廠房與設施的確認；3.2.2（空調(diào)凈化系統(tǒng)）系統(tǒng)確認；3.2.3純化水系統(tǒng)確認；4、依據(jù)的法律法規(guī)：4.1《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010版》國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布。4.2《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010版》附錄國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布。4.3《藥品生產(chǎn)驗證指南2003》國家食品藥品監(jiān)督管理局組織編寫。4.4中國藥典2010版二部對檢驗方法驗證的指南。二、術語和定義：1、驗證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、清潔、物料確實能達到預期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。2、確認：確認分為二個部分，一部分是分析、確認設備、工藝及生產(chǎn)環(huán)境會對產(chǎn)品質(zhì)量形成的風險因素，制定風險防范措施，以減少發(fā)生風險的機率。二是證明單臺設備或系統(tǒng)安裝正確、工作正常，確實產(chǎn)生預期結(jié)果，并以文件佐證的行為。確認是驗證的一部份，但單獨的確認步驟不構(gòu)成工藝驗證。3、合格證明：常指某一機器設備/設施安裝后經(jīng)檢查和運行，或某項工藝的運行達到設計或工藝要求而準于交付使用的證明性文件。4、驗證總計劃:是項目工程整個驗證計劃的概述。驗證總計劃一般包括：項目概述、驗證的范圍、所遵循的法規(guī)標準，被驗證的廠房設施、系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝，驗證的組織機構(gòu)，驗證合格的標準，驗證文件管理要求，驗證大體進度計劃等內(nèi)容。5、驗證計劃:驗證總計劃需要將整個項目分成若干個系統(tǒng)，如不同品種的生產(chǎn)工藝，設備及系統(tǒng)清洗驗證；空調(diào)凈化系統(tǒng)、制藥用水系、設備的運行確認等，并按其特點編寫驗證或確認計劃及方案。計劃按驗證總計劃制訂，每一系統(tǒng)制訂驗證或確認計劃，它們是驗證總計劃的細化和擴展。6、驗證方案:一個闡述如何進行驗證或確認并確定合格標準的書面計劃。方案通常由三大部份組成：一是闡述檢查、校正及試驗的具體內(nèi)容和目的；二是設定的標準，即檢查及試驗達到什么要求；三是記錄，即檢查及試驗應記錄的內(nèi)容、結(jié)果及評估意見。7、驗證報告:對驗證方案及已完成驗證試驗的結(jié)果、漏項及發(fā)生的偏差等進行回顧、審核并作出評估的文件。8、在線清潔：通常指系統(tǒng)或較大型設備在原安裝位置不作拆卸及移動條件下的清潔工作。9、空調(diào)凈化系統(tǒng)：在潔凈廠房設計規(guī)范中稱為凈化空調(diào)系統(tǒng)。10、最差狀況：系指導致工藝及產(chǎn)品失敗的概率高于正常運行工藝的條件或狀態(tài)，它在正常運行時可能發(fā)生。如純化水系統(tǒng)中，當數(shù)個使用點同時大量用水時對系統(tǒng)的壓力最大，故可以此作為最差狀況來考察系統(tǒng)的供水能力。11、校驗：證明某個儀器或裝置在一適當?shù)牧砍谭秶鷥?nèi)所測得的結(jié)果與一參照物，或可追溯的標準相比在規(guī)定的限度內(nèi)。三、生產(chǎn)區(qū)域概述1、廠房設施及公用系統(tǒng)說明：廠房：按照標準，由**省醫(yī)藥設計院（甲級單位）進行總體設計，能滿足運輸、安全、衛(wèi)生、防火等要求，功能分區(qū)明確。生產(chǎn)車間總面積8242m2，總凈化區(qū)面積2960m2，按要求工藝布置合理，人流、物流分開。車間除生產(chǎn)操作間外還設有二級更衣室、清潔工具清洗存間、容器具清洗間、存放間、緩沖間、安全門等。車間內(nèi)部全部采用彩鋼板隔斷和吊頂，墻壁與地面及吊頂?shù)倪B接處均采用圓弧狀鋁合金，內(nèi)表面光潔、平整、易清潔，窗戶為密封雙層玻璃窗，普通固體制劑及原料藥生產(chǎn)線地面為水磨石地面，無菌散劑、頭孢菌素類膠囊生產(chǎn)線為環(huán)氧自流坪地面，新建**與**原料藥生產(chǎn)線為地面。進入車間的通道入口均設有滅蠅燈與擋鼠板。各生產(chǎn)線水、電、汽工藝管線均在技術夾層內(nèi)，進入潔凈區(qū)的支管與頂棚接觸處密封。照明采用潔凈吸頂燈，封閉良好，照度高于國家標準要求。并設有應急照明設施。車間整體密封良好，空調(diào)凈化潔凈度及溫濕度符合要求。按工藝衛(wèi)生要求，生產(chǎn)車間共劃分為：C級區(qū)、D級區(qū)、一般生產(chǎn)區(qū)。C級區(qū)包括無菌散劑三更室、緩沖間、分裝間、檢測中心微生物限度檢查室、陽性對照室（內(nèi)設超凈臺B級）等。D級區(qū)為無菌散劑二更室、洗衣間、工具潔具間、內(nèi)包材間、緩沖間、滅菌間；固體口服制劑的男二更、女二更、二更緩沖間、凈化走廊、物料存放間、配料間、粉碎間、制粒間、總混間、干燥間、充填間、壓片間、包衣間、內(nèi)包裝間、半成品中轉(zhuǎn)間、內(nèi)包裝材料存放間；軟膏劑二更室、緩沖間、配料間、乳化間、灌封間；酊劑二更室、緩沖間、配料間、灌封間；原料藥生產(chǎn)線二更室、緩沖間、精制離心間、烘干間、粉碎間、內(nèi)包裝間；各生產(chǎn)線容器具清洗間、容器具存放間、清潔工具存放間、清潔工具清洗間，洗衣中心整衣間等；一般生產(chǎn)區(qū)：包括各車間外包間、外清間等。相同潔凈級別房間之間靜壓差均保持一定梯度，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間的靜壓差大于10帕，特殊崗位呈相對負壓，并有指示壓差的裝置。潔凈區(qū)的相對濕度和溫度均得到有效控制。潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)采用初、中、高效三級過濾；氣流組織為頂送，下部側(cè)回風。2.2.4倉庫：倉庫分設內(nèi)外包材庫、原輔料庫、成品庫、精神藥品庫、化學原料庫、危險品庫、標簽庫、不合格品庫等，總面積2580m2（含工業(yè)園區(qū)新建780m2、人流及物流說明2.1新老廠區(qū)均分別設有人流和物流通道，通道的路面平整已硬化。