效應(yīng)和let第五講

第五講氧效應(yīng)主要內(nèi)容ⅰ.氧效應(yīng)ⅱ.細(xì)胞乏氧及其作用影響ⅲ.乏氧細(xì)胞的再氧合ⅳ.氧效應(yīng)在放射治療中的作用氧增強(qiáng)比在乏氧及空氣情況下達(dá)到同樣的生物效應(yīng)所需要的照射劑量之比叫氧增強(qiáng)比（oxygenenhancementratio，OER）。通常用OER來衡量不同射線氧效應(yīng)的大小。

乏氧時引起某一生物效應(yīng)的劑量OER=————————————————

有氧情況下引起相同生物效應(yīng)的劑量實驗表明，氧效應(yīng)只發(fā)生在照射期間或照射后數(shù)毫秒內(nèi)。補(bǔ)充：氧有時并不增強(qiáng)輻射損傷，如對一系列酶有保護(hù)作用；氧也可以清除自由基，一種流行的看法是氧具有增敏和防護(hù)的雙重功能。氧效應(yīng)機(jī)制目前關(guān)于氧效應(yīng)認(rèn)可度比較大的解釋是“氧固定假說”。我們知道，射線與生物體作用主要是通過對生物大分子的電離作用來實現(xiàn)的，生物物質(zhì)在吸收了放射線后形成自由基。這些自由基具有很高的活度，它們能擊斷化學(xué)鍵造成靶分子的損傷，由于細(xì)胞本身的修復(fù)作用，一部分損傷的靶分子能夠被成功修復(fù)，當(dāng)有氧存在時就會發(fā)生如下反應(yīng)：氧和自由基R·作用，產(chǎn)生一個有機(jī)過氧化合物RO2，并最終在靶分子上形成ROOH，它是靶物質(zhì)的不可逆形式，即受照射物質(zhì)改變了化學(xué)構(gòu)成不能被識別修復(fù)，于是損傷就被化學(xué)固定下來。從某種意義可以說氧固定了放射損傷，這就是氧固定假說。需要的氧濃度放射敏感性改變最快的區(qū)域是氧分壓從0-30mmHg之時，進(jìn)一步的增加氧張力到一個大氣壓的純氧，即使有略微的提高的效應(yīng)，也是極少的。0.5%的氧濃度（3mmHg）時的放射敏感性處于典型的乏氧和有氧的環(huán)境間的一半之處急慢性乏氧細(xì)胞乏氧是腫瘤細(xì)胞在失控的特定條件下產(chǎn)生的生理學(xué)現(xiàn)象，乏氧細(xì)胞對射線的拮抗作用使得在對腫瘤進(jìn)行放療時要考慮一系列問題，正確的利用腫瘤中乏氧細(xì)胞的特性對于治療腫瘤有著不可替代的作用。腫瘤中的乏氧細(xì)胞分為慢性乏氧細(xì)胞和急性乏氧細(xì)胞。慢性乏氧慢性乏氧是組織所呼吸的氧受擴(kuò)散距離限制的結(jié)果，細(xì)胞可在長時間內(nèi)維持乏氧。組織學(xué)的觀察只能分辨兩類細(xì)胞：1）增殖得很好的細(xì)胞；2）已死亡或正死亡的細(xì)胞。在這兩個極端之間，可預(yù)期有一個區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞處于氧張力高的足以讓這些細(xì)胞有形成克隆的能力，但又低得足以保護(hù)細(xì)胞不受電離輻射的影響，這些細(xì)胞被稱為慢性乏氧細(xì)胞。這些細(xì)胞會因低氧張力而在放療中受到保護(hù)，而又將是提供腫瘤再生的據(jù)點，從而影響放療的成功率。急性乏氧腫瘤內(nèi)，某一特定的血管暫時性的關(guān)閉或阻斷，會導(dǎo)致區(qū)域性的急性乏氧。如果阻斷成為永久性的，則該血管下游的細(xì)胞將死亡，也就沒有進(jìn)一步的后果。然而有事實證明，腫瘤血管的開放和閉合是隨機(jī)性的，因此，腫瘤的不同區(qū)域間歇性乏氧。當(dāng)正進(jìn)行一次照射時，有一部分細(xì)胞可能是急性乏氧的，但在下一次照射時，將是另一部分細(xì)胞處于急性乏氧狀態(tài)。