中國醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué) 蔡際群

中國醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)蔡際群第1頁/共72頁血管收縮心率加快血壓升高NE-R一、藥物的作用與效應(yīng)藥物作用（drugaction）:藥物與機體靶細(xì)胞作用點的結(jié)合;藥理效應(yīng)（drugeffect）：這種結(jié)合所產(chǎn)生的結(jié)果;通常均指藥物作用與效應(yīng)的總合；興奮(Excitation)：功能增強抑制(Inhibition)：功能降低藥物不能使機體產(chǎn)生新的功能第一節(jié)藥物作用的特征與規(guī)律第2頁/共72頁二、藥物作用的選擇性(Selectivity)（一）受體與藥物作用的選擇性：腎上腺素（二）藥物的立體結(jié)構(gòu)：奎尼丁、奎寧（三）藥物的脂溶性：苯海索、山莨菪堿（四）藥物濃度：苯巴比妥、多巴胺、阿托品（五）不同組織：強心苷（六）生理生化代謝途徑：青霉素第3頁/共72頁三、藥物的治療作用與不良反應(yīng)急者治其標(biāo)，緩者治其本、標(biāo)本兼治（一）藥物的治療作用1、對因治療（etiologicaltreatment）：消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病。（1）殺滅病原菌的治療；（2）與DNA相關(guān)的治療；（3）免疫療法；（4）解毒藥。2、對癥治療（symptomatictreatment）：如抗高血壓治療。3、替代治療（replacementtherapy):維生素A、鈣、胰島素、皮質(zhì)激素（艾迪生?。?。如：哮喘第4頁/共72頁（三）、不良反應(yīng)（adversereaction、untowardreaction）

藥物所引起的與用藥目的無關(guān)的生理、生化的功能紊亂、甚至器質(zhì)性變化稱為不良反應(yīng)。1、副作用

在治療劑量下，產(chǎn)生的與用藥目的無關(guān)，對人體危害不大的反應(yīng)。屬于藥物本身所固有的，可以預(yù)知，不能消除。藥物作用范圍廣，選擇性差。第5頁/共72頁6

口干唾液分泌

擴瞳抑制瞳孔括約肌心率

解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制

解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受體阻斷藥

第6頁/共72頁7

2.毒性反應(yīng)

(Toxicreaction,Toxicity)

用量過大或過久對機體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害?？梢灶A(yù)知和避免。藥理作用的延伸：與藥物的藥理作用無因果關(guān)系特殊毒性：

致畸胎(Teratogenesis)

致癌(Carcinogenesis)

致突變(Mutagenesis)

第7頁/共72頁8

苯巴比妥催眠次晨頭暈、困倦

3.后遺效應(yīng)（Aftereffect）

停藥后血漿中藥物濃度已降至閾濃度以下時仍然存在的藥理效應(yīng)。4、繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction)

藥物產(chǎn)生治療作用之后繼而發(fā)生的不良后果。

繼發(fā)性感染:長期應(yīng)用廣普抗生素第8頁/共72頁5.變態(tài)反應(yīng)（Allergy）

少數(shù)過敏體質(zhì)病人可發(fā)生，與劑量無關(guān)，與質(zhì)量有關(guān)（雜質(zhì)）。機理：D+PDP

（半抗原）（全抗原）

藥物作為半抗原和血漿蛋白或組織蛋白結(jié)合形成抗原，引起機體體液性或細(xì)胞性免疫反應(yīng)。第9頁/共72頁10

6.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）特異質(zhì)病人對某種藥物反應(yīng)異常增高，與遺傳因素有關(guān)遺傳性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血遺傳性假性膽堿酯酶缺乏應(yīng)用琥珀膽堿致長時間骨骼肌癱瘓。第10頁/共72頁7.停藥反應(yīng)(Withdrawalreaction)

突然停藥后原有疾病加重也稱反跳(Reboundreaction)現(xiàn)象。長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高;突然停用硝酸甘油致心絞痛發(fā)作；第11頁/共72頁8、耐受性反復(fù)用藥后，同一劑量的藥物所引起的效應(yīng)降。藥代動力學(xué)方面的耐受性：肝藥酶的誘導(dǎo)藥效動力學(xué)方面的耐受性：胰島素交叉耐藥性：第12頁/共72頁9、藥物依賴性軀體依賴性：停藥出現(xiàn)戒斷癥狀