生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)已全部分開。2.2生產(chǎn)線潔凈區(qū)有各自獨立的人流及物流通道。人流通道除無菌散劑生產(chǎn)線設有三更外其它潔凈區(qū)均為一更、二更、綬沖間，再進入生產(chǎn)操作間。物流通道分為外清間、綬沖間/傳遞窗，再進入潔凈區(qū)。3、設備說明3.1生產(chǎn)主要設施、設備3.1.1主要生產(chǎn)設施序號設備編號設備名稱出廠日期規(guī)格型號制造單位3.1.2**生產(chǎn)線主要設備序號設備名稱出廠日期規(guī)格型號臺數(shù)制造單位3.1.3檢驗中心主要儀器設備儀器編號名稱型號生產(chǎn)廠家安裝位置4、主要產(chǎn)品表序號品名規(guī)格批準文號執(zhí)行標準有效期四、驗證組織機構(gòu)及職責1、驗證委員會：1.1公司成立以質(zhì)量負責人牽頭的“****藥業(yè)有限公司驗證委員會”。質(zhì)量保證部作為驗證管理的常設職能部門，負責公司驗證與確認管理的日常工作。委員會下設驗證或確認小組。1.2質(zhì)量保證部負責日常驗證組織管理工作，驗證委員會下設5個驗證小組。2、驗證組織機構(gòu)圖：驗證委員會驗證委員會質(zhì)量保證部廠房設備設施與公用系統(tǒng)確認小組（1）檢驗設備及凈化系統(tǒng)清洗小組（2）檢驗方法驗證小組（3）合成車間工藝及清洗驗證小組（4）制劑車間工藝及清洗驗證小組（5）3、驗證組織機構(gòu)組成部門及職責：3.1驗證委員會職責：負責驗證計劃、驗證立項的批準、驗證方案的批準、驗證報告批準、驗證合格證書批準。負責驗證的總體策劃與協(xié)調(diào)，驗證文件的審核與批準，并為驗證提供足夠的資源。3.2驗證常設職能部門職責：3.23.2.3.23.23.23.3驗證小組組成及職責：3.33.7.1.1各個驗證小組設組長一名，分別由待驗證的對象職能主管部門負責人擔任為原則，其余來自驗證相關部門人員（如設備、質(zhì)量、檢驗、生產(chǎn)、物料等部門）組成一個驗證小組。3.7.1.2每一個驗證小組必須有質(zhì)量管理部門人員參與，并參與驗證的全過程。3.7.1.3驗證小組分類如下：小組1：廠房設備設施與公用系統(tǒng)確認小組。小組2：檢驗方法驗證小組。小組3：檢驗方法驗證小組。小組4：合成車間工藝及清洗驗證小組。小組5：制劑車間工藝及清洗驗證小組。3.7.2驗證小組職責：3.7.2.1負責承擔具體驗證項目的實施工作，包括驗證立項提出、驗證方案的起草、驗證的實施、驗證報告編寫等工作。3.7.3驗證小組組長職責:3.7.3.1根據(jù)驗證計劃安排，負責項目驗證立項提出，組織驗證小組人員起草驗證方案并按方案要求實施驗證。各階段驗證結(jié)果匯總及評價，起草驗證報告，對整個項目驗證負責。3.7.43.7.4支持性文件序號文件名稱文件編號1驗證與確認管理制度2文件管理制度3員工培訓管理制度4員工培訓規(guī)程5設備維護保養(yǎng)管理制度6設備開箱驗收管理制度7設備調(diào)研、選型、購置管理制度8設備安裝調(diào)試管理制度9設備編號規(guī)定10設備清洗管理制度11潔凈廠房驗收管理規(guī)定12廠房、設施清洗管理制度13公用設施（系統(tǒng)）管理規(guī)定14計量器具使用管理制度15計量管理制度16儀器儀表的檢定及校驗管理規(guī)定17計量器具技術檔案管理制度18生產(chǎn)工藝驗證管理規(guī)定19設備及公用工程系統(tǒng)確認管理規(guī)定20設備清洗驗證管理規(guī)定21工藝查證制度22生產(chǎn)過程偏差處理規(guī)定六、驗證方法1、驗證的分類及適用條件:1.1按照產(chǎn)品和工藝的要求以及設備變更、工藝修訂等均需通過驗證或確認的規(guī)定，可以把驗證類型分為四種，分別是前驗證、同步驗證、回顧性驗證、再驗證。每類驗證又有其特定的適用條件，在開展驗證或確認工作時，應嚴格按照分類及其適用條件進行。確認，是通過確認以證實公用設施及設備能夠達到設計的標準規(guī)范要求及規(guī)定的技術指標，符合生產(chǎn)工藝過程要求，保證所生產(chǎn)的產(chǎn)品達到質(zhì)量標準，要求從設備及公用工程系統(tǒng)方面為產(chǎn)品質(zhì)量提供保證。1.1.1前驗證:1.1.1.1前驗證定義：是系指一項工藝、過程或材料等在正式投入使用前進行的，按照預定驗證方案進行的驗證。1.1.1.2前驗證是考察并確認工藝或過程的重現(xiàn)性和可靠性，不是優(yōu)選工藝條件和優(yōu)選處方，必須要求進行前驗證時，有比較充份和完整的產(chǎn)品和工藝的開發(fā)資料。1.1.1.3適用條件：一般適用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，單靠生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過程。引入新產(chǎn)品、新的生產(chǎn)工藝時應用前驗證的方式。前驗證的成功是實現(xiàn)新工藝從研究階段向生產(chǎn)階段轉(zhuǎn)移的必要條件，是一個新產(chǎn)品、一項新工藝研究開發(fā)的終點，也是交付常規(guī)生產(chǎn)的起點。1.1.2同步驗證：1.1.2.1同步驗證定義：指生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)作為驗證文件的依據(jù)，以證明某項工藝達到預定要求的一系列活動。1.1.2.2同步驗證實際上是特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，于此既可獲得合格產(chǎn)品又可得到驗證結(jié)果，即“工藝的重現(xiàn)性及可靠性”的證據(jù)，從而證實工藝條件的控制達到預計要求。1.1.2.3適用條件：已設計了完善的取樣計劃，對生產(chǎn)工藝條件能充分地監(jiān)控；檢驗方法已經(jīng)過驗證，方法的靈敏度及選擇性比較好；對所驗證的產(chǎn)品或工藝過程已有比較成熟的經(jīng)驗與把握。1.1.3回顧性驗證：1.1.3.1回顧性驗證定義：指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎的旨在證實正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗證。