第二部分藥品注冊管理與召回

第二部分藥品注冊管理與召回第一頁，共五十一頁，2022年，8月28日

第三章、藥品注冊管理administrationofdrugsregistration2第二頁，共五十一頁，2022年，8月28日

背景介紹“磺胺酏劑”事件：1937年美國田納西州，死亡107人。二甘醇代替酒精配制制劑。沙利度胺“反應(yīng)停”事件3第三頁，共五十一頁，2022年，8月28日“反應(yīng)停”災(zāi)難20世紀(jì)50年代，德國推出一種新藥，它能控制妊娠期精神緊張，防止孕婦惡心，并且有安眠作用。藥名“反應(yīng)?！?也稱沙利度胺。1957年上市。

“孕婦的理想選擇”（廣告用語）4第四頁，共五十一頁，2022年，8月28日1956-1961年，全世界約有8千－1萬嬰兒受害。5第五頁，共五十一頁，2022年，8月28日反應(yīng)停的兩種手性結(jié)構(gòu)分子

R-(＋)中樞鎮(zhèn)靜和抑制S-(－)胎兒致畸性6第六頁，共五十一頁，2022年，8月28日杰出聯(lián)邦公民服務(wù)勛章弗蘭西斯?凱爾西(FrancesKelsey)

1962.8.7,肯尼迪總統(tǒng)授獎芝加哥大學(xué)藥理學(xué)博士和醫(yī)學(xué)博士，F(xiàn)DA醫(yī)學(xué)部門的一位官員。7第七頁，共五十一頁，2022年，8月28日我國藥品注冊管理《新藥管理辦法》78年衛(wèi)生部、國家醫(yī)藥管理局發(fā)布（試行）《新藥審批辦法》85年衛(wèi)生部發(fā)布《新藥審批辦法》99年SDA修訂發(fā)布《藥品注冊管理辦法》2002年12月1日SDA發(fā)布《藥品注冊管理辦法》2005年5月1日,SFDA發(fā)布《藥品注冊管理辦法》2007年10月1日起施行8第八頁，共五十一頁，2022年，8月28日藥品注冊管理辦法主要內(nèi)容

共十五章177條，五個附件第一章總則

第二章基本要求

第三章藥物的臨床試驗(yàn)

第四章新藥申請的申報與審批

第五章仿制藥的申報與審批

第六章進(jìn)口藥品的申報與審批

第七章非處方藥的申報

第八章補(bǔ)充申請的申報與審批

第九章藥品再注冊

9第九頁，共五十一頁，2022年，8月28日第十章藥品注冊檢驗(yàn)

第十一章藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)和說明書

第十二章時

限

第十三章復(fù)審

第十四章法律責(zé)任

第十五章附則

附件1：中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求附件2：化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求附件3：生物制品注冊分類及申報資料資料要求附件4：藥品補(bǔ)充申請注冊事項及申報資料要求附件5：藥品再注冊申報資料項目10第十頁，共五十一頁，2022年，8月28日一、藥品注冊的相關(guān)概念

（一）藥品注冊藥品注冊是指SFDA根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)評價，并決定是否同意其申請的審批過程。11第十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日（二）藥品注冊申請人提出藥品注冊申請，承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任，并在該申請獲得批準(zhǔn)后持有藥品批準(zhǔn)證明文件的機(jī)構(gòu)。從業(yè)人員：專業(yè)知識、藥品注冊管理法規(guī)、藥品注冊技術(shù)要求。12第十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日（三）藥品注冊申請藥品注冊申請包括新藥申請、仿制藥申請、進(jìn)口藥品申請、補(bǔ)充申請和再注冊申請。

新藥申請仿制藥申請進(jìn)口藥品申請補(bǔ)充申請再注冊申請

注冊申請類型13第十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日1．新藥申請新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。14第十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日2．仿制藥申請