精神依賴性：難以自控地獲取藥物的狀態(tài)第13頁/共72頁藥物不良反應(yīng)副反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)毒性作用致癌性致畸性致突變性繼發(fā)反應(yīng)耐受性藥物依賴性第14頁/共72頁

四、藥物的量效關(guān)系Dose-effectRelationship（一）量反應(yīng)（gradedresponse）藥理效應(yīng)強弱呈連續(xù)性變化，如血壓下降、肌肉收縮、尿量及心律變化等，其量效曲線稱“量反應(yīng)”的量效曲線第15頁/共72頁最大效應(yīng)也稱作效能（efficacy):A=D〉B效價強度（potency):A〉B〉D最小有效量（minimaleffectivedose)閾劑量（thresholddose)第16頁/共72頁2001501005000.10.31310301003001000單次劑量（mg，對數(shù)尺度）環(huán)戊甲噻嗪氫氯噻嗪速尿氯噻嗪每日排鈉量幾種利尿藥的效價強度和最大效應(yīng)比較第17頁/共72頁18

效能(maximumefficacy)

LgCon.

Effect

產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力反映藥物的內(nèi)在活性

引起等效反應(yīng)的相對濃度或劑量同一劑量產(chǎn)生效應(yīng)強度的比較

第18頁/共72頁（二）質(zhì)反應(yīng)

質(zhì)反應(yīng)(quantalresponse)又稱全或無反應(yīng)(allornoneresponse)：以陽性反應(yīng)或陰性反應(yīng)來表示藥理效應(yīng)。第19頁/共72頁20

增加劑量，可產(chǎn)生最大效應(yīng)達最大效應(yīng)后增加劑量不再增強效應(yīng)變異性(variability)

最大效應(yīng)(效能)(maximumeffect)

EFFECT量效曲線（Doseresponsecurve）LgCon.

100%

50%

半數(shù)有效量(EC50或ED50)

引起50%陽性反應(yīng)

50%最大效應(yīng)的量最小有效濃度（閾濃度）

第20頁/共72頁100名受試者產(chǎn)生同一效應(yīng)所需藥物濃度頻數(shù)圖

第21頁/共72頁半數(shù)中毒量（TD50或TC50）使一半動物產(chǎn)生毒性反應(yīng)的劑量或濃度。

半數(shù)致死量（LD50或LC50）使一半動物死亡的劑量或濃度。第22頁/共72頁

半數(shù)有效量(50%effectivedose,ED50)半數(shù)致死量(50%lethaldose,LD)治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)=LD50/ED50安全指數(shù)(safetyindex,SI)=LD5/ED95可靠安全系數(shù)(certainsafetyfactor,CSF)=LD1/ED99安全范圍(safetyrange):ED95～TD5（LD5）治療窗(TherapeuticWindow)

產(chǎn)生治療效應(yīng)的藥物濃度范圍。適應(yīng)多數(shù)人，少數(shù)可有毒性或無效。

第23頁/共72頁24

治療指數(shù)(TherapeuticIndex)

表示藥物安全性效應(yīng)

死亡

治療指數(shù)

第24頁/共72頁Warfarin:

ASmallTherapeuticIndexPercentofPatients0501000LogDrugConcentrationDesiredTherapeuticEffect

UnwantedAdverseEffect第25頁/共72頁Penicillin:

ALargeTherapeuticIndexPercentofPatients0501000LogDrugConcentrationUnwantedAdverseEffectDesiredTherapeuticEffect

第26頁/共72頁27

第27頁/共72頁第二節(jié)藥物與受體的相互作用(DrugandReceptor)一、受體類型（一）細(xì)胞膜受體酶偶聯(lián)受體:胰島素受體配體門控離子通道偶聯(lián)受體：煙堿受體G蛋白偶聯(lián)受體：腎上腺素受體（二）細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞質(zhì)受體：甾體激素受體細(xì)胞核受體：甲狀腺素受體、維生素D受體第28頁/共72頁二、藥物作用于受體的方式（一）直接調(diào)控離子通道（A）：神經(jīng)肌肉接頭處的乙酰膽堿受體、谷氨酸受體（二）通過G蛋白偶聯(lián)受體的調(diào)節(jié)（B）：

