阿爾茨海默病的診斷標準

關(guān)于阿爾茨海默病的診斷標準第一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四阿爾茨海默病(Alzheimer’sDisease),俗稱老年性癡呆,是一種原因未明的、慢性進行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病臨床上,起病隱襲,以記憶減退和其他認知功能障礙為特征,常伴有社會或日常生活能力受損和精神行為改變病理上,以神經(jīng)元減少、神經(jīng)炎斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、顆?？张葑冃?細胞外淀粉樣蛋白沉積為特征。多起病于50-69歲,病程約10年左右,終末期出現(xiàn)四肢痙攣性癱瘓,大小便失禁,多死于肺炎,泌尿系感染,褥瘡,骨折等繼發(fā)性疾病或衰竭概述第二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四病因和危險因素遺傳:約10%有家族史類淀粉樣蛋白前體基因早老素基因1、2APOEε4等位基因低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白基因神經(jīng)遞質(zhì)異常-腦中乙酰膽堿含量不足:迄今能夠解釋認知功能下降的證據(jù)確鑿的原因其他:可能有單胺系統(tǒng),谷氨酸系統(tǒng),神經(jīng)肽類等影響感染,炎癥顱腦外傷其他:如免疫功能紊亂,中毒等第三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四危險因素年齡:患病率隨年齡增加而幾乎成倍增長抑郁文化程度低顱腦外傷女性比男性患病率高血管性因素:高血壓,高膽固醇等增加AD風險職業(yè)因素:長期暴露于鋁,鉛等作業(yè)或維生素B12缺乏等,但尚無定論第四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四Dementia

PrevalenceofSubtypesDegenerativeDementiasAlzheimer’sDisease(47-66%)DementiawithLewybodies(5-20%)FTD,Pickcomplex(12-17%)OtherVasculardementia(20-47%)HIV,CJD,B12,NPH,neurophillis,headtrauma第五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四主要內(nèi)容概述以往癡呆診斷標準及局限性AD診斷新標準、可行性及優(yōu)點診斷流程與鑒別診斷第六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四AD的診斷標準常用的AD診斷標準

--美國精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊修訂第IV版(DSM-IV-R)的標準

--美國神經(jīng)病學、語言障礙和卒中-老年性癡呆和相關(guān)疾病學會工作小組（NINCDS-ASRDA）的標準診斷標準包括3個方面

--首先符合癡呆的標準

--癡呆的發(fā)生和發(fā)展符合AD的特征：潛隱性起病、進行性惡化

--需要排除其他原因?qū)е碌陌V呆第七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四以往診斷過程——兩步法首先明確是否存在癡呆(DSM-IV-TR標準)其次確定癡呆類型（病因）AD：NINCDS-ADRDA診斷標準DLB：McKeith標準（Neurology,1996）FTD：Neary標準（Neurology,1998）第八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四精神疾病統(tǒng)計診斷手冊（DSM-IV）有多領(lǐng)域的認知缺損，顯示出記憶的損害。包括無法學習的事物，或回憶起已學會的事物。且至少存在以下認知障礙的一種：失語癥（語言障礙）失用（雖然初級運動功能良好，但執(zhí)行上出現(xiàn)困難）失認癥（雖然感官功能良好，仍無法認識或辨認物體）執(zhí)行功能（計劃、組織、排序、抽象思考，核心是抑制功能）的障礙認知障礙必須嚴重地造成社會或職業(yè)功能損害，并顯示出這些功能的顯著下降。第九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四病程的特點是逐漸起病，持續(xù)減退并非由于下列原因者其他能導致記憶與認知進行性缺陷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)情況（例如，腦血管疾病、帕金森病、亨廷頓病、硬膜下血腫、正常壓力腦積水、腦瘤）已知能導致癡呆的系統(tǒng)性情況（例如，甲狀腺功能減退，維生素B1、B12或葉酸缺乏，煙酸缺乏、低血鈣、神經(jīng)梅毒、HIV感染）精神疾病統(tǒng)計診斷手冊（DSM-IV）第十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四這些缺陷并非由于譫妄所致此障礙并非由于其他精神障礙所致（例如，重度抑郁、精神分裂癥）精神疾病統(tǒng)計診斷手冊（DSM-IV）第十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四很可能AD·根據(jù)臨床檢查建立癡呆診斷，用MMSE、Blessed的癡呆量表或其他類似工具收集資料，通過神經(jīng)心理測試驗證；·有兩項或兩項以上的認知功能缺損；·記憶和其他認知功能進行性衰退；·無意識障礙；·在40～90歲之間發(fā)病，多在65歲以后；·不存在可導致記憶和認知進行性缺損的軀體疾病或其他腦部疾病。1984年版NINCDS-ADRDA標準ClinicaldiagnosisofAlzheimer'sdiseaseMcKhann

