第十二章 喹啉與青蒿素類抗瘧藥物分析

第十二章喹啉與青蒿素類抗瘧藥物分析第一頁，共二十九頁，2022年，8月28日第一節(jié)喹啉類藥物的分析共同點：含有吡啶與苯稠合而成的喹啉環(huán)，環(huán)上的雜原子的反應性能基本與吡啶相同。典型藥物有：硫酸奎寧、二鹽酸奎寧、鹽酸氯喹、磷酸哌喹等

第二頁，共二十九頁，2022年，8月28日一、喹啉類藥物的基本結構和化學性質（一）典型藥物的結構硫酸奎寧第三頁，共二十九頁，2022年，8月28日二鹽酸奎寧第四頁，共二十九頁，2022年，8月28日（二）主要化學性質1、具有堿性

脂環(huán)氮，堿性強，可以與硫酸成鹽芳環(huán)氮，堿性較弱，不能與硫酸成鹽第五頁，共二十九頁，2022年，8月28日奎寧、奎尼?。憾幔蛩幔ㄠ藟A含脂環(huán)氮，堿性強）

奎寧(左旋體)：pKb1為5.07,pKb2為9.7，飽和水溶液pH為8.8，易溶于氯仿－無水乙醇(2:1)

奎尼丁(右旋體)：pKb1為5.4 ,pKb2為10，易溶于沸水或乙醇。第六頁，共二十九頁，2022年，8月28日2、旋光性差別：喹核堿部分立體結構不同◆硫酸奎寧為左旋體：-237°～-244°◆硫酸奎尼丁為右旋體：+275°～+290°◆二鹽酸奎寧為左旋體：-223°～-229°◆磷酸哌奎、磷酸咯奈啶無手性第七頁，共二十九頁，2022年，8月28日3、熒光特性：

硫酸奎寧和二鹽酸奎寧在稀硫酸中顯藍色熒光4、紫外吸收光譜特征第八頁，共二十九頁，2022年，8月28日二、鑒別試驗（一）綠奎寧反應

含氧喹啉衍生物的特征反應硫酸奎寧和二鹽酸奎寧都顯綠奎寧反應。微過量加酸中性顯藍色酸性呈紫紅色翠綠色可轉溶于醇、氯仿中不溶于醚第九頁，共二十九頁，2022年，8月28日（二）光譜特征1、紫外吸收光譜：示例：磷酸氯喹---在4個波長處有最大吸收

磷酸咯萘啶—在2個波長處有最大吸收2、熒光光譜－在稀硫酸溶液中顯藍色熒光（特征鑒別方法）硫酸奎寧：取本品約20mg，加水20ml溶解后，分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸性，即顯藍色熒光。3、紅外吸收光譜特征第十頁，共二十九頁，2022年，8月28日（三）無機酸鹽的鑒別1、硫酸鹽的鑒別反應（1）滴加氯化鋇試液白色沉淀；分離，沉淀在鹽酸或硝酸中不溶（2）滴加醋酸鉛試液白色沉淀；分離，沉淀溶于醋酸銨或氫氧化鈉試液（3）加鹽酸，無白色沉淀（區(qū)別于硫代硫酸鹽）

第十一頁，共二十九頁，2022年，8月28日2、氯化物的鑒別（1）硝酸酸性下，滴加硝酸銀試液白色凝乳狀沉淀；分離，沉淀溶于氨試；加稀硝酸酸化液；又出現(xiàn)沉淀（2）加與供試品等量的二氧化錳，混勻，加硫酸濕潤，緩緩加熱，產(chǎn)生氯氣，使?jié)駶櫟牡饣浀矸墼嚰堬@藍色第十二頁，共二十九頁，2022年，8月28日3、磷酸鹽的鑒別反應（1）中性供試品溶液中，加硝酸銀試液，生成淺黃色沉淀；分離，沉淀易溶于氨試液或稀硝酸（2）加氯化銨試液，生成白色結晶性沉淀（3）加鉬酸銨試液和硝酸，加熱，產(chǎn)生黃色沉淀；分離，沉淀在氨試液中溶解第十三頁，共二十九頁，2022年，8月28日三、特殊雜質的檢查（一）硫酸奎寧中有關物質的檢查奎寧從金雞納樹皮中提取，提取分離過程中可能帶入其他金雞納堿雜質。臨床上使用的藥物為硫酸奎寧片和二鹽酸奎寧注射劑硫酸鹽難溶于水二鹽酸鹽水溶性好

第十四頁，共二十九頁，2022年，8月28日1、酸度

目的：檢查控制藥物中的酸性物質，主要為成鹽過程中引入方法：取本品0.2g，加水20ml溶解后，測定pH值應為5.7～6.6第十五頁，共二十九頁，2022年，8月28日2、氯仿—乙醇中的不溶物