M膽堿受體（三）直接調(diào)節(jié)蛋白磷酸化（C）：胰島素受體（四）調(diào)控DNA轉(zhuǎn)錄（D）：甲狀腺激素、腎上腺皮質(zhì)激素第29頁/共72頁門控離子通道型受體（離子通道型受體，Ligand-GatedChannels）

配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）第30頁/共72頁31

4-5個亞單位（肽鏈）組成，反復(fù)4次穿過細(xì)胞膜

受體活化離子通道開放膜去極化或超極化第31頁/共72頁2.G-蛋白偶聯(lián)受體

(Gprotein-coupledreceptor)

最多，其作用需G-蛋白參與

第32頁/共72頁肽鏈，7個-螺旋反復(fù)穿過細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)

第33頁/共72頁G-蛋白

(鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白)：細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由、、亞單位組成

Gs：激活A(yù)CcAMP

Gi：抑制ACcAMP

第34頁/共72頁第35頁/共72頁第36頁/共72頁3.具酪氨酸激酶活性的受體

（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

細(xì)胞外段，與配體結(jié)合區(qū)中間段，穿透細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)段，酪氨酸激酶配體：胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子、淋巴因子

第37頁/共72頁38

配體與細(xì)胞外段結(jié)合構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化殘基磷酸化激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)

第38頁/共72頁4.細(xì)胞內(nèi)受體（IntracellularReceptor）

配體

皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.D第39頁/共72頁IntracellularMechanism:Steroid

Effect第40頁/共72頁第二信使

(SecondMessengers)細(xì)胞外信號如何進入細(xì)胞內(nèi)？通過膜上的信號系統(tǒng)，增加細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度而發(fā)揮作用第41頁/共72頁三、第二信使的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)生物信號轉(zhuǎn)到的基本過程是將細(xì)胞外的第一信使，如神經(jīng)遞質(zhì)的信息傳給細(xì)胞內(nèi)的第二信使（鈣、cAMP、IP3、DAG）。第42頁/共72頁43

促濾泡素

黃體生成素

促甲狀腺素

甲狀旁腺素

第43頁/共72頁thyrotropin-releasing-hormone酶

第44頁/共72頁1. cAMP

CalciumWell-EstablishedSecondMessengers

2. cGMP4.IP3（三磷酸肌醇)5.DAG(二酰甘油）第45頁/共72頁四、藥物作用于受體的學(xué)說占領(lǐng)學(xué)說(ocupationtheory)：

藥物效應(yīng)的大小與所占領(lǐng)的受體的數(shù)目成正比。速率學(xué)說(ratetheory)：

二態(tài)模型學(xué)說(twostatetheory)：第46頁/共72頁靜息態(tài)活動態(tài)第47頁/共72頁五、藥物與受體相互作用的表達方式藥物與受體結(jié)合的表達方式式中，D、R分別代表游離的藥物與受體；

DR代表藥物受體復(fù)合物；E代表效應(yīng)；

Konset代表藥物結(jié)合速率；Koffset代表藥物解離速率；Kd代表藥物的解離常數(shù)。第48頁/共72頁受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系：

D+RDRE[D][R] DRKD(解離常數(shù))=反應(yīng)平衡時：KD越大,表示藥物與受體的親和力（affinity）越小,成反比.第49頁/共72頁與受體結(jié)合的能力效價強度

KD反映親和力大小

KD與親和力成反比

親和力

(Affinity)第50頁/共72頁[DR]RT

EEmax=100%

0內(nèi)在活性

(Intrinsicactivity,)

激活受體的能力效能

第51頁/共72頁六、激動藥與拮抗藥（一）完全激動藥受體既有親和力同時又有內(nèi)在活性的藥物，激動藥能與受體結(jié)合并激動受體而產(chǎn)生效應(yīng)，腎上腺素（心率較快、傳導(dǎo)加快、輸出量增加）、乙酰膽堿等皆屬于激動藥。（二）部分激動藥部分激動藥與受體親和力可與激動藥相同，也可以更強或更弱，但部分激動藥的內(nèi)在活性較激動藥弱。例：噴他左辛（鎮(zhèn)痛新）第52頁/共72頁（三）拮抗藥對受體有親和力而無內(nèi)在活性。