1.1.3.2當某一生產(chǎn)工藝有較長的生產(chǎn)穩(wěn)定歷史，通過監(jiān)控已積累了充分的歷史數(shù)據(jù)時，可采用回顧性驗證的方式，通過對豐富的歷史數(shù)據(jù)的回顧分析找出工藝控制受控、達到設定標準的文件依據(jù)。1.1.3.3同步驗證，回顧性驗證一般用于非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證，二者通?？山Y(jié)合使用。以同步驗證為起點，運行一段時間然后轉(zhuǎn)入回顧性驗證階段，經(jīng)過一定時間的正常生產(chǎn)后，將按驗證方案所收集的各種數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析以判斷生產(chǎn)工藝的可靠性和穩(wěn)定性。1.1.3.4適用條件：至少應有20個連續(xù)批號的數(shù)據(jù)，批次越多，所收集的數(shù)據(jù)越多，越有助于驗證結(jié)果的可靠性；檢驗方法應經(jīng)過驗證，檢驗結(jié)果應當定量化以供統(tǒng)計分析；批記錄應符合的要求，記錄中有明確的工藝條件；工藝條件及工藝變量已經(jīng)明確，并始終處于控制狀態(tài)。已確立了合適的中間控制和認可標準：沒有因為除人的操作失誤或設備故障這些與設備適應性無關的因素之外的原因而造成值得注意的工藝/產(chǎn)品的不合格；現(xiàn)有原料藥的雜質(zhì)概況已確定；1.1.4再驗證：1.1.4.1再驗證定義：系指一項工藝、過程或材料等經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后進行的，旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進行的驗證。關鍵工藝需要進行再驗證。1.1.4.2根據(jù)再驗證原因，可以分為三類：藥品監(jiān)管部門或法規(guī)要求的強制性再驗證、發(fā)生變更時的“改變”性再驗證、每隔一段時間進行的“定期”再驗證。1.1.4.3適用條件：a)藥品監(jiān)管部門或法規(guī)要求的強制性再驗證。b)發(fā)生變更時的“改變”性再驗證。實際運行當中，需要對設備、系統(tǒng)、材料、及管理或操作規(guī)程作某種變更，有時很小的改變就有可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成相當重要的影響，因此需要進行再驗證。這些改變包括：原料、輔料、包裝材料質(zhì)量標準的改變；工藝方法參數(shù)的改變或工藝路線的改變；設備的改變；生產(chǎn)處方的修改或批量數(shù)量級的改變；常規(guī)檢測表明系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象。c)每隔一段時間進行的“定期”再驗證。由于有些關鍵設備和關鍵工藝對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決定性的作用，因此，即使是在設備及規(guī)程沒有變更的情況下也應定期進行再驗證。2、廠房設施及公用系統(tǒng)確認2.1潔凈廠房與設施的確認2.1.1潔凈廠房與設施的設計確認2.1.1.1潔凈廠房與設施的立項審查資料，包括如下：項目的可行性報告企業(yè)和車間的地理位置圖，應標明企業(yè)和車間的周圍的建筑物及環(huán)境狀況；企業(yè)的平面布局圖，應標明企業(yè)的生產(chǎn)區(qū)、行政區(qū)、生活區(qū)和輔助區(qū)的布局，廠區(qū)的人流、物流通道等；生產(chǎn)車間平面布局圖，應標明人流、物流通道方向，潔凈區(qū)潔凈級別，潔凈廠房內(nèi)部天花板、墻壁及地面擬采用的建筑材料等；2.1.1.2立項審查通過驗收后，應具有各類設計圖紙，包括：建筑設計圖、防火設計圖、給排水圖、管線儀表圖、車間平面圖、設備設施布局圖、空氣凈化送回風管圖、防蟲防鼠設施圖、電器線路圖等及各類技術參數(shù)表。2.1.1.3公司組織工程技術、質(zhì)量管理、生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)管理、消防安全等管理部門按《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》、《建筑設計防火規(guī)范》、《給水排水設計規(guī)范》、《照明設計標準》、《采曖通風空調(diào)設計規(guī)范》、《工業(yè)企業(yè)設計衛(wèi)生標準》、藥品生產(chǎn)工藝等對設計圖紙及方案進行確認。2.1.2潔凈廠房與設施的安裝確認2.1.2.1企業(yè)組織工程技術、質(zhì)量管理、生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)管理、消防安全等管理部門組成的驗證小組對照各類設計圖紙及技術規(guī)范的要求進行驗收。2.1.2.2在驗證過程中所形成的各類記錄、材料、圖紙等歸入檔案。2.1.32.1.32.1.42.1.42.1.42.1.4.3車間應監(jiān)控廠房與設施的使用情況、維護保養(yǎng)情況，質(zhì)量保證部應組織車間、設備工程部2.2系統(tǒng)驗證2.2.1系統(tǒng)測試儀器的校準：2.2.1.1用于系統(tǒng)的驗證、監(jiān)控等的測量儀器在安裝前和驗證后必須進行校準，以證實測量數(shù)據(jù)的準確性。2.2.1.2測量溫度儀表有：溫度計；2.2.1.3測量濕度儀表有：濕度計；2.2.1.4測量照度儀表有：照度計；2.2.1.5測量壓差儀表有：壓差計；2.2.1.6測量風速儀表有：風速儀；2.2.1.7電工儀表有：轉(zhuǎn)速表（測量電機轉(zhuǎn)速）、萬用表、電壓表、電流表等。2.2.1.8測量塵埃粒子儀表有：塵埃粒子計數(shù)器；2.2.1.9測量微生物儀表有：采樣器、培養(yǎng)基、培養(yǎng)箱、滅菌柜等。2.2.2安裝確認:2.2.2.1安裝文件確認：有各房間的潔凈度、氣流流向、壓差、溫濕度要求、人流、物流流向等文件或資料。操作規(guī)程包括：空調(diào)設備清潔規(guī)程和記錄、儀器儀表檢定記錄、空氣凈化系統(tǒng)操作規(guī)程及控制標準。法規(guī)文件收集及確認：2.2.2.2空氣處理設備的確認：對照設計圖紙及供應商提供的技術資料，檢查空氣處理設備的安裝是否符合設計要求及安裝規(guī)范。檢查項目有：電、管道、蒸汽、過濾器、冷卻和加熱盤管。2.2.2.3風管制作和安裝確認：對照設計流程圖檢查風管材料、保溫材料、安裝緊密程度、管道走向是否符合設計要求及安裝規(guī)定。