etal.Neurology,Jul1984;34(7):939-44第十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四1984年版NINCDS-ADRDA標準局限性不能早期診斷既往標準缺乏特異性與敏感性MCI概念中存在的問題第十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四既往標準缺乏特異性準確性65-96%（與病理金標準比較）特異性23-88%56例經(jīng)病理證實的癡呆中（30AD，26FTD），28例AD以及20例FTD符合NINCDS-ADRDA標準，特異性23%——JNNP,1999第十四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四MCI概念中存在的問題

MCI臨床表型、病理基礎(chǔ)的異質(zhì)性預測AD:特異性37-90%、敏感性46-88%混有相當多非AD患者，影響對早期干預有效性的評價第十五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四對非AD癡呆認識的提高額顳葉變性FTD額顳葉癡呆額葉變異型語義性癡呆進行性非流利性失語皮層底節(jié)變性Corticobasaldegeneration后皮層萎縮Posteriorcorticalatrophy路易體癡呆DementiawithLewybodies血管性認知功能障礙VCIHD第十六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四主要內(nèi)容概述以往癡呆診斷標準及局限性AD診斷新標準、可行性及優(yōu)點診斷流程與鑒別診斷第十七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四新標準建立的可行性AD的生物基礎(chǔ)研究有突飛的發(fā)展

AD新的生物標記同時對AD的臨床特點也有更明確的認識對非AD癡呆認識的提高對AD表型認識的提高第十八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四對AD表型認識的提高核心癥狀:86-94%AD患者具有進行性遺忘情景記憶障礙

ArchNeurol,2006Neurology,2000Brain,2000第十九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四記憶分類情景記憶(epidemicmemory)語義記憶(semanticmemory)工作記憶(workingmemory)程序記憶(procedurememory)第二十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四情景記憶（episodicmemory）:對個人親身經(jīng)歷的、發(fā)生在一定時間和地點的事件（情景）的記憶。屬于長時記憶中外顯記憶的一種。AD記憶受損順序：情景記憶語義記憶程序性記憶

情景記憶第二十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四情景記憶（Episodicmemory）情景記憶是外顯性和陳述性記憶系統(tǒng)，自傳性的記憶，事件的記憶。也就是個人對往事的有意識的回憶。用以回憶各自背景下形成的個人經(jīng)歷，例如一個短故事或昨天晚餐吃了什麼。內(nèi)側(cè)顳葉（包括海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)和嗅周皮質(zhì)）-儲存-AD額葉-編碼、存入、取出-失真、虛構(gòu)以及錯誤的記憶、來源、背景順序不準確-抑郁癥第二十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四程序記憶指在自動潛意識水平學習有關(guān)行為技能、認知技能以及運算法則的能力。非陳述性記憶輔助運動區(qū)、基底節(jié)和小腦。PD、亨庭頓病、OPCA騎自行車、游泳第二十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四記憶系統(tǒng)與相關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)情景記憶-內(nèi)側(cè)顳葉、丘腦前核乳頭體、穹隆、前額皮質(zhì)-分至年-記憶短故事、昨晚吃了什麼、上次生日做了什麼語義記憶:下外側(cè)顳葉-分至年-獅子顏色、叉子、與梳子區(qū)別第二十四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四記憶系統(tǒng)與相關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)程序記憶-基底節(jié)、小腦、輔助運動區(qū)-分至年-騎自行車工作記憶-語音：前額皮質(zhì)、Broca、Wernick區(qū)空間：前額皮質(zhì)視聯(lián)合區(qū)-秒至分-語音：撥號前記住電話號碼第二十五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四情景記憶的檢測方法JNeurol，2005

延遲回憶測試(delayedrecalltest)效度優(yōu)于瞬時回憶測試，可將極輕度癡呆與正常對照準確區(qū)分，準確率>90%線索回憶測試（cuedrecalltest）能將MMSE分值相同的AD和正常對照成功區(qū)分第二十六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四情景記憶與內(nèi)顳葉Neuron,2004AD的情景記憶障礙與內(nèi)顳葉(MTL)的NFT分布量以及MRI顯示的海馬體積縮小程度成正比(ArchNeurol,

2003)內(nèi)顳葉的解剖結(jié)構(gòu)：內(nèi)嗅皮層、海馬結(jié)構(gòu)（海馬+齒狀回）、海馬旁回內(nèi)顳葉的功能：意識到曾經(jīng)發(fā)生的事情第二十七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四AD初步診斷要點對于60歲以上老年人,包括記憶為主的多種認知功能下降并影響到日常生活能力起病隱襲,緩慢進展沒有局部神經(jīng)系統(tǒng)癥狀第二十八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四ResearchcriteriaforthediagnosisofAlzheimer'sdisease:revisingtheNINCDS-ADRDAcriteria.