指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊申請。3．進(jìn)口藥品申請在境外生產(chǎn)的藥品在中國境內(nèi)上市銷售的注冊申請。4.補(bǔ)充申請是指新藥申請、仿制藥申請或者進(jìn)口藥品申請經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或者取消原批準(zhǔn)事項或者內(nèi)容的注冊申請。15第十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日5藥品再注冊申請國家食品藥品監(jiān)督管理局核發(fā)的藥品批準(zhǔn)文號、《進(jìn)口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》的有效期為5年。有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)或者進(jìn)口的，申請人應(yīng)當(dāng)在有效期屆滿前6個月申請再注冊。16第十六頁，共五十一頁，2022年，8月28日二、藥物的臨床研究申請新藥注冊，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。藥物臨床研究必須經(jīng)SFDA批準(zhǔn)后實(shí)施。藥物臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。17第十七頁，共五十一頁，2022年，8月28日臨床試驗(yàn)的分期Ⅰ期臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。病例：20-30例。臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期18第十八頁，共五十一頁，2022年，8月28日Ⅱ期臨床試驗(yàn)治療作用初步評價階段初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。要求：隨機(jī)盲法對照病例：≥100例19第十九頁，共五十一頁，2022年，8月28日

Ⅲ期臨床試驗(yàn)治療作用確證階段進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。要求：隨機(jī)盲法對照；病例：試驗(yàn)組≥300例。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)束可申請新藥生產(chǎn)20第二十頁，共五十一頁，2022年，8月28日Ⅳ期臨床試驗(yàn)新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。病例：≥2000例21第二十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日

三、藥品批準(zhǔn)文號的格式其中H代表化學(xué)藥品Z代表中藥S代表生物制品J代表進(jìn)口藥品分包裝。國藥準(zhǔn)字H（Z、S、J）＋4位年號＋4位順序號21金維他國藥準(zhǔn)字H20003795芙樸感冒顆粒國藥準(zhǔn)字Z20003303

22第二十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日

新藥證書號的格式國藥證字H（Z、S）＋4位年號＋4位順序號其中H代表化學(xué)藥品Z代表中藥S代表生物制品。23第二十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日新藥證書與藥品批準(zhǔn)文號新藥證書是國家藥品監(jiān)督管理局對制備新藥技術(shù)資料的認(rèn)可，SDA對所報藥學(xué)、藥理毒理、臨床等方面的研究資料進(jìn)行全面審評，符合規(guī)定的，發(fā)給新藥證書；藥品批準(zhǔn)文號是一種藥品生產(chǎn)的準(zhǔn)許，只有擁有藥品批準(zhǔn)文號才能生產(chǎn)藥品。新藥證書只發(fā)給新藥，仿制藥不發(fā)新藥證書，但所有上市銷售的藥品必須有藥品批準(zhǔn)文號。藥品研究單位、生產(chǎn)單位均可擁有新藥證書，但只有生產(chǎn)單位才可獲得藥品批準(zhǔn)文號。24第二十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日

第四章、藥品召回管理辦法

2007年12.10國家食品藥品監(jiān)督管理局第二十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日產(chǎn)品召回制度什么是產(chǎn)品召回

是指產(chǎn)品的生產(chǎn)商、銷售商或進(jìn)口商對于其生產(chǎn)、銷售或進(jìn)口的產(chǎn)品存在危及消費(fèi)者的人身財產(chǎn)安全缺陷的，依法將該產(chǎn)品從市場上收回，并免費(fèi)對其進(jìn)行修理或更換的制度。26第二十六頁，共五十一頁，2022年，8月28日產(chǎn)品召回制度召回制度回顧

美國是全球最早誕生產(chǎn)品召回制度的國家，1966年美國國會通過的《國家交通及機(jī)動車安全法》在全球開創(chuàng)了產(chǎn)品召回制度的先河。此后，美國逐步在多項關(guān)于產(chǎn)品安全和公眾健康的立法中引入召回制度，如《消費(fèi)者產(chǎn)品安全法》、《兒童安全保護(hù)法》、《食品、藥品及化妝品法》。27第二十七頁，共五十一頁，2022年，8月28日