2.2.2.4風管及空調(diào)設備清潔確認：風管制作好后，應在安裝前進行清潔，并對空調(diào)器內(nèi)部進行清潔，再將風管安裝與空調(diào)器連接，再安裝初效、中效后，對潔凈室內(nèi)進行清潔，空調(diào)運行一段時間，再對潔凈室進行清潔，最后安裝高效。2.2.2.5潔凈室建材及施工質(zhì)量確認：必須符合規(guī)范及相關法規(guī)技術標準要求。2.2.2.6產(chǎn)塵工序的捕塵設施安裝確認。2.2.2.7凈化機組儀表、測試儀表確認。2.2.3運行確認:2.2.32.2.3空調(diào)設備的測試項目有：風機的轉(zhuǎn)速、電流、電壓；初、中效過濾器的初阻力；冷凍水溫度，蒸汽的壓力；高效過濾器的風速。高效過濾器的風速應調(diào)節(jié)多次測定、調(diào)整，反復進行，直至風速合格。按產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和潔凈室對壓差的要求，進行壓差測定，并不斷的通過調(diào)節(jié)每一個潔凈區(qū)房間的回風管道上的閥門，使壓差符合要求。壓差調(diào)節(jié)合格后，所有的風管上閥門位置應全部固定，并做出位置標識。溫濕度測定：應用已校正的溫濕度計測量潔凈區(qū)房間的溫濕度，并使測點的位置以正中心為分布的原則選擇至少五個測點。測點的高度應不低于1M。根據(jù)測量數(shù)據(jù)情況，調(diào)節(jié)冷媒水降溫降濕、蒸汽加熱加濕措施，使房間的溫濕度應符合工藝和要求。照度測定：應用已校正的照度測量。測點的高度應不低于80—90。測量照度時，應使燈至少開啟30。應計算照度的平均值以及測點的最高和最低照度值。塵埃粒子和微生物預檢：塵埃粒子和微生物預檢是為最終潔凈度確認準備，以便在測定時發(fā)現(xiàn)問題及時解決，為空氣平衡及房間消毒方法改進提供依據(jù)。塵埃粒子和微生物預檢的測定方法與潔凈度測試相同。2.2.4潔凈度確認：2.2.4.1系統(tǒng)運行確認合格后，可進行潔凈度確認，以確保系統(tǒng)具有穩(wěn)定性。2.2.4.2系統(tǒng)潔凈度確認項目有塵埃粒子和沉降菌。2.2.4.3塵埃粒子的采樣點數(shù)目、采樣位置、采樣量、采樣次數(shù)等應符合相應規(guī)定。2.2.4.4沉降菌的采樣點數(shù)目、采樣位置、沉降時間、培養(yǎng)皿個數(shù)及規(guī)格等應符合相應規(guī)定2.2.4.5沉降菌的檢測必須在潔凈室消毒后進行，并定期進行動態(tài)和靜態(tài)測試。2.2.5系統(tǒng)的日常監(jiān)控與再確認：2.2.5.1系統(tǒng)確認合格，投入正常使用后，應進行監(jiān)控。系統(tǒng)的使用、維護保養(yǎng)都不得影響已確認的狀態(tài)。2.2.5.2系統(tǒng)日常應監(jiān)控溫濕度、壓差數(shù)據(jù)、初中效過濾器壓差數(shù)據(jù)及清洗更換頻率、空調(diào)機組溫濕度調(diào)節(jié)控制、風機運行頻率控制，空氣系統(tǒng)消毒頻率、并定期監(jiān)測照度、風速風量、塵埃粒子、沉降菌。2.2.5.3應根據(jù)系統(tǒng)日常監(jiān)控的數(shù)據(jù)，評價系統(tǒng)的操作規(guī)程、過濾器更換頻率、風機運行頻率、空氣消毒方法及頻率等是否有效，以及是否再確認。2.2.5.4系統(tǒng)在無任何變更的情況下，應定期進行再確認。2.3純化水系統(tǒng)確認2.3.1安裝確認:2.3.1.1純化水系統(tǒng)安裝確認所需文件：由驗證委員會認可的系統(tǒng)描述、設計參數(shù)、用水點圖；儀器儀表的檢定記錄；設備標準操作、維修規(guī)程。2.3.1.2純化水系統(tǒng)安裝確認的主要內(nèi)容：純化水系統(tǒng)的安裝確認主要是根據(jù)生產(chǎn)要求，檢查水處理設備和管道系統(tǒng)的安裝是否合格，檢查儀表的校準以及操作、維修規(guī)程的編寫。純化水制備裝置的安裝確認：依據(jù)設備的裝箱清單、設計圖紙、工藝流程圖及供應商提供的技術資料檢查純化水系統(tǒng)安裝是否符合設計規(guī)范。檢查項目主要有石英沙過濾器、活性炭過濾器、保安過濾器、一級二級反滲透、中間水箱、純水箱、加藥裝置、清洗消毒裝置、泵、電氣、連接管道、儀表、閥門等安裝連接情況。管道分配系統(tǒng)的安裝確認：包括管道及閥門的材質(zhì)確認、管道的連接與試壓、貯罐及管道清洗、鈍化與消毒、呼吸過濾器等。對照用水點圖確認使用點安裝情況，并確保系統(tǒng)能完全進行排空。儀器儀表的校準：純化水處理裝置上的所有儀表以及驗證用的儀器或儀表必須進行校驗或認可，使誤差控制在允許的范圍內(nèi)，以保證測量的準確性；純化水系統(tǒng)安裝和確認的儀器儀表有：電導率儀、流量計、溫度計、壓力表等。收集純化水系統(tǒng)所有設備的操作手冊以及證明材料并建立檔案。2.3.2運行確認:2.3.2.1純化水系統(tǒng)的運行確認是為證明該系統(tǒng)是否能達到設計要求及生產(chǎn)工藝要求而進行的實際運行實驗，所有的水處理設備均應開啟。2.3.2.2系統(tǒng)的操作參數(shù)檢測：檢查純化水系統(tǒng)各個設備運行情況，包括原水泵、石英沙過濾器、活性炭過濾器、保安過濾器、一級反滲透、二級反滲透、清洗裝置、加藥裝置、一/二級高壓泵、純水泵、紫外滅菌、輸送/回路系統(tǒng)。檢查動力設備的電壓、電流及供水壓力。測定各設備的運行參數(shù)，包括：原水壓力、電導率、水溫、值；石英沙過濾器進水壓力、流量、絮凝劑加藥裝置聯(lián)動運行、濃度、流量、石英沙過濾器的正反洗壓力、流量、時間?；钚蕴窟^濾器進水壓力、出水壓力、進水水質(zhì)、出水水質(zhì)、電導率、產(chǎn)水量、、微生物等；保安過濾器進水壓力、出水壓力、出水水質(zhì)、電導率、出水流量；一級反滲透進水壓力、濃水排放流量、淡水流量、濃水壓力、淡水壓力、、電導率、一級回收率、產(chǎn)水量、出水水質(zhì)、中間水箱充水時間；二級反滲透進水壓力、濃水排放流量、淡水流量、濃水壓力、淡水壓力、、電導率、二級回收率、產(chǎn)水量、出水水質(zhì)（按純化水項目檢測）、純水箱充水時間；輸送/回路系統(tǒng)輸送壓力、回路壓力、流量、、電導率等項目；檢查管路情況，堵漏、更換有缺陷的閥門和密封圈；檢查水泵，保證水泵按規(guī)定方向運轉(zhuǎn)；檢查自控裝置、手動控制裝置操作正常，動作準確。