國內(nèi)MRSA共識(shí)解讀

20世紀(jì)80年代后醫(yī)院內(nèi)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(ＭRSA)感染逐年增多，該菌成為醫(yī)院感染的主要病原菌之一。MRSA對所有β內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，并對大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類等抗菌藥物多數(shù)耐藥，導(dǎo)致該菌所致感染治療困難，病死率高長期以來，萬古霉素是治療MRSA感染的金標(biāo)準(zhǔn)，1996年日本首次報(bào)道了萬古霉素不敏感株，2002年美國報(bào)道首例萬古霉素耐藥株，此后全球報(bào)道萬古霉素不敏感株或耐藥MRSA不斷增多近年一些歐洲國家、美國先后制訂有關(guān)MRSA專題的指南，但目前國內(nèi)尚缺少基于充分臨床實(shí)踐(循證醫(yī)學(xué))證據(jù)的治療MRSA感染的指南或?qū)＜夜沧R(shí)可供參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染治療策略專家組.中國感染與化療雜志.2011;11(6):401-414第1頁，共45頁。Enterococcusfaecium(屎腸球菌)Staphylococcusaureus(金黃色葡萄球菌)Klebsiellapneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacterbaumannii(鮑氏不動(dòng)桿菌)Pseudomonasaeruginosa(銅綠假單胞菌)Enterobacterspecies(腸桿菌)在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因第2頁，共45頁。全球MRSA檢出率呈逐年增加趨勢ZAAPS耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示：MRSA檢出率呈逐年上升趨勢，由2006年39.8%升至2008年的41.9%1-3MRSA占金黃色葡萄球菌百分比1.JonesRNetal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2007;59:199-209.2.JonesRNetal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2009;61:191-201.3.JonesRNetal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2009;65:404-413.1、2006年對16個(gè)國家4216株G+球菌進(jìn)行的耐藥監(jiān)測結(jié)果。2、2007年對23個(gè)國家5591株G+球菌進(jìn)行的耐藥監(jiān)測結(jié)果。3、2008年對24個(gè)國家64所醫(yī)學(xué)中心收集到的6121株G+球菌進(jìn)行的耐藥監(jiān)測結(jié)果。第3頁，共45頁。MRSA感染危害嚴(yán)重，患者病死率更高BlotSIetal,ArchIntMed2002;162:2229-35.歸因總增加費(fèi)用:$27,083更高的死亡率更多的治療費(fèi)用更需要初始合理經(jīng)驗(yàn)性治療第4頁，共45頁。萬古霉素的大量應(yīng)用導(dǎo)致