DuboisB,FeldmanHH,JacovaC,DekoskyST,Barberger-GateauP,CummingsJ,DelacourteA,GalaskoD,GauthierS,JichaG,MeguroK,O'brienJ,PasquierF,RobertP,RossorM,SallowayS,SternY,VisserPJ,ScheltensP.LancetNeurol.2007Aug;6(8):734-46.IntPsychogeriatr.2008Aug;20(4):853-5.LancetNeurol.2007Aug;6(8):667-9.LancetNeurol.2008Aug;7(8):668-70.第二十九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四AD的修訂診斷標準ProbableAD:A+B、C、D或E中至少一項核心癥狀A.早期、顯著情景記憶障礙，包括以下特點逐漸出現(xiàn)的進行性的記憶功能下降，超過6個月客觀檢查發(fā)現(xiàn)顯著的情景記憶損害，主要為回憶障礙，在提示或再認試驗中不能顯著改善或恢復正常情景記憶障礙可在起病或病程中單獨出現(xiàn)，或與其它認知改變一起出現(xiàn)第三十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四AD的修訂診斷標準ProbableAD支持特征B.存在內(nèi)顳葉萎縮MRI定性或定量測量發(fā)現(xiàn)海馬結(jié)構(gòu)、內(nèi)嗅皮層、杏仁核體積縮?。▍⒖纪挲g人群的常模）C.腦脊液生物標記異常Aβ1-42

降低、總tau(t-tau)或磷酸化tau(p-tau)增高，或三者同時存在D.PET的特殊表現(xiàn)雙側(cè)顳葉糖代謝減低其它有效的配體，如FDDNP預見AD病理的改變E.直系親屬中有已證實的常染色體顯性遺傳突變導致的AD第三十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四AD新的生物標記ADMCINor71-96%59-78%29%MRI：內(nèi)顳葉萎縮的發(fā)生率PET：腦組織糖代謝顯像、特異性老年斑顯像等老年斑顯像劑：1-{6-[(2-18F-氟乙基)-甲氨基]-2-萘基}-亞乙基丙二氰(18F-FDDNP)和匹茲堡復合物B(

PittsburghCompound-B,PIB)

CSF：Aβ42、t-tau、p-tau等改變反映AD的分子病理特征第三十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四AD的修訂診斷標準排除標準病史突然起病早期出現(xiàn)下列癥狀：步態(tài)不穩(wěn)、癲癇、行為異常臨床特點局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征：偏癱、感覺缺失、視野損害早期的錐體外系體征其它疾病狀態(tài)嚴重到足以解釋記憶和相關(guān)癥狀非AD癡呆嚴重的抑郁腦血管病中毒或代謝異常（要求特殊檢查證實）MRI的FLAIR或T2加權(quán)相內(nèi)顳葉信號異常與感染或血管損害一致第三十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四AD的修訂診斷標準確定標準臨床和組織病理證實為AD臨床和遺傳學（染色體１,14,21突變）證實為AD第三十四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四PAPEZ’SCIRCUITPurves,1997第三十五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四MRI對內(nèi)顳葉結(jié)構(gòu)萎縮的評判AnnNYAcadSci.2007

H：海馬E：內(nèi)嗅皮層V：腦室擴張第三十六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四正常ADMRI第三十七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四MolecularneuropathologyofcognitivedisordersScience313:1376(2006)PETscansvisualizingaccumulationofb-amyloidinapatientwithAlzheimer’sdisease(left)andnotinanageandsexmatchedcontrol(right)Alzheimer’sdiseaseControl第三十八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四

ADFTDControl第三十九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四腦脊液的生物標記物敏感性>85-94%特異性83-100%三者結(jié)合標記物敏感性特異性Aβ1-42

↓86％90%總tau(t-tau)↑81%90%磷酸化tau(p-tau231或p-tau181)↑80%92%LancetNeurol,2003

第四十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期四新舊標準的區(qū)別新標準強調(diào)早期診斷，確定了早期臨床特征和生物標記物新標準的特異性使其不再使用possibleAD