第32章逆轉(zhuǎn)錄病毒22

山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院

趙蔚明教授逆轉(zhuǎn)錄病毒第一頁(yè)，共40頁(yè)。本章重點(diǎn)與難點(diǎn)逆轉(zhuǎn)錄病毒的種類(lèi)及主要特性HIV的形態(tài)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及抗原變異HIV的細(xì)胞受體及復(fù)制過(guò)程HIV的傳染源、傳播途徑及致病機(jī)制HIV感染的微生物學(xué)檢查HIV感染的藥物治療原則第二頁(yè)，共40頁(yè)。一組含有逆轉(zhuǎn)錄酶（reversetranscriptase）的RNA病毒。逆轉(zhuǎn)錄病毒對(duì)人類(lèi)致病的逆轉(zhuǎn)錄病毒主要有：1.人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）：是人類(lèi)艾滋病的病原體。2.人類(lèi)嗜T細(xì)胞病毒（HTLV）：

HTLV-1型

引起成人T淋巴細(xì)胞白血病。

HTLV-2型引起人類(lèi)毛細(xì)胞白血病。第三頁(yè)，共40頁(yè)。共同特性球形，直徑為80~120

nm,包膜表面有刺突?；蚪M為兩條相同的+ssRNA，病毒體含逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶。復(fù)制有獨(dú)特的逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程，病毒RNA先逆轉(zhuǎn)錄為雙鏈DNA，然后整合到細(xì)胞DNA中,構(gòu)成前病毒。具有g(shù)ag、pol和env3個(gè)結(jié)構(gòu)基因和多個(gè)調(diào)節(jié)基因。宿主細(xì)胞受體決定病毒的組織嗜性，成熟病毒以芽生方式釋放。第四頁(yè)，共40頁(yè)。人類(lèi)免疫缺陷病毒

（Humanimmunodeficiencyvirus,HIV）

第一節(jié)第五頁(yè)，共40頁(yè)。HIV-1于1983年從一例淋巴腺綜合癥患者的淋巴結(jié)中分離出。*

分類(lèi)：逆轉(zhuǎn)錄病毒科（Retraviridae）慢病毒屬（Lentivirus）*

型別：有兩型HIV-1：在全球流行，大多數(shù)AIDS由HIV-1引起。HIV-2：主要在西非和西歐局部流行。人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）第六頁(yè)，共40頁(yè)。AIDS——全球重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題自美國(guó)1981年診斷出首例艾滋病患者以來(lái)，HIV在全球的傳播速度驚人。根據(jù)聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署發(fā)布的《2011年世界艾滋病日?qǐng)?bào)告》，截止2010年年底全球艾滋病感染者達(dá)到3400萬(wàn)人。我國(guó)處于艾滋病快速增長(zhǎng)期，艾滋病群體已由高危人群向普通人群擴(kuò)散。第七頁(yè)，共40頁(yè)。2012年12月1日，是第25個(gè)“世界艾滋病日”主題是:行動(dòng)起來(lái)，向“零”艾滋邁進(jìn)全民參與，全力投入，全面預(yù)防12月1日世界艾滋病日第八頁(yè)，共40頁(yè)。我國(guó)HIV／AIDS感染特點(diǎn)

*

疫情依然呈上升趨勢(shì)，但增速減緩；*

注射毒品傳播和血液傳播的比例逐年下降，性傳播成為主要傳播途徑；*

自高危人群向普通人群擴(kuò)散；*

地域分布差異大，局部地區(qū)疫情嚴(yán)重。

第九頁(yè)，共40頁(yè)。一、生物學(xué)性狀第十頁(yè)，共40頁(yè)。HIV的形態(tài)學(xué)特征

球形、直徑100～120nm；有包膜，刺突含兩種糖蛋白gp120和gp41；包膜的內(nèi)側(cè)襯有內(nèi)膜蛋白（p17）；核心含兩條相同的+ssRNA、核衣殼蛋白（p7）、衣殼蛋白（p24），并攜帶逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶、蛋白酶和RNA酶H。第十一頁(yè)，共40頁(yè)。第十二頁(yè)，共40頁(yè)。*

gp120

為包膜表面糖蛋白，與病毒的吸附有關(guān)（與靶細(xì)胞表面CD4分子結(jié)合）；有中和抗原表位，能刺激機(jī)體產(chǎn)生中和抗體；易發(fā)生變異，有利于病毒逃避免疫清除。