金黃色葡萄球菌耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重世界每年萬古霉素的需求量總計(jì)約20-25噸；美國每百萬張病床萬古霉素使用量為8.0噸135%用于預(yù)防、32%用于經(jīng)驗(yàn)治療、33%用于感染癥治療我國臨床廣泛使用的糖肽類抗生素主要有萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧95萬支2004年總用量0100年平均增長率高達(dá)25%2002-03-04年我國糖肽類藥物使用量逐年增加11./news/news/show.php?id=576122.SteinkrausGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:788-943.CDC.MMWRMorbMortalWklyRep.20025;51:565-74.KhosrovanehAetal.ClinInfectDis.2004;38:1328-30.隨著萬古霉素的廣泛應(yīng)用，金黃色葡萄球菌(包括MRSA)不僅出現(xiàn)MIC值高漂現(xiàn)象，同時(shí)還出現(xiàn)了大量對萬古霉素耐藥的菌株2-41996年日本首次發(fā)現(xiàn)VISA2002年美國發(fā)現(xiàn)8例VISA、1例VRSA2004年一項(xiàng)對22例MRSA菌血癥患者的研究結(jié)果顯示：3例hVISA(13.6%)VISA：萬古霉素中度耐藥金黃色葡萄球菌VRSA：萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌第5頁，共45頁。針對以上情況，近年來新的抗MRSA感染藥物的研發(fā)已取得不少進(jìn)展，如已有市售的利奈唑胺、達(dá)托霉素、替加環(huán)素、特拉萬星、頭孢洛林等。體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，這些新的抗MRSA藥物具有良好抗菌活性。上述新品種治療MRSA感染療效和安全性尚需積累更多的臨床資料作出評價(jià)為此專家組一致認(rèn)為針對目前MRSA感染診治面臨的困難和挑戰(zhàn)以及應(yīng)對策略和措施需要進(jìn)行全面評估，并達(dá)成一定共識(shí)，以期為改善和提高M(jìn)RSA感染的診治水平提供參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染與抗微生物治療高峰論壇：甲氧西林耐藥金葡菌感染的治療策略于2011年４月17日在長沙舉行。60余位來自感染科、呼吸科、血液科、重癥醫(yī)學(xué)、皮膚科、普外科、燒傷科、腎病科、兒科等臨床學(xué)科及醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科的資深專家就甲氧西林耐藥金葡菌感染的病原診斷和治療的相關(guān)問題進(jìn)行了廣泛深入討論，擬定了“甲氧西林耐藥金葡菌感染的治療策略———專家共識(shí)”的內(nèi)容綱要專家組于7月24日在北京再次開會(huì)討論初稿，據(jù)此形成了修改稿，并經(jīng)多次交流、反復(fù)修改和相互審閱后形成本文，供各科醫(yī)師在臨床實(shí)踐中參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染治療策略專家組.中國感染與化療雜志.2011;11(6):401-414第6頁，共45頁。主要內(nèi)容MRSA流行病學(xué)特點(diǎn)MRSA感染的治療第7頁，共45頁。MRSA檢出率逐年上升且具有地域性差異西太平洋地區(qū)美國國家院內(nèi)感染監(jiān)測系統(tǒng)(NNISS)結(jié)果顯示：MRSA檢出率逐年上升SENTRY抗微生物監(jiān)測項(xiàng)目(1997-1999)結(jié)果顯示：MRSA發(fā)病率具有較大的地域性差異；且耐甲氧西林程度在同一地區(qū)就具有相當(dāng)大的差異LunaCM.etal.CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:178–184MRSA檢出率MRSA檢出率國外第8頁，共45頁。我國MRSA檢出率較高2010年CHINET耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示：MRSA檢出率較高，在金黃色葡萄球菌中，其平均檢出率為51.7%汪復(fù)等。中國感染與化療雜志。2011(5):321-329。2010年1月-12月收集我國不同地區(qū)14所醫(yī)院臨床分離的47850株細(xì)菌，了解我國不同地區(qū)14所醫(yī)院臨床分離菌株對常用抗菌藥物的耐藥性。