補(bǔ)充：腫瘤乏氧微環(huán)境及乏氧細(xì)胞形成的簡述在實體瘤中，絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞呈克隆性生長的特征，其起源多為單個突變的惡性細(xì)胞。當(dāng)惡性腫瘤細(xì)胞群生長達(dá)直徑1mm～2mm時，腫瘤細(xì)胞群周圍毛細(xì)血管的氧有效彌散范圍不能達(dá)到滿足腫瘤快速生長增殖的需要，導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)毛細(xì)血管的氧和營養(yǎng)供應(yīng)不均勻而且有中斷現(xiàn)象，使腫瘤組織內(nèi)出現(xiàn)低氧的微環(huán)境，產(chǎn)生乏氧細(xì)胞，在低氧微環(huán)境下，腫瘤細(xì)胞代謝、基因表達(dá)等都產(chǎn)生了明顯的改變，這些改變導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)有大量的新生毛細(xì)血管形成，但大量的新生血管是無功能或者功能低下，且腫瘤毛細(xì)血管的生成速度遠(yuǎn)不及腫瘤細(xì)胞群的生長，這樣使大量的腫瘤細(xì)胞被推移到毛細(xì)血管氧有效彌散范圍之外，進(jìn)而產(chǎn)生更多的乏氧細(xì)胞和無氧細(xì)胞。腫瘤乏氧的檢測人體腫瘤內(nèi)乏氧的事實雖然不可能對人體做實驗以證明腳瘤內(nèi)有乏氧細(xì)胞，但一些已知道的事實是無可爭辯的：(1)用小鼠腫瘤做模擬的實驗已無可爭辯的證實腫瘤內(nèi)有乏氧的現(xiàn)象。(2)組織學(xué)觀察提示乏氧存在的可能性。(3)核素標(biāo)記的硝基咪唑類化合物(一種定向性的專與乏氧細(xì)胞結(jié)合的化合物)可被腫瘤內(nèi)某些細(xì)胞結(jié)合。(4)可用氧探針預(yù)測腫瘤內(nèi)乏氧情況。(5)在頭頸鱗癌、子宮頸癌、支氣管癌、膀胱移行細(xì)胞癌中，放射治療前的血紅蛋白水平是有力的預(yù)后指標(biāo)監(jiān)測腫瘤內(nèi)乏氧細(xì)胞的方法.氧電極法測定腫瘤乏氧狀況的參數(shù)有：1）實測的腫瘤氧分壓(PO2)平均值或中位數(shù)；2）腫瘤乏氧比例(Hypoxiapercentage，HP)，即實測的腫瘤PO2數(shù)據(jù)內(nèi)，PO2<2mmHg、<5mmHg或<10mmHg所占的百分?jǐn)?shù)(分別以HP2、HP5、HP10表示)，其中對放射治療療效影響最大的因素是HP2；3）腫瘤乏氧體積(Hypoxicsubvolume，HSV)，即腫瘤的體積乘以腫瘤乏氧比例。.氧電極法測量有一定的局限性：（1）乏氧臨界值的判斷目前尚無一個公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)；（2）由于腫瘤內(nèi)氧分布存在明顯異質(zhì)性，故需多道多點測定，如用Eppendof氧微電極測定宮頸癌含氧情況時，宜用5個測試道，每道測2０～3０個點；（3）由于氧電極本身技術(shù)的局限，在測定時對信號反應(yīng)率低和電極穿過基質(zhì)和纖維組織時對電極末梢產(chǎn)生壓力，故測定數(shù)據(jù)有誤差；（4）測定時不能區(qū)分氧電極是插入腫瘤活組織抑或壞死區(qū)，并且不能區(qū)別為急性或慢性乏氧；（5）氧電極法是一種有創(chuàng)檢測方法。（6）氧電極法僅適用于較淺表的腫瘤。這些局限性限制了氧電極法的應(yīng)用。近年來,以光學(xué)傳感器為基礎(chǔ)的熒光淬火法(fluorescence-basedsensors)受到了廣泛關(guān)注,其優(yōu)勢在于在同一位點可連續(xù)測量得到腫瘤氧分壓的動態(tài)變化,且不消耗腫瘤內(nèi)的氧。（二）生物學(xué)檢測法