純化水水質(zhì)預先測試分析在正式開始進行初期監(jiān)控前，應對純化水的幾個關鍵取樣點取樣，檢測化學項目和微生物項目，以便發(fā)現(xiàn)問題及時解決，以使監(jiān)控正常進行。取樣點包括純水箱、總送水口、總回水口。檢測結(jié)果符合標準后，可以進行周期監(jiān)控。2.3.3性能確認（初期監(jiān)控）:2.3.3.1純化水系統(tǒng)按設計安裝、調(diào)試、運轉(zhuǎn)正常后，可進行初期監(jiān)控，初期驗證分為3個周期，每個周期為7天，在監(jiān)控時間內(nèi)，循環(huán)水泵不得停止工作。2.3.3.2取樣點及取樣頻率要求：純化水貯水罐，在三個驗證周期內(nèi)天天取樣；總送水口，在三個驗證周期內(nèi)天天取樣；總回水口，在三個驗證周期內(nèi)天天取樣；各使用點，每個驗證周期取水一次，共三次。2.3.3.3純化水標準：全部取樣點每次取樣必須檢測化學項目和微生物項目、溫度、電導率，化學項目和微生物項目必須符合藥典標準要求。2.3.3.4重新取樣：由于取樣、分析等的因素，有時會出現(xiàn)個別點不合格情況，這時應重新取樣檢測。在不合格的使用點再取樣一次；重新化驗不合格指標；重測這個指標必須合格。2.3.3.5確定系統(tǒng)操作、維護保養(yǎng)、監(jiān)控程序、取樣計劃、警戒限、糾偏限度、清洗、消毒程序等文件。2.3.4性能確認2.3.4.1純化水系統(tǒng)安裝確認、運行確認、初期監(jiān)控合格后，應制訂日常監(jiān)控程序，完成監(jiān)控的取樣、測試，此階段應持續(xù)一年時間，而且是緊接著初期驗證進行。2.3.4.2純化水系統(tǒng)的后期確認實際上是按運行，系統(tǒng)能在相當長的時間內(nèi)始終生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的水。即能經(jīng)過一年四季運行，找出原水水質(zhì)變化、水系統(tǒng)處理能力和水質(zhì)標準的相關性。并通過日常監(jiān)控，修訂清洗、消毒周期。2.3.4.3應定期監(jiān)測原水水質(zhì)變化情況；2.3.4.4應按規(guī)定的監(jiān)控程序和頻率監(jiān)測各取樣點水質(zhì)情況，包括制水工和檢測；2.3.4.5應對純水輸送/回路系統(tǒng)清洗、消毒效果進行定期監(jiān)測和評價，為修訂清洗、消毒周期提供依據(jù)。2.3.5純化水系統(tǒng)的再確認：2.3.5.1純化水系統(tǒng)的關鍵設備或使用點的改動，必須進行再確認。2.3.5.2純化水正常運行后，純水循環(huán)水泵不得停止工作，若較長時間停用，在正式生產(chǎn)前的三個周期內(nèi)開啟純化水系統(tǒng)并做三個周期的再確認。2.3.5.3純化水系統(tǒng)中任何操作程序的變更，經(jīng)評價有可能影響到已驗證的狀態(tài)，必須進行再驗證。3、設備確認3.1用戶需求標準3.1.1用戶需求標準是由使用部門或技術部門對一臺設備或項目所提出的要求的描述，其目的是達到符合規(guī)范、安全及環(huán)保要求，符合國際通用標準及國家相關標準要求，符合生產(chǎn)工藝或產(chǎn)品要求。3.1.2用戶需求標準主要內(nèi)容包括：3.1.2.1介紹總體要求;3.1.2.2預購買設備、系統(tǒng)的技術指標、型號、及設計規(guī)范要求;3.1.2.3全面、詳細描述設備的技術參數(shù)的具體范圍及精度要求；3.1.2.4特殊要求，如安全報警裝置、防爆及捕塵裝置、備品備件清單等；3.1.2.5設備材質(zhì)及結(jié)構(gòu)要求；3.1.2.6物理要求，包括有效空間、位置、及所處的環(huán)境等；3.1.2.7合同制約。3.2預確認3.2.1預確認就是設備、系統(tǒng)購買前審核設備、系統(tǒng)設計文件（包括圖紙）是否符合預定的設計標準、用戶需求標準和要求。3.2.2預確認包括以下項目：3.2.2.1供應商的選擇：供應商的運營情況是否能保證及時供貨。對安裝使用及將來維修保養(yǎng)能提供的培訓和技術支持能力。此類設備的生產(chǎn)經(jīng)驗，包括用戶范圍、生產(chǎn)年限、數(shù)量、知識熟悉的程度。3.2.2.2文件要求：設計圖紙、設備制造圖、線路圖、管線立體圖。工廠的測試和檢查文件。材料清單、部件清單、儀器儀表清單、材料驗收報告。設備的零件、計量儀表的通用性和標準化程度。推薦的運行、清洗、維護、保養(yǎng)程序并包括特殊要求如安全保護措施要求等。購貨合同。3.2.2.3材料確認審查要求：接到供應商材料后，應要求使用部門、技術部門、質(zhì)量部門等對材料進行審查，以確認是否符合預定的設計標準、用戶需求標準和要求，必要時，安排在供應商所在地進行現(xiàn)場測試。檢查設備、系統(tǒng)能否保證產(chǎn)品質(zhì)量。功能上是否考慮凈化和清洗功能。操作上是否便于操作、維護和保養(yǎng)。是否具有足夠的安全保護措施。公用接口是否滿足現(xiàn)有設施和條件要求。設備的容量、速度等性能參數(shù)是否和生產(chǎn)工藝相適應。3.3安裝確認3.3.1安裝確認是對供應商提供的技術資料的核查，對設備、備品備件檢查及驗收，以及設備的安裝檢查，以確認是否符合、廠商的標準及企業(yè)特定技術要求的一系列活動。3.3.2技術資料的檢查歸檔:是指資料檔案化管理工作。由有關人員檢查審核供應商提供的圖紙、設備清單、各類證書、說明書或操作手冊的有效性和準確性。在安裝確認過程中如發(fā)現(xiàn)供應商提供的資料有差錯或不完善，應及時向供應商索取。3.3.3備品備件驗收:由備件驗收人按照供應商提供的備品備件清單，檢查實物，將實物驗收入庫。3.3.4安裝的檢查及驗收:由專人根據(jù)工藝流程、安裝圖檢查設備實際安裝情況，并做好安裝檢查記錄，安裝結(jié)果應符合安裝設計要求。3.3.5安裝確認的評價和批準:設備安裝確認結(jié)束后，應有專人作出評價，并作出是否合格的結(jié)論。3.4運行確認3.4.1運行確認系指通過按草擬的標準操作規(guī)程（）進行單機或系統(tǒng)運行試驗。運行確認是證明設備或系統(tǒng)各項技術參數(shù)能否達到設定要求的一系列活動。3.4.2計量器具的校準:設備安裝確認合格后，應檢查設備上的儀器儀表是否檢定/校準，并有相應的標志。3.4.3功能測試:按照確定的標準以及設備技術資料說明書所列標準，檢查設備的每項功能及安全性，如內(nèi)部鎖定、緊急制動鍵、表面防滑、有礙健康的工作條件及噪音，確證其符合標準。3.4.4操作規(guī)程培訓:設備運行確認中應制訂相應的操作規(guī)程、清洗規(guī)程、維護保養(yǎng)規(guī)程，并對設備的操作及維修人員進行培訓和考核。