采用K-B法按統(tǒng)一方案進(jìn)行細(xì)菌耐藥監(jiān)測，按CLSI2010判斷結(jié)果。共分離到13568株陽性菌，占28.4%；陰性菌34282株，占71.6%。檢出率(%)北京醫(yī)院甘肅省人民醫(yī)院安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院上海兒童醫(yī)院上海華山醫(yī)院昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院武漢同濟(jì)醫(yī)院上海瑞金醫(yī)院重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院浙江醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院新疆醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬兒童醫(yī)院國內(nèi)第9頁，共45頁。MRSA普遍存在于多個(gè)科室檢出率(%)郭靚等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2009;19(9):1151-4從華西醫(yī)院2003-2007年住院患者中分離1478株MRSA，分析其臨床分布及耐藥情況研究結(jié)果顯示：MRSA普遍存在于所有相關(guān)科室，其中在ICU檢出率最高，達(dá)29.8%第10頁，共45頁。CA-MRSA在全球廣泛傳播1.ChambersHF.NEnglJMed.2005;352(14):1485‐1487;2.FridkinSK.EtalNEnglJMed.2005;352(14):1436‐14443.WeberJT.ClinInfectDis.2005:41(suppl4);S269‐S272.4.R.Leclercqetal.ClinMicrobiolInfect2009;15:224–231.使用多位基因序列分析法(ST)對MRSA進(jìn)行分型，點(diǎn)狀線代表可能的傳播途徑,+表示PVL陽性，-表示PVL陰性近十年，新的MRSA菌株出現(xiàn)——CA-MRSA特異性克隆，不同于在醫(yī)院通常所見SCCmec類型IV對許多抗生素易感產(chǎn)毒(Panton-Valentine殺白細(xì)胞素)無患MRSA風(fēng)險(xiǎn)的健康人群中暴發(fā)通常會(huì)引起化膿性皮膚感染通過親密的身體接觸傳輸CA-MRSA:原本許多非β-內(nèi)酰胺抗生素易感基因上有別于HA-MRSA包括SCCmecIV和PVL進(jìn)入醫(yī)院傳播的CA-MRSA會(huì)選擇成MDR耐藥株，社區(qū)傳播能力更強(qiáng)于社區(qū)獲得性金黃色葡萄球菌感染，以β-內(nèi)酰胺為經(jīng)驗(yàn)性處方已不再是審慎的；需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以評估治療方案，才可以在指南中推薦第11頁，共45頁。眾多因素導(dǎo)致患者易發(fā)生MRSA感染MRSA感染的高危因素CA-MRSA感染的高危因素老年入住ICU和護(hù)理院人工機(jī)械通氣留置導(dǎo)管廣譜抗生素和激素應(yīng)用腸外營養(yǎng)透析手術(shù)后傷口感染毒品注射等環(huán)境擁擠個(gè)人衛(wèi)生差年齡2歲以下或65歲以上軍人、運(yùn)動(dòng)員、教養(yǎng)所及避難所人員罹患流感后CA-MRSA寄殖者或與之有密切接觸者抗菌藥應(yīng)用等中華醫(yī)學(xué)會(huì)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染治療策略專家組.中國感染與化療雜志.2011;11(6):401-414第12頁，共45頁。MRSA對常見抗菌藥物耐藥嚴(yán)重MRSA對目前已經(jīng)上市的所有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥研究顯示，MRSA對慶大霉素、大環(huán)內(nèi)酯類等常見抗菌藥物的耐藥率基本上都在80%以上1.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家委員會(huì).中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2011;5(3):372-3842.郭靚等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2009;19(9):1151-4耐藥率(%)