原理：腫瘤細(xì)胞在乏氧狀態(tài)下可以通過自身某些內(nèi)源性基因表達(dá)的變化來適應(yīng)其賴于生長的微環(huán)境。目前已知這些內(nèi)源性基因包括有乏氧誘導(dǎo)因子(Hypoxiainducedfactor1，HIF1)、碳酸酐酶9(Carbonicanhydrase9，CA9)、糖轉(zhuǎn)運(yùn)酶(Glucosetransporter，Glut)、血管內(nèi)皮生長因子(Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)、p53、促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin，EPO)和血小板源性生長因子－β(Plateletderivedgrowthfactor，PDGF

β),其中以HIF1最受人關(guān)注。HIF1是目前研究的比較多的一種細(xì)胞因子，它由兩個亞單位構(gòu)成——HIF1α和HIF1β。HIF1β隨氧分壓的變化不大，而HIF1α在不同的氧環(huán)境中蛋白穩(wěn)定性有很大差別，富氧時穩(wěn)定性降低而乏氧時穩(wěn)定性增高，以致在乏氧狀態(tài)下蛋白水平增高，因此可以通過檢測HIF1α的表達(dá)水平估計組織的氧合狀態(tài)。（三）DNA彗星分析法(cometassay)原理：彗星分析法是運(yùn)用針吸活檢術(shù)及單細(xì)胞凝膠電泳來測量單個細(xì)胞DNA損傷的一種分析方法。其應(yīng)用基礎(chǔ)是電離輻射造成的DNA損傷在有氧細(xì)胞是乏氧細(xì)胞的3～4倍,DNA片段在電泳時沿凝膠遷徙形成“彗星”狀,測量“彗星尾”的長度可直接反映DNA的損傷程度。彗星檢測法說明ＤＮＡ受到致癌物質(zhì)的損壞越大，ＤＮＡ碎段就越多，越小的ＤＮＡ碎段游離的速度就越快，也游離越遠(yuǎn)，因而形成了彗星的尾部，而較大的一些碎段位置則靠近細(xì)胞核，因而形成彗星的頭部。ＤＮＡ碎段的游離的程度不同使它呈現(xiàn)出彗星狀，使研究人員能很容易看清細(xì)胞的損害程度，彗星的長度于ＤＮＡ的損害程度有關(guān)，此長度是指從細(xì)胞核到彗星尾端的距離，也就是說，彗星尾端越長，細(xì)胞的損害程度越大。這種方法不但可以測出最小的ＤＮＡ碎段，還可以測出被破壞ＤＮＡ碎段的數(shù)目，迄今為止，這是最佳分析ＤＮＡ受損害的程度與方法。（四）核磁共振法

原理：通過特定的磁共振技術(shù)如血氧水平依賴性(bloodoxygenlevel-dependent,BOLD)MRI、核磁波譜法MRS、overhauserMRI(OMRI)、電子順磁共振成像(electronparamagneticresonanceimaging,EPRI)等可反映腫瘤的供氧狀態(tài)和組織的氧化還原能力。磁共振灌注成像技術(shù)是近幾年的研究熱點，得到了較快發(fā)展。通過了解腫瘤微循環(huán)的灌注情況就能清楚微環(huán)境的氧含量。腫瘤中不充分的灌注及混亂血管網(wǎng)可導(dǎo)致腫瘤慢性擴(kuò)散障礙性乏氧，而腫瘤乏氧還可呈急性的周期性現(xiàn)象，因為有些腫瘤血管會定期地開放和關(guān)閉，在此過程中往往也會產(chǎn)生所謂的急性灌注異常性腫瘤乏氧。通過對腫瘤灌注狀態(tài)的評價可間接地對其乏氧程度進(jìn)行判斷，此即為通過灌注成像推測腫瘤乏氧狀態(tài)的理論依據(jù)。磁共振灌注成像技術(shù)可以分為動態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(dynamiccontrastenhancedMRI，DCE