3.4.5運行確認的評價和批準：設備運行確認結(jié)束后，應有專人作出評價，并作出是否合格的結(jié)論。3.5性能確認3.5.1性能確認是為了證明設備、系統(tǒng)是否達到設計標準和有關規(guī)范要求而進行的系統(tǒng)性檢查和試驗。3.5.2模擬生產(chǎn):應根據(jù)產(chǎn)品的特點設計工藝運行條件，可用空白物料或產(chǎn)品進行測試。在負載運行中考察設備運行的可靠性、運行參數(shù)的穩(wěn)定性，并通過產(chǎn)品進行測試的結(jié)果確證設備是否符合生產(chǎn)工藝要求。3.5.3為了證實運行結(jié)果具有重現(xiàn)性，模擬生產(chǎn)至少三批。3.5.4性能確認的評價和批準：設備性能確認結(jié)束后，應有專人作出評價，并作出是否合格的結(jié)論。3.6再確認：3.6.1設備經(jīng)過大修或更換，則必須進行再確認。3.6.2關鍵設備在無變更的情況下，也應按照《驗證與確認管理制度》（00102）定期進行再確認。3.6.3相關有重要修改；3.6.4趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差；4..檢驗方法驗證4.1檢驗方法分類：4.1.14.1.24.2檢驗方法驗證的意義:4.2.14.2.2工藝過程的監(jiān)控需要經(jīng)驗證的檢驗方法。4.2.34.3檢驗方法的驗證必備先決條件：4.3.14.3.24.3.3對照品：應有購自法定機構(gòu)法定對照品、可靠供應商的對照品或自備對照品。自備對照品4.3.44.4檢驗方法驗證的分類：4.4.14.4.14.4.4.4.2儀器更新或大修時檢驗方法獲得的結(jié)果作趨勢分析，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性偏差。對檢驗方法進行了修訂或檢測條件發(fā)生了變更。經(jīng)過一段使用時間后，對檢驗方法的再驗證。4.5檢驗方法驗證的基本內(nèi)容：4.5.14.5.1測量儀器的確認：只需進行安裝確認和校正，無需進行其它確認步驟。分析儀器的確認：安裝確認、運行確認、性能確認、預防性維修、再確認。4.5.14.5.14.5.14.5.14.5.14.5.24.5.2對于直接引用有法定依據(jù)的方法，如藥典標準和藥品標準，僅做檢驗方法確認即可。但若發(fā)生如下情況的應對檢驗方法進行驗證，將法定的方法用于測定新藥，或?qū)⒛骋黄贩N的法定測定方法用于另一品種，就需進行系統(tǒng)的方法驗證。采用新的檢驗方法檢驗方法需變更的采用中國藥典及其它法定標準未收載的檢驗方法的法規(guī)規(guī)定的其它需要驗證的檢驗方法4.5.2a準確度準確度系指用該方法測定的結(jié)果與真實值或參考值接近的程度，一般以回收率表示。準確度應在規(guī)定的范圍內(nèi)建立。含量測定方法的準確度:原料藥：用已知純度的對照品或樣品進行測定，或用本法所得結(jié)果與已建立準確度的另一方法測定的結(jié)果進行比較。制劑：可用含已知量被測物的各組份混合物進行測定，從而確定方法的準確度。如不能得到制劑的全部組份，可向制劑中加入已知量的被測物進行測定，或與另一已建立準確度的方法比較結(jié)果。雜質(zhì)定量測定的準確度可向原料藥或制劑中加入已知量的雜質(zhì)進行測定。如果不能得到雜質(zhì)或降解產(chǎn)物，可用本法測定結(jié)果與另一經(jīng)過驗證的方法進行比較。如不能測得雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的相對響應因子，則可用原料藥的響應因子。應明確證明單個雜質(zhì)和雜質(zhì)總量相當于主成分的重量%比或是面積比%。數(shù)據(jù)要求在規(guī)定范圍內(nèi)，至少用9次測定結(jié)果進行評價，如制備3個不同濃度的樣品，各測定三次（如某方法的范圍是80120%，則應取80%、100%、120%三個濃度，每個濃度測定三次）。應報告已知加入量的回收率%，或測定結(jié)果平均值與真實值之差及其可信限或計算9個測定結(jié)果的回收率及相對標準偏差，回收率及相對標準偏差均應在規(guī)定限度內(nèi)。B精密度精密度系指在規(guī)定的測試條件下，同一個均勻樣品，經(jīng)多次取樣測定所得的結(jié)果之間的接近程度。精密度一般用偏差、標準偏差或相對標準偏差表示。精密度包括重復性、中間精密度、重現(xiàn)性三種。含量測定和雜質(zhì)定量測定應考慮方法的精密度。數(shù)據(jù)要求：重復性、中間精密度、重現(xiàn)性均應報告標準偏差、相對標準偏差和可信限。重復性:在相同條件下，由一個分析人員測定所得結(jié)束的精密度稱為重復性；在規(guī)定范圍內(nèi)，至少用9次測定結(jié)果進行評價，如制備3個不同濃度的樣品，各測定3次，或把被測物濃度當作100%，用至少測定6次的結(jié)果進行評價。中間精密度：在同一個實驗室，不同時間由不同分析人員用不同設備測定結(jié)果的精密度，稱為中間精密度；為考察隨機變動因素對精密度的影響，應設計方案進行中間精密度實驗。變動因素為不同日期、不同分析人員、不同設備。重現(xiàn)性：在不同實驗室由不同分析人員測定結(jié)果的精密度，稱為重現(xiàn)性。當分析方法將被法定標準采用時，應進行重現(xiàn)性實驗。如建立藥典分析方法時通過協(xié)同檢驗得出重現(xiàn)性結(jié)果，協(xié)同檢驗的過程、重現(xiàn)性結(jié)果均應記載在起草說明中。C專屬性專屬性系指在其他成分（如雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、輔料等）可能存在下，采用的方法能準確測定出被測物的特性。鑒別反應、雜質(zhì)檢查、含量測定方法，均應考察其專屬性。如方法不夠?qū)?，應采用多個方法予以補充。鑒別反應:應能與可能共存的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相似化合物區(qū)分。不含被測成分的樣品，以及結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關化合物，均應呈負反應。含量測定和雜質(zhì)測定：色譜法和其他分離方法，應附代表性圖譜，以說明專屬性。圖中應標明諸成分的位置，色譜法中的分離度應符合要求。在雜質(zhì)可獲得的情況下，對于含量測定，試樣中可加入雜質(zhì)或輔料，考察測定結(jié)果是否受干擾，并可與未加雜質(zhì)和輔料的試樣比較測定結(jié)果。