從華西醫(yī)院2003-2007年住院患者中分離1478株MRSA，分析其臨床分布及耐藥情況第13頁，共45頁。主要內(nèi)容MRSA流行病學(xué)特點(diǎn)MRSA感染的治療第14頁，共45頁。初始合理用藥可顯著降低MRSA感染患者病死率盡管MRSA的難治性使是否初始合理用藥存在爭論，但有其他研究發(fā)現(xiàn)：初始合理用藥治療VAP可使死亡率由90%降至38%28天患者死亡率LunaCM.etal.CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:178–184第15頁，共45頁。早期有效的抗生素治療(6h黃金時(shí)間)有效提高患者生存率低血壓發(fā)生后第1h(H1)內(nèi)接受有效抗生素治療者：存活率79.9%低血壓發(fā)生后接受有效抗生素每延誤1h：存活率平均降低7.6%生存率死亡風(fēng)險(xiǎn)時(shí)間(小時(shí))CritCareMed2006;34:1589–1596第16頁，共45頁。常用于治療MRSA的抗菌藥物特點(diǎn)(1)MRSA感染治療策略專家共識(shí)藥物種類藥物特點(diǎn)頭孢洛林對金葡菌包括MRSA、VISA、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭陽性球菌具殺菌作用已被批準(zhǔn)可單用于治療MRSA所致的復(fù)雜性SSTI及社區(qū)獲得性肺炎TMP-SMZ對金葡菌（包括部分MRSA菌株）、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌等革蘭陽性球菌具抗菌作用但FDA未批準(zhǔn)其用于治療葡萄球菌感染達(dá)托霉素對MRSA具快速殺菌作用并不受接種菌量影響，但萬古霉素對MRSA的MIC增高者本品的MIC亦可增高已被批準(zhǔn)用于金葡菌（包括MRSA）所致復(fù)雜性SSTI感染、血流感染及右心心內(nèi)膜炎多西環(huán)素和米諾環(huán)素國外資料顯示多數(shù)CA-MRSA雖然對四環(huán)素耐藥率高，但對多西環(huán)素和米諾環(huán)素仍可呈現(xiàn)敏感。但最近FDA發(fā)出警告，在嚴(yán)重MRSA感染的臨床試驗(yàn)中本品病死率增高此外，應(yīng)注意四環(huán)素類不可用于8歲以下兒童患者。多西環(huán)素對腎功能無影響。近期已發(fā)現(xiàn)某些CA-MRSA對長效四環(huán)素產(chǎn)生耐藥性VISA：萬古霉素中度耐藥金黃色葡萄球菌；VRSA：萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌；TMP-SMZ：甲氧芐啶-磺胺甲噁唑;SSTI:皮膚軟組織感染中華醫(yī)學(xué)會(huì)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染治療策略專家組.中國感染與化療雜志.2011;11(6):401-414第17頁，共45頁。常用于治療MRSA的抗菌藥物特點(diǎn)(2)MRSA感染治療策略專家共識(shí)藥物種類藥物特點(diǎn)磷霉素對金葡菌包括MSSA和MASA，凝固酶陰性葡萄球菌和糞腸球菌均具良好抗菌作用與萬古霉素聯(lián)合可用于金葡菌（包括MRSA）等革蘭陽性菌所致嚴(yán)重感染夫西地酸為抑菌劑，高濃度時(shí)具殺菌作用。本品對金葡菌（包括MRSA）和凝固酶陰性葡萄球菌具良好抗菌活性，適用于治療葡萄球菌（包括MRSA）所致感染，如SSTI但較長期單用本品易產(chǎn)生耐藥性。一般不作為嚴(yán)重感染的首選用藥萬古霉素對金葡菌（包括MRSA）、凝固酶陰性葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥株）、化膿鏈球菌、肺炎鏈球菌（包括青霉素不敏感株）、草綠色鏈球菌及腸球菌屬等革蘭陽性球菌具強(qiáng)大抗菌作用。但近年來已出現(xiàn)對本品不敏感和耐藥MRSA菌株主要適用于MRSA和其他耐藥革蘭陽性球菌所致嚴(yán)重感染，腎功能減退者應(yīng)調(diào)整劑量中華醫(yī)學(xué)會(huì)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染治療策略專家組.中國感染與化療雜志.2011;11(6):401-414第18頁，共45頁。常用于MRSA治療的抗菌藥物特點(diǎn)(3)MRSA感染治療策略專家共識(shí)藥物種類藥物特點(diǎn)去甲萬古霉素其抗菌譜與抗菌作用與萬古霉素相仿，臨床適應(yīng)證與萬古霉素相同但本品臨床應(yīng)用劑量較小，治療MRSA感染的臨床資料少替考拉寧本品對多數(shù)金葡菌的抗菌作用與萬古霉素相仿，但凝固酶陰性葡萄球菌中部分溶血葡萄球菌耐藥臨床用于嚴(yán)重感染（如菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎等）的臨床資料極少利奈唑胺主要作用于革蘭陽性球菌包括金葡菌及MRSA，本品對VISA、VRSA、萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）和部分厭氧菌亦具抗菌活性主要適用于耐藥革蘭陽性球菌所致嚴(yán)重感染，包括MRSA復(fù)雜性SSTI、社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎組織穿透性好，尤其在肺泡襯液內(nèi)藥物濃度高。對革蘭陽性球菌包括MRSA感染的療效和安全性良好利福平本品對葡萄球菌屬包括金葡菌中MSSA和部分MRSA（包括CA-MRSA）及凝固酶陰性葡萄球菌具強(qiáng)大抗菌活性單獨(dú)應(yīng)用利福平細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥性，因此很少單獨(dú)用于細(xì)菌感染。有學(xué)者認(rèn)為不宜推薦本品用于MRSA感染中華醫(yī)學(xué)會(huì)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染治療策略專家組.中國感染與化療雜志.2011;11(6):401-414第19頁，共45頁。常用于MRSA治療的抗菌藥物特點(diǎn)(4)MRSA感染治療策略專家共識(shí)藥物種類藥物特點(diǎn)特拉萬星本品對MSSA、MRSA、hVISA、VISA、萬古霉素敏感腸球菌、多種凝固酶陰性葡萄球菌及無乳鏈球菌等均具抗菌活性，為濃度依賴性殺菌劑已被批準(zhǔn)上市用于金葡菌（包括MRSA）所致復(fù)雜性SSTI。腎功能減退患者需調(diào)整劑量替加環(huán)素本品為抑菌劑，抗菌譜廣單用本品治療復(fù)雜性SSTI、復(fù)雜性腹腔感染、社區(qū)獲得性肺炎及MRSA／VRE所致感染的療效與對照組均相仿，但不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)為主）較多，病死率較高（無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），并且療程中易產(chǎn)生耐藥菌，因此應(yīng)慎用本品大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素根據(jù)國內(nèi)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測資料，MRSA對克林霉素的耐藥率高達(dá)80%。MRCNS的耐藥率亦接近50%初步認(rèn)為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和克林霉素不宜推薦用于MRSA感染中華醫(yī)學(xué)會(huì)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染治療策略專家組.中國感染與化療雜志.2011;11(6):401-414第20頁，共45頁。MRSA所致各種感染性疾病的治療(1)MRSA感染治療策略專家共識(shí)疾病推薦治療方案SSTIs