普奈洛爾阻斷腎上腺素對心臟的拮抗作用1、競爭性拮抗藥特點：與相應(yīng)激動藥競爭受體的相同位點;競爭性拮抗作用是可逆的；圖3-4所示對于競爭性拮抗藥使激動藥的量效曲線自A右移至B，拮抗藥劑量增大，則曲線右移多，但不影響激動劑的最大效應(yīng)，表觀上顯示激動劑的效價強度減低。

第53頁/共72頁

降低其親和力，而不改變內(nèi)在活性

增加激動藥劑量后量效曲線平行右移

競爭性拮抗藥(Competitiveantagonist)

與激動藥競爭同一受體，可逆性結(jié)合第54頁/共72頁Agonistalone

Agonist+antagonistIncreasedagonist

+antagonist第55頁/共72頁激動藥＋遞增劑量的競爭性拮抗藥

激動藥劑量比

對數(shù)濃度（激動藥）

最大效應(yīng)（%）

第56頁/共72頁劑量比(Doseratio)增加后的激動藥劑量（D’）原激動藥劑量（D）在有拮抗藥存在時，能夠產(chǎn)生同樣效應(yīng)的激動藥物的劑量與原劑量比為2時（D’/D=2）競爭性拮抗藥摩爾濃度的負(fù)對數(shù)反映拮抗藥的拮抗強度，pA2越大，所需拮抗藥濃度越小，拮抗作用越強拮抗參數(shù)(antagonistparameter,

pA2,)

第57頁/共72頁3-4圖平行右移第58頁/共72頁2、非競爭性拮抗藥特點：與受體結(jié)合是難逆的增加激動劑的濃度不能取消非競爭性拮抗藥的作用如圖3-4所示非競爭性拮抗藥的作用特點是降低激動藥的最大效應(yīng)，曲線自A轉(zhuǎn)變?yōu)镃，非競爭性拮抗藥劑量繼續(xù)增大時，則轉(zhuǎn)變?yōu)镃’。第59頁/共72頁非競爭性拮抗藥(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)在拮抗藥作用下，激動藥的親和力和內(nèi)在活性均降低，增加劑量也不能恢復(fù)到無拮抗藥時的Emax第60頁/共72頁激動藥

藥物的對數(shù)濃度

最大效應(yīng)（%）

＋競爭性拮抗藥

＋非競爭性拮抗藥

第61頁/共72頁（四）反向激動藥

反向激動藥可用于拮抗激動藥的作用，也可用于抑制自發(fā)性受體活性，而中性拮抗劑不能抑制自發(fā)性受體活性。例：納洛酮。第62頁/共72頁激動藥（Agonist）：（內(nèi)在活性）

=100％ 部分激動藥(Partialagonist) 0%<<100%拮抗藥（Antagonist） ：

=0％反向激動藥(Inverseagonist)

：

-100%<<0%作用于受體的藥物分類

第63頁/共72頁（五）激動藥、拮抗藥及反向激動藥之間的關(guān)系。圖3-5地西泮：激動藥、鎮(zhèn)靜催眠（抑制作用）DMCM：反向激動藥、誘發(fā)驚厥（興奮作用）氟馬西尼：阻斷劑、阻斷地西泮及DMCM的作用苯二氮桌受體第64頁/共72頁七、藥物作用于受體的基本特征藥物與受體結(jié)合引起一系列生理生化反應(yīng)，如受體蛋白本身構(gòu)象變化、細(xì)胞膜通透性變化、酶活性的變化、能量代謝變化等。藥物與受體相互作用有以下特點。（一）特異性與敏感性特異性指受體具有識別特定藥物的能力；敏感性指微量藥物作用于受體即可產(chǎn)生明顯的效應(yīng)。受體分子含量極微(10fmol/1mg組織)10-14第65頁/共72頁（二）、可逆性與飽和性大多數(shù)藥物與受體的結(jié)合是可逆的，即藥物及可以與受體結(jié)合也可以解離。細(xì)胞受體的數(shù)量是一定的，當(dāng)藥物達到一定濃度時，即使再增加藥量，效應(yīng)也不再增加。受體是決定藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系的基本因素。第66頁/共72頁（三）、受體決定藥物作用的選擇性抗精神病藥氯丙嗪阻斷多巴胺受體產(chǎn)生抗精神失常作用；