對于雜質(zhì)測定，也可向試樣中加入一定量的雜質(zhì)，考察雜質(zhì)是否能得到分離。在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，可將含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣進行測定，與另一個經(jīng)驗證了的或藥典方法比較結(jié)果。用強光照射，高溫，高濕，酸、堿水解，或氧化的方法進行加速破壞，以研究降解產(chǎn)物。含量測定方法應比對二法的結(jié)果，雜質(zhì)測定應比對檢出的雜質(zhì)個數(shù)，必要時可采用光二極管陣列檢測和質(zhì)譜檢測，進行純度檢查。D檢測限檢測限系指試樣中被測物能被檢測出最低量。常用的方法如下。非儀器分析目視法：用已知濃度的被測物，試驗出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。信噪比法：用于能顯示基線噪音的分析方法，即把已知低濃度試樣測出的信號與空白樣品測出的信號進行比較，算出能被可靠的檢測出的最低濃度或量。一般以信噪比為3：1或2：1時相應濃度或注入儀器的量確定檢測限。數(shù)據(jù)要求：應附測試圖譜，說明測試過程和檢測限結(jié)果。E定量限定量限系指樣品中被測物能被定量測定的最低值，其測定結(jié)果應具有一定準確度和精密度。雜質(zhì)和降解產(chǎn)物定量測定方法研究時，應確定定量限。常用信噪比法確定定量限。一般以信噪比為10：1時相應的濃度或注入儀器的量進行確定。F線性線性系指在設計的范圍內(nèi)，測試結(jié)果與試樣中被測物濃度直接呈正比關系的程度。應在規(guī)定的范圍內(nèi)測定線性關系。可用一貯備液經(jīng)精密稀釋，或分別精密稱樣，制備一系列供試樣品的方法進行測定，至少制備5份供試樣品。以測得相應信號作為被測物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線性，再用最小二乘法進行線形回歸。必要時，響應信號可經(jīng)數(shù)學轉(zhuǎn)換，再進行線性回歸計算。數(shù)據(jù)要求：應列出回歸方程、相關系數(shù)和線形圖。G范圍范圍系指能達到一定精密度、準確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。范圍應根據(jù)分析方法的具體應用和線性、精密度、準確度結(jié)果和要求確定。原料藥和制劑含量測定，范圍應為測試濃度的80120%；制劑含量均勻度檢查，范圍應為測試度的70130%，根據(jù)劑型特點，如氣霧劑、噴霧劑，范圍可適當放寬，溶出度或釋放度中的溶出量測定，范圍應為限度的±20%；如規(guī)定限度范圍，則應為下限的-20%至上限的+20%；雜質(zhì)測定，研究時，范圍應根據(jù)初步實測，擬訂出規(guī)定限度的±20%。如果含量測定與雜質(zhì)檢查同時測定，用百分歸一化法，則線性范圍應為雜質(zhì)規(guī)定限度的-20%至含量限度（或上限）的+20%。H耐用性耐用性系指在測定條件有小的變動時，測定結(jié)果不受影響的承受程度，為常規(guī)檢驗提供依據(jù)。開始研究分析方法時，就應考慮其耐用性。如果測試條件要求苛刻，則應在方法中寫明。典型的變動因素有：被測溶液的穩(wěn)定性，樣品提取次數(shù)、時間等。液相色譜法中典型的變動因素有：流動相組成和值，不同廠牌或不同批號的同類型色譜柱，柱溫，流速等。氣相色譜法變動因素有：不同廠牌或不同批號的色譜柱、固定相，不同類型的擔體、柱溫，進樣口和檢測器溫度等。經(jīng)實驗，應說明小的變動能否通過設計的系統(tǒng)適用性實驗，以確保方法有效。4.6檢驗方法驗證過程4.6.14.6.1.1檢驗方法的驗證方案應由中心化驗室4.6.14.6.14.6.24.6.2檢查所涉及的儀器是否經(jīng)確認并在有效期內(nèi)；檢查所涉及的對照品是否齊全并在有效期內(nèi)；檢查所用容器、試劑等都符合實驗要求；檢查樣品溶液是否穩(wěn)定，若不穩(wěn)定則需首先確認樣品溶液的有效期，或采用新鮮配制的方法。4.6.24.6.34.6.44.6.34.6.3.3報告需由檢驗中心5、設備清潔驗證5.1設備清潔驗證的目的:5.1.15.2清潔規(guī)程的建立：5.2.1應根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)、設備特點、生產(chǎn)工藝等因素擬定清潔方法并制定清潔規(guī)程，對5.3設備清潔驗證中參照物質(zhì)的選定：5.3.15.4確定最難清潔的部位和取樣點：5.4.15.5取樣方法的驗證：4.5.15.6化學殘留量確認：5.6.1應根據(jù)設備所生產(chǎn)的品種及接觸面積、原料藥中單個未知雜質(zhì)的含量限度、最小批量等來計算設備的總殘留量和25C5.7微生物殘留量確認：5.7.15.8已清潔合格設備存放有效期確認：5.8.15.9清潔驗證的批次確定：5.9.15.10日常監(jiān)控及再驗證：5.10.15.10.26、工藝驗證6.1工藝驗證是證明工藝條件、操作等是否能適合該產(chǎn)品的常規(guī)生產(chǎn)，并證明在使用規(guī)定的原輔料、設備的條件下，能始終生產(chǎn)出符合預定的質(zhì)量標準要求的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性。6.2驗證先決條件：6.2.1車間各項驗證工作已完成，并得到批準，人員培訓得到確認。6.2.2中間體、半成品、成品質(zhì)量標準必須建立，并得到批準。6.2.3取樣規(guī)程得到批準。6.2.4原輔料檢測符合內(nèi)控標準要求。6.2.56.3驗證方法：6.3.1采用同步驗證的方式，制劑產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)三批，原料藥連續(xù)生產(chǎn)六批，按生產(chǎn)全過程監(jiān)控關鍵工藝參數(shù)，參數(shù)必須符合參數(shù)限度內(nèi)，并對中間體、半成品、成品按質(zhì)量標準進行測試，結(jié)果必須符合標準要求，且三批驗證的結(jié)果相一致。6.3.2三批同步驗證合格后，應轉(zhuǎn)入三年一次的回顧性驗證，通過回顧性驗證和日常監(jiān)控的結(jié)果以及再驗證規(guī)定，應進行再驗證。