膿腫、癤、癰切開引流非化膿性蜂窩織炎第一代或第二代頭孢菌素、阿莫西林、TMP-SMZ、多西環(huán)素、利奈唑胺

化膿性蜂窩織炎TMP-SMZ、磷霉素、利奈唑胺

復(fù)雜性SSTI萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉林、利奈唑胺、達(dá)托霉素、特拉萬星菌血癥萬古霉素、達(dá)托霉素感染性心內(nèi)膜炎

自身瓣膜萬古霉素、達(dá)托霉素

人工瓣膜萬古霉素+慶大霉素/利福平中華醫(yī)學(xué)會(huì)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染治療策略專家組.中國感染與化療雜志.2011;11(6):401-414第21頁，共45頁。MRSA所致各種感染性疾病的治療(2)MRSA感染治療策略專家共識(shí)疾病推薦治療方案肺炎萬古霉素、利奈唑胺骨關(guān)節(jié)感染

骨髓炎

萬古霉素、達(dá)托霉素、利奈唑胺、TMP-SMZ+利福平、克林霉素

化膿性關(guān)節(jié)炎萬古霉素、達(dá)托霉素、利奈唑胺、TMP-SMZ、克林霉素中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染腦膜炎萬古霉素、利奈唑胺、TMP-SMZ

腦膿腫、硬膜下膿腫、

硬膜外膿腫萬古霉素、利奈唑胺、TMP-SMZ

海綿竇、

硬腦膜膿毒性栓塞萬古霉素、利奈唑胺、TMP-SMZ中華醫(yī)學(xué)會(huì)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染治療策略專家組.中國感染與化療雜志.2011;11(6):401-414第22頁，共45頁。MRSA感染治療策略專家共識(shí)近年來有報(bào)道萬古霉素對MRSA的MIC值在敏感范圍內(nèi)有逐漸上升趨勢（MIC的漂移現(xiàn)象）萬古霉素MIC≥2mg/L時(shí)應(yīng)改用其他有效抗菌藥；對于萬古霉素MIC為1-2mg/L或以上的患者增加萬古霉素的劑量并不能增加療效，而腎毒性和耳毒性的發(fā)生率均顯著增高一些歐洲國家治療MRSA感染指南的推薦意見：萬古霉素應(yīng)限用于嚴(yán)重MRSA感染的患者中華醫(yī)學(xué)會(huì)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染治療策略專家組.中國感染與化療雜志.2011;11(6):401-414第23頁，共45頁。MRSA對萬古霉素的MIC值呈增高趨勢SteinkrausGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:788-9401020304050607080901000.180.50.7511.5234萬古霉素MIC

(mg/L)百分比(%)200120032005(年)既往CLSI標(biāo)準(zhǔn)MRSA對萬古霉素的MIC值出現(xiàn)高漂現(xiàn)象第24頁，共45頁。萬古霉素對金葡菌MIC≥1μg/mL比例日益增加WangGetal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-3886年近年來，萬古霉素對70%金黃色葡萄球菌的MIC值≥1μg/mL*分離菌株的百分比(%)*一項(xiàng)自2000年1月至2004年12月UCLA醫(yī)學(xué)中心對6003例臨床分離金黃色葡萄球菌菌株進(jìn)行的分析監(jiān)測結(jié)果。2000(n=945)2001(n=1026)2002(n=1317)2003(n=1297)2004(n=1418)第25頁，共45頁。萬古霉素MIC值越高，治療失敗率越高死亡率(%)平均時(shí)間(天)24/664/2612/663/26P=0.049P=0.5P=0.02萬古霉素MIC值升高顯著延長患者住院時(shí)間，同時(shí)亦顯著增加患者死亡率一項(xiàng)對自2005年至2007年接受萬古霉素治療的MRSA菌血癥患者進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究，目的在于評價(jià)萬古霉素MIC值與其療效之前的關(guān)系。LodiseTPetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2008;52(9):3315-3320.第26頁，共45頁。治療組死亡危險(xiǎn)（OR[95%CI]）P值萬古霉素MIC=11萬古霉素MIC=1.52.86(0.87,9.35)0.08萬古霉素MIC=26.39(1.68,24.3)<0.001不適當(dāng)?shù)闹委?3.62(1.20,10.9)<0.001萬古霉素MIC值有效預(yù)測MRSA死亡率0.5