*gp41

為跨膜糖蛋白，介導(dǎo)病毒包膜與宿主細(xì)胞膜的融合。第十三頁(yè)，共40頁(yè)?；蚪M：+ssRNA(二聚體)，有3個(gè)結(jié)構(gòu)基因以及6個(gè)調(diào)節(jié)基因；兩端有LTR。第十四頁(yè)，共40頁(yè)。HIV基因及其編碼蛋白基因編碼蛋白蛋白質(zhì)的功能結(jié)構(gòu)基因

gagp24和p7p17衣殼蛋白和核衣殼蛋白內(nèi)膜蛋白

pol逆轉(zhuǎn)錄酶RNA酶H蛋白酶整合酶逆轉(zhuǎn)錄酶活性和DNA聚合酶活性水解RNA：DNA中間體中的RNA鏈切割前體蛋白使病毒DNA與細(xì)胞DNA整合envgp120gp41使病毒吸附于靶細(xì)胞表面CD4分子介導(dǎo)病毒包膜與宿主細(xì)胞膜融合調(diào)節(jié)基因

tatTat反式激活蛋白，激活HIV基因的轉(zhuǎn)錄revRev促進(jìn)病毒mRNA轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)NefNef提高HIV的復(fù)制能力和感染性第十五頁(yè)，共40頁(yè)。病毒的復(fù)制細(xì)胞受體：主要受體：CD4分子（主要表達(dá)于CD4+T淋巴細(xì)胞，在單核-巨噬細(xì)胞等也有表達(dá)）。輔助受體：CXCR4、CCR5.HIV借助于gp120與靶細(xì)胞表面的CD4分子結(jié)合，然后再與輔助受體結(jié)合，gp41融合肽暴露，介導(dǎo)膜融合，使病毒侵入細(xì)胞。第十六頁(yè)，共40頁(yè)。病毒的復(fù)制第十七頁(yè)，共40頁(yè)。分型*HIV-1：分M組（A～K

11個(gè)亞型）、O組、（O亞型)、N組（N亞型)*HIV-2：分7個(gè)亞型（A～G）

HIV-1M組在全球流行，不同地區(qū)流行的亞型不同。HIV-2和HIV-1的O組/N組主要局限于西非等地流行。第十八頁(yè)，共40頁(yè)。變異性*

HIV具有高度變異性（顯著特點(diǎn)之一）主要原因：逆轉(zhuǎn)錄酶無(wú)校正功能env基因（編碼gp120）變異率最高

第十九頁(yè)，共40頁(yè)。抵抗力對(duì)理化因素的抵抗力較弱。*

常用化學(xué)消毒劑處理10~30

min，可滅活HIV。*

高壓蒸汽滅菌，或煮沸100℃20

min均可滅活HIV。*

HIV在20～22℃液體中可存活15天；在冷凍血制品中須68℃72

h才能保證滅活HIV。*HIV對(duì)紫外線(xiàn)不敏感。第二十頁(yè)，共40頁(yè)。二、致病性與免疫性第二十一頁(yè)，共40頁(yè)。傳染源和傳播途徑*傳染源：HIV感染者和AIDS患者，病毒主要存在于血液、精液、陰道分泌物、乳汁。

*主要傳播途徑：性傳播HIV的主要傳播方式。血液傳播通過(guò)輸血、血制品、器官移植、注射等方式傳播。母嬰傳播通過(guò)胎盤(pán)、產(chǎn)道或哺乳等方式傳播。第二十二頁(yè)，共40頁(yè)。致病機(jī)制感染細(xì)胞：CD4+T淋巴細(xì)胞（表達(dá)大量CD4分子和CXCR4

）——主要靶細(xì)胞受感染的CD4+T細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行性減少和功能喪失，繼發(fā)免疫缺陷綜合征。第二十三頁(yè)，共40頁(yè)。HIV損傷CD4+T細(xì)胞的機(jī)制：

*

CD4+T細(xì)胞破壞增加：誘導(dǎo)細(xì)胞融合、抑制細(xì)胞生物合成，導(dǎo)致細(xì)胞死亡；促進(jìn)細(xì)胞凋亡；CTL、抗體介導(dǎo)的ADCC對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用等。

*CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生減少：HIV侵犯胸腺細(xì)胞、骨髓造血干細(xì)胞，使CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生減少。

*CD4+T細(xì)胞功能受損：Th1/Th2失衡，Th2呈極化優(yōu)勢(shì)，造成CD4+T細(xì)胞功能障礙。

第二十四頁(yè)，共40頁(yè)。*

單核-巨噬細(xì)胞：

表達(dá)少量CD4分子，其輔助受體為CCR5單核-巨噬細(xì)胞感染后不被溶解，長(zhǎng)期攜帶HIV，使病毒向其他組織播散。HIV潛伏的重要場(chǎng)所：