美國藥品召回制度的實(shí)施情況

據(jù)統(tǒng)計，1996～2005年，美國共有3608次藥品召回，其中處方藥召回2790次，非處方藥召回818次。

28第二十八頁，共五十一頁，2022年，8月28日

美國2001～2005年藥品召回的主要原因（12種）

原因次數(shù)百分比污染（包括微生物污染、交叉污染等）14110.70%違反美國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）1158.80%不能確保無菌1007.60%低效997.60%標(biāo)簽錯誤906.90%USP分解測試要求失敗665.00%商標(biāo)錯誤423.20%產(chǎn)品有效期標(biāo)識不當(dāng)413.10%假冒251.90%依照SOP進(jìn)行的釋放度、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)不能確保藥品質(zhì)量251.90%不穩(wěn)定241.80%無意中銷售了因?yàn)轱Z風(fēng)有2天沒有在冰箱貯存的藥品231.80%29第二十九頁，共五十一頁，2022年，8月28日發(fā)生在我國的幾次藥品召回2001年--康泰克

中美史克（葛蘭素史克），鹽酸苯丙胺醇（PPA），原因?yàn)檫^敏、心律失常、高血壓等。2004年--萬絡(luò)世界500強(qiáng)之一的美國默克公司生產(chǎn)的治療關(guān)節(jié)炎和急性疼痛的王牌藥物，1999年上市。嚴(yán)重心血管疾病風(fēng)險，包括心臟病發(fā)作和中風(fēng)。30第三十頁，共五十一頁，2022年，8月28日《藥品召回管理辦法》缺陷藥品有其必然性有利于保護(hù)消費(fèi)者利益有利于促進(jìn)企業(yè)發(fā)展

贏得消費(fèi)者信賴，樹立企業(yè)形象，提高產(chǎn)品質(zhì)量，避免更大的損失。藥品召回制度的必要性31第三十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日《藥品召回管理辦法》2007年12.10明確藥品召回的定義和等級分類強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)對存在安全隱患藥品實(shí)施收回的法定責(zé)任細(xì)化藥品召回的范圍和操作程序規(guī)范藥品監(jiān)管部門的管理職能鼓勵企業(yè)主動召回安全隱患藥品體現(xiàn)召回的時效性和可操作性32第三十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日一、概念1、藥品召回是指藥品生產(chǎn)企業(yè)（包括進(jìn)口藥品的境外制藥廠商）按照規(guī)定的程序收回已上市銷售的存在安全隱患的藥品。2、安全隱患

是指由于研發(fā)、生產(chǎn)等原因可能使藥品具有的危及人體健康和生命安全的不合理危險。一級召回：可能引起嚴(yán)重健康危害的;二級召回：可能引起暫時的或者可逆的健康危害的;三級召回：一般不會引起健康危害，但由于其他原