12510SorianoAetal.ClinInfectDis2008;46:193–200*不適當(dāng)?shù)闹委煻x為經(jīng)驗(yàn)性治療耐藥MRSA。第27頁，共45頁。增加萬古霉素劑量不能改善其臨床療效大劑量萬古霉素治療醫(yī)院獲得性MRSA感染，MIC=2ug/mL仍導(dǎo)致高治療失敗率HidayatLKetal.ArchIntMed.2006;166:2138-2144.一項(xiàng)單中心、前瞻性研究，對95例罹患醫(yī)院MRSA感染的住院或住護(hù)理院的老年患者靜脈滴注萬古霉素，對臨床療效、死亡率、腎毒性進(jìn)行評價(jià)*到達(dá)目標(biāo)：萬古霉素血漿谷濃度達(dá)到15-20μg/mL；?治療反應(yīng)：患者發(fā)熱、白細(xì)胞增多癥狀部分或完全緩解0%20%40%60%80%100%治療反應(yīng)?(%)P=0.0285%62%總體MIC≤1MIC=2到達(dá)目標(biāo)*未到目標(biāo)第28頁，共45頁。萬古霉素治療組腎毒性發(fā)生率較高眾多前瞻性研究結(jié)果顯示：使用萬古霉素治療的患者比對照組的腎毒性發(fā)生率更高腎毒性發(fā)生率(%)P=0.005P=0.04HazlewoodKAetal.AmJMed.2010Feb;123(2):182.e1-7第29頁，共45頁。MRSA感染治療策略專家共識(shí)利奈唑胺組織穿透性好，尤其在肺泡襯液內(nèi)藥物濃度高。對革蘭陽性球菌包括MRSA感染的療效和安全性良好推薦用于各種MRSA所致感染性疾病的治療，包括：SSTI、肺炎、骨關(guān)節(jié)感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中華醫(yī)學(xué)會(huì)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染治療策略專家組.中國感染與化療雜志.2011;11(6):401-414第30頁，共45頁。利奈唑胺在各種組織中均具有良好的穿透率組織濃度組織/體液萬古霉素替考拉寧利奈唑胺骨7-13%50-60%60%腦脊液0-18%10%70%上皮細(xì)胞襯液