CD4+記憶T細(xì)胞

單核-巨噬細(xì)胞

第二十五頁(yè)，共40頁(yè)。臨床特點(diǎn)*

潛伏期長(zhǎng)，大約10年左右。*

臨床感染過(guò)程分為4個(gè)時(shí)期：急性感染期約2～3周,非特異癥狀無(wú)癥狀潛伏期10年左右，HIV抗體陽(yáng)性AIDS相關(guān)綜合征開(kāi)始出現(xiàn)癥狀免疫缺陷期典型AIDS期，合并機(jī)會(huì)性感染和AIDS相關(guān)惡性腫瘤。第二十六頁(yè)，共40頁(yè)。CTL、中和抗體，以及NK細(xì)胞的ADCC效應(yīng)均在抗HIV感染中發(fā)揮作用。*細(xì)胞內(nèi)HIV的清除主要依靠細(xì)胞免疫反應(yīng)。*細(xì)胞免疫可限制病毒感染，但不能完全清除病毒，并隨疾病進(jìn)展而下降。*HIV抗原頻繁變異逃避了免疫清除作用。免疫性第二十七頁(yè)，共40頁(yè)。三、微生物學(xué)檢查法第二十八頁(yè)，共40頁(yè)。檢測(cè)目的AIDS的診斷；指導(dǎo)抗病毒藥物治療；篩查和確認(rèn)HIV感染者，以阻斷HIV的傳播途徑。第二十九頁(yè)，共40頁(yè)。*

檢測(cè)病毒抗體：ELISA篩查Westernblot確認(rèn)*

檢測(cè)病毒抗原：檢測(cè)HIVp24抗原,早期輔助診斷*

檢測(cè)病毒核酸：定量RT-PCR*

病毒分離：特征性細(xì)胞病變?yōu)槿诤霞?xì)胞,一般不用于臨床常規(guī)診斷

第三十頁(yè)，共40頁(yè)。四、防治原則第三十一頁(yè)，共40頁(yè)。治療HIV感染的藥物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：包括核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）和非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）；蛋白酶抑制劑（PI）；病毒入胞抑制劑：包括融合抑制劑（FI）和CCR5拮抗劑；整合酶抑制劑（INSTI）第三十二頁(yè)，共40頁(yè)。治療原則：聯(lián)合用藥（“雞尾酒”療法）

*

高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly

activeanti-retrovial

therapy,

HAART)聯(lián)合應(yīng)用2種核苷類(lèi)藥＋1種非核苷類(lèi)藥或蛋白酶抑制劑

第三十三頁(yè)，共40頁(yè)。預(yù)防目前尚無(wú)臨床有效的HIV疫苗。一般預(yù)防措施：

普遍開(kāi)展預(yù)防AIDS的宣傳教育；建立全球和地區(qū)性HIV感染的監(jiān)測(cè)網(wǎng)，及時(shí)掌握疫情；第三十四頁(yè)，共40頁(yè)。對(duì)獻(xiàn)血、獻(xiàn)器官、獻(xiàn)精液者必須做HIV抗體檢測(cè),并輔助核酸或抗原檢測(cè)；

提倡安全性生活；禁止共用注射器、注射針、牙刷和剃須刀等；HIV抗體陽(yáng)性婦女，應(yīng)避免懷孕或避免用母乳喂養(yǎng)嬰兒等。

第三十五頁(yè)，共40頁(yè)。人類(lèi)嗜T細(xì)胞病毒

（humanTlymphotropicviruses，HTLV）第二節(jié)

第三十六頁(yè)，共40頁(yè)。人類(lèi)嗜T細(xì)胞病毒（HTLV）為RNA腫瘤病毒具有典型逆轉(zhuǎn)錄病毒的形態(tài)與結(jié)構(gòu)。傳播途徑：血液傳播、性接觸傳播，母嬰傳播。

致?。篐TLV-1：引起成人T淋巴細(xì)胞白血?。╝dultTcellleukemia，ATL）HTLV-2：引起毛細(xì)胞白血病第三十七頁(yè)，共40頁(yè)。思考題逆轉(zhuǎn)錄病毒的主要特性。HIV的主要生物學(xué)特性。HIV的復(fù)制周期有哪些特點(diǎn)？HIV的傳染源、傳播途徑及致病機(jī)制。如何初篩和確認(rèn)HIV感染者？目前治療HIV感染的藥物主要有幾類(lèi)？AIDS

的治療原則及預(yù)防措施。HTLV的傳播途徑及所致疾病。第三十八頁(yè)，共40頁(yè)。中英文關(guān)鍵詞

逆轉(zhuǎn)錄酶reversetranscriptase人類(lèi)免疫缺陷病毒humanimmunodeficiencyvirus，HIV

獲得性免疫缺陷綜合征acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS

人類(lèi)嗜T細(xì)胞病毒humanTlymphotropicviruses，HTLV成人T淋巴細(xì)胞白血病adultTcellleukemia，ATL前病毒

provirus高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療

highlyactiveantiretrovialtherapy,HAART第三十九頁(yè)，共40頁(yè)。課外閱讀資料目錄[1]BrooksGF,Jawetz,Melnick&Adelberg’s

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