MRI)、流入法、相位敏感法,2種方法在統(tǒng)計學(xué)上有較顯著的相關(guān)性。下面對MRs進(jìn)行一簡要介紹：核磁波譜法MRS在高強(qiáng)度(大于1.5T)均勻磁場條件下，測量活體中特定化學(xué)成分的含量，外加磁場對被測原子核周圍的電子及相鄰原子中的電子產(chǎn)生影響，引起原子核的“化學(xué)位移”，在MRs的波譜中出現(xiàn)不同的MR峰，從中能區(qū)別出不同的原子信號。用特定的化合物共振頻率標(biāo)定零點（31P—MRs多用磷酸肌酸)，根據(jù)不同化合物的MR峰分布位置及面積判斷其在體內(nèi)的變化情況．.常用的31P—MRs有7個主要波峰；磷酸肌酸(Pcr)，無機(jī)磷（Pi），磷酸單脂(PME)，磷酸雙脂(PDE)，a-ATP、b-ATP、r-ATP，對照標(biāo)定零點，判斷每一化合物的含量。根據(jù)每一曲線面積計算不同含磷物的相對濃度，Pi的位移最能反映細(xì)胞內(nèi)PH的變化情況。在正常氧供條件下細(xì)胞內(nèi)有一系列的調(diào)節(jié)系統(tǒng)使ATP水平處于動態(tài)平衡狀態(tài)，在乏氧代謝時，這種平衡受到干擾，反映在31P—MRs的變化上。隨著腫瘤體積的增大，乏氧細(xì)胞增多，腫瘤中ATP、Pcr含量下降；Pi含量增加，Pcr/Pi下降，pH下降?；瘜W(xué)位移擴(kuò)展說明由于有機(jī)分子中各種質(zhì)子受到不同程度的屏蔽效應(yīng)，因此在核磁共振譜的不同位置上出現(xiàn)吸收峰。但這種屏蔽效應(yīng)所造成的差異是非常小的，難以精確的測出其絕對值，因此需要一個參照物（referencecompound）來做對比，常用四甲基硅烷(CH3)4Si（數(shù)字下標(biāo)）（tetramethylsilane，簡寫為TMS）作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并人為將其吸收峰出現(xiàn)的位置定為零?！竟健磕骋晃镔|(zhì)吸收峰的位置與標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)子吸收峰位置之間的差異稱為該物質(zhì)的化學(xué)位移（chemicalshift），常以δ表示：化學(xué)位移（δ）=【υ樣品—υTMS/υ0（核磁共振儀所用頻率）】*1000000式中，υ樣品為樣品吸收峰的頻率，υTMS為四甲基硅烷吸收峰的頻率。由于所得的數(shù)據(jù)很小，一般只有百萬分之幾，故乘以1000000。（五）彩色多普勒超聲顯像彩色多普勒是在頻譜多普勒技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的利用多普勒原理進(jìn)行血流顯像的技術(shù)，1986年開始用于周圍血管血流成像。它可以無創(chuàng)、實時地提供病變區(qū)域的血流信號信息，這是X線、核醫(yī)學(xué)、CT、MRI以及PET所做不到的。彩色多普勒還可用于觀察治療效果，通過腫瘤內(nèi)血管的多少和血流的變化，可以間接判斷療效。若治療后腫瘤血管減少，異常血流信號消失，則說明療效滿意；反之，則療效差或提示腫瘤復(fù)發(fā)。關(guān)于用超聲法檢測組織氧含量的研究不是很多（六）乏氧標(biāo)記物測定原理是：腫瘤乏氧細(xì)胞還原能力強(qiáng)，當(dāng)親電子硝基咪唑主動擴(kuò)散透過細(xì)胞脂膜，在細(xì)胞內(nèi)硝基還原酶作用下，硝基被還原，還原產(chǎn)物與大分子物質(zhì)不可逆結(jié)合，滯留在細(xì)胞內(nèi)；而正常含氧細(xì)胞中硝基咪唑還原產(chǎn)物立即被氧化，并擴(kuò)散到細(xì)胞外。從而用硝基咪唑類化合物在腫瘤內(nèi)的代謝程度來反映腫瘤的乏氧。目前，測定硝基咪唑類化合物代謝程度的方法有兩種：①用放射性核素標(biāo)記硝基咪唑類化合物，利用MRS、PET、SPECT和自顯像等設(shè)備測定。常用的乏氧顯像劑有82Br-MISO、18F-MISO、123I-IAZA（碘化氮酶素糖苷，IAZA，一種MISO衍生物）、123I-IAZR和BATO(99TC標(biāo)記)等。②用硝基咪唑類化合物特異性抗體，利用免疫組織化學(xué)，酶聯(lián)免疫吸附試驗和流式細(xì)胞儀技術(shù)分析。（七）總述