11-17%-450%炎性滲出液-77%104%肌肉30%40%94%腹透液20%40%61%汗液--55%第31頁，共45頁。肽類產(chǎn)物起始因子mRNA30S&mRNAfMet-tRNA70S起始合成物延長因子嘌呤霉素50S30S夫西地酸林可酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類四環(huán)素氯霉素氨基糖苷類普那霉素噁唑烷酮類終點(diǎn)延伸循環(huán)斯沃NorrbyR.ExpertOpinPharmacother.2001;2:293-302.利奈唑胺獨(dú)特的抗菌作用機(jī)制：不易與其它藥物發(fā)生交叉耐藥其它耐藥機(jī)制不易導(dǎo)致利奈唑胺耐藥抗菌活性第32頁，共45頁。利奈唑胺對MRSA保持高的抗菌活性耐藥率(%)徐修禮等.中國抗生素雜志.2010;35(7):536-5422008年Mohnarin耐藥監(jiān)測從89家醫(yī)院共分離葡萄球菌32378株，其中MRSA占67.6％，按照CLSI標(biāo)準(zhǔn)分析耐藥情況2008年Mohnarin耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示：未發(fā)現(xiàn)對利奈唑胺耐藥的MRSA菌株抗菌活性第33頁，共45頁。利奈唑胺對MRSA的MIC值更為穩(wěn)定抗菌活性SteinkrausGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:788-9401020304050607080901000.180.50.7511.5234斯沃MIC(mg/L)百分比(%)200120032005(年)第34頁，共45頁。利奈唑胺治療MRSA感染細(xì)菌學(xué)療效顯著研究或亞組利奈唑胺萬古霉素優(yōu)勢比(OR)事件總計(jì)事件總計(jì)權(quán)重M-H，固定，95%CIM-H，固定，95%CIDongFangLin2008252815258.5%5.56[1.32,23.45]Kaplan200315179103.6%0.83[0.07,10.55]Rubinstein20011523796.3%0.54[0.09,3.21]S.Kohno20072962113014.1%1.52[0.62,3.71]Stevene20023356365716.0%0.84[0.39,1.78]Weigelt20051241409714517.9%3.84[2.06,7.17]Wlocox20096374526013.0%0.88[0.33,2.35]Wunderink20031219102310.2%2.23[0.64,7.74]Wunderink2008132391910.4%1.44[0.43,4.90]總計(jì)(95%CI)442378100.0%1.61[0.96,2.71]事件總計(jì)329246不均一性檢測Chi2=16.40，df=8(P=0.04)，I2=51%全部療效檢測Z=1.77(P=0.08)0.10.0011010001萬古霉素利奈唑胺對發(fā)表的9項(xiàng)利奈唑胺與萬古霉素治療G+菌感染的隨機(jī)對照研究進(jìn)行薈萃分析，目的在于評價(jià)利奈唑胺與萬古霉素在治療G+菌感染時(shí)的臨床療效及安全性BeibeiLetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;35:3–12.臨床療效第35頁，共45頁。最新AI級(jí)別證據(jù)

——ZEPHyR研究介紹及核心結(jié)果利奈唑胺vs萬古霉素

治療MRSAHAP/VAP臨床療效第36頁，共45頁。Ⅳ期，

雙盲、隨機(jī)、對照、多中心研究利奈唑胺與萬古霉素相比較治療培養(yǎng)確診的MRSA院內(nèi)肺炎（包括HCAP）萬古霉素劑量基于體重、肌酐清除率非劣效性研究嵌套優(yōu)效性檢驗(yàn)ZEPHyR研究簡介臨床療效第37頁，共45頁。研究設(shè)計(jì)利奈唑胺IV

600mgq12h萬古霉素IV

15mg/kgq12h7-14天治療結(jié)束5天內(nèi)治療結(jié)束隨訪

研究結(jié)束隨訪治療結(jié)束后7-30天1:1隨機(jī)化萬古霉素劑量根據(jù)患者腎功能及谷濃度調(diào)整（非雙盲的藥劑師）初始可使用頭孢吡肟或其他抗G-藥物（無MRSA活性）KunkelM,ChastreJ,KollefMetal.Oralpresentation48thIDSA,October21-24,2010,Vancouver,Canada.臨床療效第38頁，共45頁。利奈唑胺治療MRSA院內(nèi)肺炎的臨床成功率顯著高于萬古霉素P=0.042P=0.049P=0.002P=0.004臨床成功率(%)95/165102/18681/17492/205130/186145/214150/180161/201KunkelM,ChastreJ,KollefMetal.Oralpresentationat48thIDSA,October21-24,2010,Vancouver,Canada.MITT：微生物學(xué)意向性治療PP：可評估人群EOS：研究結(jié)束EOT：治療結(jié)束研究結(jié)束后評估治療結(jié)束后評估臨床療效第39頁，共45頁。PP人群亞組患者研究結(jié)束時(shí)，利奈唑胺的臨床成功率始終優(yōu)于萬古霉素58%95/16556%61/11044%4/950%25/5059%60/10256%35/6363%10/1662%80/13052%30/5847%81/17444%57/12932%6/1941%20/4949%53/10943%28/6550%7/1448%71/14743%31/72010203040506070整體MV,YES菌血癥APACHEII評分>20僅MRSAMRSA/其他病原體萬古霉素MIC<1ug/mL萬古霉素MIC≥1ug/mLSQ培養(yǎng)診斷臨床成功率