6.4再驗證：6.4.1工藝發(fā)生變更（包括工藝過程、生產(chǎn)路線、主要原輔料或溶劑、重要工藝參數(shù)等），應進行再驗證；6.4.2生產(chǎn)所使用的主要設備作了調(diào)整、更換或大修；6.4.3生產(chǎn)場所發(fā)生了改變；6.4.4在產(chǎn)品趨式分析中發(fā)現(xiàn)嚴重的超?，F(xiàn)象或可能對產(chǎn)品的安全、性狀、純度、雜質(zhì)、含量等影響；6.4.5穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)；七、可接受標準1、總要求：1.1驗證合格標準的建立，必須具備三個基本條件：現(xiàn)實性、可驗證性、安全性。1.1.1現(xiàn)實性：驗證不能超越客觀條件的限制，或造成沉重的經(jīng)濟負擔，以至無法實施。1.1.2可驗證性：標準是否達到，可以通過檢驗或者其它手段加以證實。1.1.3安全性：標準應能保證產(chǎn)品的質(zhì)量。1.2在設定驗證合格標準時，應遵循以下原則：1.2.1凡我國《規(guī)范》及藥典有明確規(guī)定的，驗證合格的標準不得低于法規(guī)及標準的要求。1.2.2國內(nèi)尚無法定標準而世界衛(wèi)生組織已有明確要求或國際醫(yī)藥界已有公認的，可作本企業(yè)設定驗證標準的參考依據(jù)。1.2.3從全面質(zhì)量管理體系的觀念出發(fā)，來設定驗證方案及有關標準。2、廠房與設施驗證可接受標準：2.1《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》（50457-2008）2.22010版及其附錄2.3《建筑設計防火規(guī)范》（50016-2006）2.4《給水排水設計規(guī)范》2.5《照明設計標準》2.6《采曖通風空調(diào)設計規(guī)范》（50019）2.7藥品生產(chǎn)工藝3、公用系統(tǒng)確認3.1純化水系統(tǒng)確認可接受標準：3.1.1安裝確認合格標準：3.1.1.1純化水系統(tǒng)安裝確認文件應齊全，并建立操作、維護和完整的設備檔案。3.1.1.2純化水系統(tǒng)各單元設備安裝及公用系統(tǒng)的安裝符合設計要求和要求。3.1.1.3純化水系統(tǒng)的管道及分配系統(tǒng)安裝符合設計和要求。3.1.1.4用于純化水系統(tǒng)上的日常監(jiān)測儀表和驗證用儀表已全部校驗合格，并有校驗記錄。3.1.2運行確認：3.1.2.1純化水系統(tǒng)運行操作參數(shù)已全部確定，各單元出水量符合設計要求。3.1.2.2純化水系統(tǒng)各單元設備運行符合操作手冊要求。3.1.2.3系統(tǒng)水質(zhì)初測符合設定的標準要求。3.1.3三個周期內(nèi)驗證：3.1.3.1在規(guī)定的取樣點出水水質(zhì)檢測化學項目必須符合《中國藥典》2010二部純化水質(zhì)量標準要求，微生物項目檢測應不得過100個。3.1.3.2電導率應小于2.0。3.2空氣凈化系統(tǒng)可接受標準：3.2.1安裝確認：3.2.1.1用于系統(tǒng)日常監(jiān)控、驗證的測量儀器儀表應全部校驗合格，并有校驗記錄；3.2.1.2安裝確認所需的文件、記錄、證明材料、圖紙、設計說明、相關法規(guī)文件等應齊全，并符合要求，并收集入設備檔案；3.2.1.3空氣處理設備、風管安裝應符合設計和規(guī)范要求，蒸汽、電、循環(huán)水等安裝應符合要求；3.2.1.4風管的氣密性檢查應符合求；3.2.1.5潔凈室建材及施工應符合及相關法規(guī)技術標準要求；3.2.1.6產(chǎn)塵工序捕塵設施安裝應符合工藝及及相關法規(guī)技術要求；3.2.1.7用于系統(tǒng)監(jiān)控的溫濕度、壓差等儀器儀表已全部安裝在正確位置，并符合要求；3.2.1.8系統(tǒng)操作、維護保養(yǎng)、及監(jiān)控已全部完成。3.2.2運行確認：3.2.2.1空調(diào)器運行測試應符合設計要求；3.2.2.2C級與D級潔凈區(qū)房間換氣次數(shù)應3.2.2.3潔凈區(qū)溫濕度控制應符合溫度18～26℃3.2.2.4潔凈區(qū)相對非潔凈區(qū)壓差應大于10，潔凈區(qū)內(nèi)產(chǎn)塵量大的房間應保持相對負壓。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應當保持適當?shù)膲翰钐荻取?/p>

3.2.2.5主要操作間的照度為300以上；3.2.2.6潔凈廠房的泄漏率測試應不得超過測得室外的粒子濃度的0.1%；3.2.2.7系統(tǒng)的塵埃粒子和沉降菌預檢應能找出影響原因，并整改測試合格。3.2.3潔凈度確認：3.2.3.1塵埃粒子數(shù)必須符合相應級別的標準要求。3.2.3.2沉降菌。平均菌落數(shù)不得過15皿。4、設備確認可接受標準4.1安裝確認：4.1.1設備技術資料檢查必須符合管理規(guī)范要求。4.1.2設備安裝必須符合安裝設計要求。4.1.3公用介質(zhì)與設備連接必須具備匹配性要求。4.2運行確認：4.2.1設備儀表必須符合校準合格要求。4.2.2設備運行必須符合供應商說明書中對設備的描述要求，必要時作極限測試，符合要求。4.3性能確認：4.3.1設備在負載并在設定參數(shù)運行中，產(chǎn)品測試必須符合標準要求，并具有重現(xiàn)性、穩(wěn)定性。5、設備清洗驗證可接受標準4.1目檢：已清潔設備中與藥物接觸的表面上不得有可見的殘留物。4.2化學殘留量確認：設備、系統(tǒng)中化學殘留總量應為最小批量的10。4.3微生物殘留量確認：4.3.14.3.2擦拭藥簽微生物限度：不得過302525、生產(chǎn)工藝驗證5.1所有生產(chǎn)操作必須符合標準操作程序要求，無重大偏差。5.2關鍵工藝參數(shù)驗證必須符合參數(shù)控制限度要求。5.3中間體、半成品、成品檢驗必須符合中間體、半成品、成品質(zhì)量標準要求。八、驗證文件要求1、驗證實施的程序：1.1提出驗證項目：1.1.1生產(chǎn)技術部應根據(jù)驗證總計劃的要求制定每年度驗證計劃表，經(jīng)質(zhì)量保證部批準后執(zhí)行1.1.2因不可預期計劃的驗證項目，如變更性的再驗證項目，相關部門應根據(jù)變更控制程序要求，確定驗證范圍，提出驗證報告，1.1.3年度驗證計劃或驗證立項審批1.2制訂項目驗證計劃及編寫要求:1.2.1生產(chǎn)技術部應組織驗證相關小組成員根據(jù)已批準的年度驗證度計劃，編制具體項目驗證計劃。1.2.21.2.31.3制訂驗證方案及編寫要求：1.3.