..許多臨床研究表明，氧電極測量法能有效地預(yù)測某些腫瘤的預(yù)后，較為直觀地反映腫瘤內(nèi)氧分壓，因此被認(rèn)為是當(dāng)前判斷腫瘤乏氧的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但由于氧電極測量的局限性，當(dāng)一種新的檢測方法結(jié)果與其不一致時并不能就此否定它,而需要進(jìn)一步評價它與預(yù)后之間的關(guān)系。彗星分析法的優(yōu)勢在于可提供放療當(dāng)時的乏氧狀況,可用來與其它方法進(jìn)行比較。而乏氧顯像作為一種無創(chuàng)傷性、全面、可重復(fù)的乏氧探測方法,其檢測乏氧的可靠性和準(zhǔn)確性不斷得到驗證。目前各種檢測方法具有各自的優(yōu)點及缺點,還沒有一種可作為常規(guī)檢查應(yīng)用于臨床,如何確定腫瘤乏氧的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍無定論,尚需進(jìn)一步進(jìn)行大量的基礎(chǔ)及臨床研究。腫瘤內(nèi)乏氧細(xì)胞的再氧合對于腫瘤細(xì)胞，當(dāng)進(jìn)行大劑量的單次照射后，腫瘤內(nèi)大多數(shù)放射敏感的氧合好細(xì)胞的細(xì)胞將被殺死，剩下的活細(xì)胞基本都是乏氧的。因此，照射后即刻的乏氧分?jǐn)?shù)（即乏氧細(xì)胞的量/總的細(xì)胞的量）將會接近100%，然后逐漸下降并接近初始值，這種現(xiàn)象稱為再氧合再氧合的多樣性乏氧類型不同，再氧合機(jī)制也就不同。再氧合時間長的部分中，當(dāng)細(xì)胞為射線所殺到一定時間，崩潰、溶解或被清除后，腫瘤內(nèi)出現(xiàn)再建或再血管化，血運(yùn)得到改善。腫瘤的體積縮小，過去氧擴(kuò)散不到的存活細(xì)胞將變得離血液供應(yīng)較近，從而就能再氧合。這種再氧合慢的部分是在照射后幾天(在臨床腫瘤中可能要幾周)當(dāng)腫瘤縮小時，才開始進(jìn)行的，這包括慢性乏氧的細(xì)胞。對比之下，在幾小時內(nèi)就完成的再氧合，是那些在照射時處于急性乏氧的細(xì)胞，它們是在血管暫時關(guān)閉區(qū)域．一旦血管再開放，它們很快就再氧合。放療中在氧合的重要性再氧合過程在臨床放射治療中起著重要的作用，如果人體內(nèi)腫瘤能夠像試驗中動物體內(nèi)的腫瘤那樣快速而有效的再氧合，那么，充分利用這一性質(zhì)，通過多次放射治療就能夠快速殺死體內(nèi)任何乏氧腫瘤細(xì)胞。改變腫瘤內(nèi)乏氧狀態(tài)的方法要克服腫瘤乏氧生物學(xué)問題，有兩個主要途徑：1.增加輸送氧（或仿氧制劑）至細(xì)胞2.探索乏氧細(xì)胞的特定環(huán)境而用一些能在該環(huán)境下發(fā)揮作用的制劑。1.高壓氧的應(yīng)用