原理：溶解行為的差異

主要雜質：制備過程中引入的無機鹽與其他生物堿

檢查方法:取供試品2g，溶于氯仿-無水乙醇(2:1)混合液中，不溶物經(jīng)105℃干燥至恒重，殘渣不得超過2mg。第十六頁，共二十九頁，2022年，8月28日3、其它金雞納堿原理：吸附性質的差異方法：

TLC或HPLC

主成分自身對照法或對照品對照法規(guī)定限度為0.5%第十七頁，共二十九頁，2022年，8月28日（二）磷酸咯萘啶的純度檢查磷酸咯萘啶溶解性：水中溶解、乙醇或乙醚中幾乎不溶

1、酸度目的：檢查控制藥物中的酸性物質，主要為成鹽過程中引入。如pH小于2.4，刺激性較大方法：用酸度計測定，pH應大于2.4

第十八頁，共二十九頁，2022年，8月28日2、水中不溶物原理：加水溶解后，稍放置有黃色不溶物產(chǎn)生方法：取供試品加水溶解，放置30分鐘，過濾、洗滌、干燥，精密稱定遺留殘渣的重量。注射用藥：殘渣不得超過4mg

口服用藥：殘渣不得超過7mg第十九頁，共二十九頁，2022年，8月28日3、氯化物目的：檢查生產(chǎn)工藝中帶入的氯化物方法：磷酸咯萘啶溶液咯萘啶

加堿過濾濾液，依法檢查與3.0mL標準氯化鈉制成的對照液比較，不得更濃第二十頁，共二十九頁，2022年，8月28日4、甲醛來源：甲醛具有毒性，反應中使用甲醛進行縮合，對產(chǎn)品中殘留的甲醛進行檢查

方法：對照液比色法5、四氫吡咯來源：四氫吡咯具有毒性，反應中使用四氫吡咯進行縮合，對產(chǎn)品中殘留的四氫吡咯進行檢查

方法：取本品，加水溶解，加5%碳酸鈉溶液，攪拌、濾過、濾液加新制的亞硝基鐵氫化鈉乙醛，搖勻、5分鐘內不得顯藍色第二十一頁，共二十九頁，2022年，8月28日四、含量測定（一）硫酸奎寧的含量測定硫酸為二元酸，水溶液中二級電離，但在非水介質中只顯示一元酸，解離為HSO4－。含量測定時根據(jù)藥物的化學結構判斷化學計量摩爾關系結構中喹核堿的堿性較強，可以與硫酸成鹽

喹啉環(huán)的堿性極弱，保持游離狀態(tài)非水溶液中喹核堿及喹啉環(huán)的N相對堿性較強，可與強酸成鹽第二十二頁，共二十九頁，2022年，8月28日3H+H+第二十三頁，共二十九頁，2022年，8月28日

1摩爾的硫酸奎寧可消耗3摩爾的高氯酸。每lml的高氯酸滴定液(0.lmol/L)相當于24.90mg的(C20H24N2O2)2·H2SO4）。

（QH+）2·SO42-+3HCLO4→QH22+·HSO4-·CLO4-＋QH22+·2CLO4-第二十四頁，共二十九頁，2022年，8月28日硫酸奎寧片的含量測定考慮到片劑中共存物的干擾（也需消耗高氯酸滴定液），把硫酸奎寧片粉經(jīng)強堿溶液堿化，生成奎寧游離堿，用氯仿提取后，再與高氯酸反應:(QH+)2·SO42++2NaOH→2Q+Na2SO4+2H2O2Q+4HCLO4→2[(QH22+)·(CLO4-)2]因此，1摩爾的硫酸奎寧可消耗4摩爾的高氯酸。第二十五頁，共二十九頁，2022年，8月28日第二節(jié)青蒿素類藥物的分析青蒿素，又名黃蒿素，是從菊科植物黃花蒿中提取分離得到的一個含過氧基團的新型倍半萜內酯。蒿甲醚：是青蒿素的脂溶性衍生物

青蒿琥酯：是青蒿素的水溶性衍生物

雙氫青蒿素：是青蒿素經(jīng)還原制得，同時也是青蒿琥的體內活性代謝物酯

第二十六頁，共二十九頁，2022年，8月28日性質：1、具有過氧橋的倍半萜內酯類化合物，具有氧化性2、具有旋光性3、水解反應：青蒿素：結構中有內酯，在堿性條件下水解其余藥物結構中沒有內酯，不發(fā)生水解4、紫外吸收母核中不具有共軛體系，紫外吸收主要為末端吸收，C-10不同的取代基具有一定的吸收特征第二十七頁，共二十九頁，2022年，8月28日鑒別試驗：1、過氧橋的氧化反應（碘化鉀試液—淀粉）本類藥物具有氧化性，在酸性條件下將I-氧化成I2，遇淀粉呈藍紫色2、羥肟酸鐵反應此類藥物在堿性條件下與羥胺作用，生成羥肟酸；在稀酸中與高鐵離子呈色例：青蒿素、青