因需要收回的。召回分級：33第三十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日二、生產(chǎn)、經(jīng)營使用單位職責(zé)1、藥品生產(chǎn)企業(yè)建立和完善藥品召回制度，收集藥品安全的相關(guān)信息，對可能具有安全隱患的藥品進(jìn)行調(diào)查、評估，召回存在安全隱患的藥品。2、藥品經(jīng)營企業(yè)、使用單位協(xié)助藥品生產(chǎn)企業(yè)履行召回義務(wù)，按照召回計劃的要求及時傳達(dá)、反饋藥品召回信息，控制和收回存在安全隱患的藥品。發(fā)現(xiàn)其經(jīng)營、使用的藥品存在安全隱患的，應(yīng)當(dāng)立即停止銷售或者使用該藥品，通知藥品生產(chǎn)企業(yè)或者供貨商，并向藥品監(jiān)督管理部門報告。34第三十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日三、安全隱患的調(diào)查與評估1、調(diào)查已發(fā)生藥品不良事件的種類、范圍及原因；藥品使用是否符合藥品說明書、標(biāo)簽規(guī)定的適應(yīng)癥、用法用量的要求；藥品質(zhì)量是否符合國家標(biāo)準(zhǔn)，藥品生產(chǎn)過程是否符合GMP等規(guī)定，藥品生產(chǎn)與批準(zhǔn)的工藝是否一致；藥品儲存、運(yùn)輸是否符合要求；藥品主要使用人群的構(gòu)成及比例；可能存在安全隱患的藥品批次、數(shù)量及流通區(qū)域和范圍；其他可能影響藥品安全的因素。35第三十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日2、評估該藥品引發(fā)危害的可能性，以及是否已經(jīng)對人體健康造成了危害；對主要使用人群的危害影響對特殊人群，尤其是高危人群的危害影響，如老年、兒童、孕婦、肝腎功能不全者、外科病人等；危害的嚴(yán)重與緊急程度；危害導(dǎo)致的后果。36第三十六頁，共五十一頁，2022年，8月28日四、召回類型-主動召回、責(zé)令召回1、召回程序生產(chǎn)企業(yè)分析收集的信息，調(diào)查評估安全隱患。作出召回決定后，制定召回計劃并組織實(shí)施。通知經(jīng)營者、使用者停止銷售和使用一級召回24h內(nèi)二級召回48h內(nèi)三級召回72h內(nèi)（一）主動召回通知37第三十七頁，共五十一頁，2022年，8月28日一級召回1日內(nèi)二級召回3日內(nèi)三級召回7日內(nèi)啟動召回后，應(yīng)將調(diào)查評估報告和召回計劃及時上報監(jiān)管部門。召回過程向所在地省、自治區(qū)直轄市藥品監(jiān)督部門匯報進(jìn)展。一級召回每1日二級召回每3日三級召回每7日上報匯報38第三十八頁，共五十一頁，2022年，8月28日生產(chǎn)企業(yè)詳細(xì)記錄召回藥品，并報告藥監(jiān)部門。必須銷毀的應(yīng)當(dāng)在藥品監(jiān)督部門監(jiān)督下銷毀。召回完成后，評價召回效果，提交召回總結(jié)。39第三十九頁，共五十一頁，2022年，8月28日2、召回計劃藥品生產(chǎn)銷售情況及擬召回的數(shù)量；召回措施的具體內(nèi)容，包括實(shí)施的組織、范圍和時限等；召回信息的公布途徑與范圍；召回的預(yù)期效果；藥品召回后的處理措施；聯(lián)系人的姓名及聯(lián)系方式。40第四十頁，共五十一頁，2022年，8月28日3、調(diào)查評估報告召回藥品的具體情況，包括名稱、批次等基本信息；實(shí)施召回的原因；調(diào)查評估結(jié)果；召回分級。

41第四十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日（二）責(zé)令召回藥品存在安全隱患，生產(chǎn)未主動召回的，藥品監(jiān)督管理部門責(zé)令藥品生產(chǎn)企業(yè)召回藥品。藥品監(jiān)督管理部門作出責(zé)令召回決定，應(yīng)當(dāng)將責(zé)令召回通知書送達(dá)藥品生產(chǎn)企業(yè)，通知書包括以下內(nèi)容：召回藥品的具體情況，包括名稱、批次等基本信息；實(shí)施召回的原因；調(diào)查評估結(jié)果；召回要求，包括范圍和時限等。

42第四十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日藥品生產(chǎn)企業(yè)在收到責(zé)令召回通知后，應(yīng)通知經(jīng)營企業(yè)和使用單位，制定提交召回計劃并組織實(shí)施。藥品生產(chǎn)企業(yè)向藥監(jiān)部門報告召回情況，處理后續(xù)事宜藥監(jiān)部門應(yīng)審查生產(chǎn)企業(yè)提交的總結(jié)報告，評價召回效果；召回不徹底的可以要求生產(chǎn)企業(yè)重新召回或擴(kuò)大召回范圍。43第四十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日五、法律責(zé)任行政處罰（警告、責(zé)令改正）罰金撤銷藥品批準(zhǔn)文件，調(diào)銷生產(chǎn)許可證44第四十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日1、違反法律法規(guī)造成安全隱患依法給予行政處罰