將病人置于高壓氧艙內(nèi)，吸入高氣壓的氧（一般人不麻醉的狀態(tài)下可耐受3個大氣壓），以便使血漿中氧的含量達(dá)到飽和，從而擴(kuò)大圍繞毛細(xì)血管氧合好的細(xì)胞帶的寬度，使之包括原本乏氧的細(xì)胞。此方法在大劑量分次照射時的應(yīng)用取得了一定得效果。但由于有些正常組織很可能被氧增敏，且病人可能出現(xiàn)氧驚厥等并發(fā)癥，以及其他方面的困難，此方法于20世紀(jì)80年代已逐漸不再為大家所青睞。2.常壓高氧的吸入結(jié)合藥物

20世紀(jì)90年代初期在歐洲以英國的Gray實驗室為主提出CON提高腫瘤放療效果的概念，即以吸人碳合氧CARB(5％CO2+95％O2)以提高血液氧含量，解決慢性乏氧的問題，同時用煙酰胺（NAM）擴(kuò)張腫瘤內(nèi)暫時閉塞的血管從而克服腫瘤內(nèi)的急性乏氧細(xì)胞。他們又結(jié)合影響腫瘤放療效果的兩大問題，細(xì)胞乏氧和增殖，提出了ARCON方案(加速放射治療加CON)。其原理是采用加速放射治療避免因腫瘤快速增殖引起的生物學(xué)效應(yīng)下降，用CON改善腫瘤乏氧狀況。目前在局部晚期頭頸部癌和膀胱癌應(yīng)用后，其近期療效有所提高。.鑒于ARCON治療本身的影響因素很多，因此對進(jìn)一步的臨床試驗提出了多方面應(yīng)予以探索的內(nèi)容：NAM的臨床最適劑量NAM的給藥方法是否可以用Carb不用NAM用其它藥物代替NAM等。高低氧的吸入

張叔倫等于20世紀(jì)90年代提出利用吸入不同濃度氧氣體后正常組織和腫瘤組織內(nèi)氧含量變化的時間差，在放射治療中可能收到提高放療效果和保護(hù)正常組織的雙重效果。在此設(shè)想的指導(dǎo)下在北京(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院和北京首都兒科研究所）開展了放射治療結(jié)合高、低氧吸入(HO+LO)廣泛的實驗研究。已證實動物在吸入高氧(95％O2+5％C02，HO)時，正常組織氧濃度很快上升，1min后即達(dá)到最大值，而腫瘤組織則要到5min后才達(dá)到最高值。如在該時(吸氧5min時)將吸入的氣體轉(zhuǎn)換為低氧(85％N2＋l0％O2+CO25％，LO)，則正常組織氧濃度于1min內(nèi)迅速下降至正常水平，甚至可能有數(shù)分鐘保持略低于正常水平；而腫瘤內(nèi)氧濃度在改吸低氧的最初3min內(nèi)仍維持在相對較高水平，從而出現(xiàn)一個腫瘤組織內(nèi)氧濃度相對較高而正常組織氧濃度相對較低的時相。這也是照射最佳時間。（四）利用能攜帶氧的化學(xué)物質(zhì)將氧帶入腫瘤氟碳化合物（PFC）是一類碳?xì)浠衔铮且阎淖詈玫难跞軇?，可以增加乏氧?xì)胞對射線的反應(yīng)性，并且乳劑的顆粒極小，可比紅細(xì)胞小70倍從而使PFC乳劑可通過那些紅細(xì)胞無法通過的小毛細(xì)血管以及部分被阻塞的血管。此外，可用于氣體交換的面積也極大．粘滯度也低，因此氧化/脫氧化過程是很快的；最終，如動脈壓高則組織內(nèi)的氧供應(yīng)也會增加。已應(yīng)用于臨床。同時，四氯十氧化物認(rèn)為可以通過釋放分子氧改善腫瘤的氧含量。5.糾正貧血：輸入促紅細(xì)胞生成素。6.修飾HbO2親和力：用2，3—二磷酸甘油酸鹽(2，3—DPG)和其他異構(gòu)因子使HbO2分離曲線右移從而增加了氧從血紅蛋白的釋放。這在實驗?zāi)[瘤內(nèi)用得很成功，但至今尚未成功地用于臨床。2，3-DPG濃度升高，Hb對O2的親和力降低，氧離曲線右移。7.其它方法利用對乏氧細(xì)胞有更大殺傷力的射線或其他物理手段（高LET射線，熱療等）；利用有針對性的藥物修飾腫瘤內(nèi)乏氧細(xì)胞的放射反應(yīng)性（乏氧細(xì)胞增敏劑等）；利用腫瘤的灌注等方式改變腫瘤的微循環(huán)，已達(dá)到增加腫瘤細(xì)胞氧含量的目的。LET效應(yīng)

1.LET的定義2.LET與RBE的關(guān)系3.LET與細(xì)胞存活曲線4.LET和修復(fù)現(xiàn)象5.LET和氧效應(yīng)6.LET和細(xì)胞周期一.LET的定義

國際輻射學(xué)單位委員會將LET定義為：帶電粒子在介質(zhì)中的傳能線密度(LET)是(－dE/dx)的商，其中dE是特定能量帶電粒子在通過長度dx時局部地傳遞給介質(zhì)的平均能量，LET=－dE/dx。單位是J/m，習(xí)慣上用keV/μm。阻止本領(lǐng)（－dE/dx）給出了帶電粒子在介質(zhì)中的能量損失。LET給出了靶中吸收的能量。生物學(xué)中近似的把LET與阻止本領(lǐng)S同等那個看待，以LET∞來表示。如果靶與次級電子的射程相比較小時，次級δ電子能將一部分能量帶到靶區(qū)域之外。重帶電粒子就會出現(xiàn)這種情況。在生物學(xué)尺度上，靶的大小為毫米量級（細(xì)胞）、納米量級（染色質(zhì)）或埃（DNA）低LET射線（X射線、β射線、γ射線），

LET值通常小于10keV/μm；高LET射線（快中子、負(fù)π介子及重粒子），LET值一般大于100keV/μm

二.LET與RBE的關(guān)系相對生物效應(yīng)(RBE)是指標(biāo)準(zhǔn)的x（r）射線和所研究的電離輻射引起相同生物效應(yīng)所需吸收劑量之比。RBE用來表示在一個特定的吸收劑量下，不同類型的電離輻射產(chǎn)生的不同生物效應(yīng)。X標(biāo)準(zhǔn)射線產(chǎn)生生物效應(yīng)的劑量RBE=————————————————

所觀察輻射引起相同生物效應(yīng)的劑量二.LET與RBE的關(guān)系相對生物效應(yīng)(RBE)是指標(biāo)準(zhǔn)的x（r）射線和所研究的電離輻射引起相同生物效應(yīng)所需吸收劑量之比。RBE用來表示在一個特定的吸收劑量下，不同類型的電離輻射產(chǎn)生的不同生物效應(yīng)。

標(biāo)準(zhǔn)X(γ)線常為250kVX線。比如引起相同生物損害所需X線劑量是α射線的10倍,故α射線的RBE為10。現(xiàn)在一般用60COY射線或高能x射線(＞lMv)作為標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)LET增加時，RBE也緩慢增加，在LET小于10keV/um時情況基本如此，但當(dāng)LET超過10keV/um時，RBE上升加快，當(dāng)LET到達(dá)100keV/um時，RBE達(dá)到最大值。如果LET繼續(xù)增加，RBE反而下降，表明更多的射線能量并不能用于引起生物效應(yīng)了，而是被浪費(fèi)了。按照靶學(xué)說的觀點，射線要?dú)⑺酪患?xì)胞，必須給靶部位以足夠的能量。1.低LET離子徑跡上的電離密度低，靶部位發(fā)生電離事件的幾率小，大量的損傷可以修復(fù)，RBE值低。2.隨著LET的增加，徑跡上的電離密度增大，靶部位發(fā)生的電離事件增多，且大部分的損傷是不可修復(fù)的，RBE值隨之增加。3.當(dāng)一個合適的高LET射線產(chǎn)生的電離密度正好給予每個靶一次打擊，殺滅細(xì)胞的能力達(dá)到最高點，即最大R