中藥提取車(chē)間過(guò)濾除雜方式的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

中藥提取車(chē)間過(guò)濾除雜方式風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告1．概述與目的中藥浸膏提取、濃縮、精制、收膏過(guò)程的特點(diǎn)是過(guò)濾操作多。我們從多年的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)中得知，過(guò)濾操作在中藥注射液生產(chǎn)全過(guò)程中起著重要作用，是不得不重視的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是易發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的操作環(huán)節(jié)。為保證過(guò)濾除雜的有效性，對(duì)整個(gè)過(guò)濾除雜的操作過(guò)程，包括過(guò)濾器選擇、濾芯或?yàn)V膜的完整性、孔徑大小、連接方式、浸泡方式等，都有必要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。2．依據(jù)2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)的要求；2010版無(wú)菌制劑GMP實(shí)施指南；本公司《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理制度》。3．職責(zé)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理小組履行評(píng)估降險(xiǎn)職責(zé)，質(zhì)量受權(quán)人監(jiān)督。4．內(nèi)容4.1成立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組組建風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組，成員包括質(zhì)量受權(quán)人、生產(chǎn)副總、各部部長(zhǎng)、各車(chē)間主任和骨干技術(shù)人員。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理小組成員見(jiàn)表1。（略）過(guò)濾除雜風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組參與人員還有：中藥提取車(chē)間班組長(zhǎng)、操作人員、車(chē)間工藝員、車(chē)間設(shè)備維修人員、QA檢查員，均為具有多年實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)或?qū)I(yè)知識(shí)豐富的技術(shù)人員和生產(chǎn)骨干。4.2風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別4.2.1產(chǎn)品特征和前期工作描述本公司目前共有4個(gè)品種、6個(gè)品規(guī)的小容量中藥注射劑。其中，香丹注射液、板藍(lán)根注射液、丹參注射液這3個(gè)品種是購(gòu)買(mǎi)中藥材進(jìn)行提取獲得提取物，再采用提取物配制中藥注射劑。上述品種已生產(chǎn)多年，由于嚴(yán)格控制工藝過(guò)程尤其是過(guò)濾除雜和輔助滅菌過(guò)程，檢驗(yàn)工作也十分嚴(yán)格，故臨床使用多年未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，未出過(guò)重大責(zé)任事故，未見(jiàn)醫(yī)護(hù)人員反應(yīng)產(chǎn)品質(zhì)量有問(wèn)題。盡管如此，我們絲毫未敢放松心態(tài)，每次提取和過(guò)濾都十分小心謹(jǐn)慎，不折不扣執(zhí)行SFDA批準(zhǔn)的工藝和標(biāo)準(zhǔn)。為未雨綢繆，我們進(jìn)行過(guò)多次非正式的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，不拘形式，暢所欲言，取得了良好效果，鞏固了既有成效。這次遷移新廠區(qū)，設(shè)備條件、車(chē)間潔凈條件、檢驗(yàn)條件都有改變，人員培訓(xùn)還在進(jìn)行中，有必要再次對(duì)過(guò)濾除雜工藝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，此次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)及參評(píng)人員對(duì)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的評(píng)分見(jiàn)表2和圖1。提出降險(xiǎn)措施，經(jīng)批準(zhǔn)后由車(chē)間主任牽頭予以實(shí)施，進(jìn)行工藝驗(yàn)證性整改。4.2.2中藥提取車(chē)間主要生產(chǎn)丹參浸膏（兩種，一種用于丹參注射液，另一只用于香丹注射液）、降香蒸餾液和板藍(lán)根浸膏，采用板框過(guò)濾除雜，最后濃縮，精制，精濾，收膏，經(jīng)檢驗(yàn)合格后送往針劑車(chē)間進(jìn)行注射液生產(chǎn)。中藥提取車(chē)間過(guò)濾主要采取的是板框過(guò)濾（中性濾紙+各類(lèi)濾膜）和0.65μm、0.22μm筒式過(guò)濾器精濾，收膏。中藥提取車(chē)間生產(chǎn)浸膏的工藝路線如下：（過(guò)濾操作遍布各個(gè)工序）圖1.丹參浸膏（用于丹參注射液）生產(chǎn)工藝流程圖水煮提取2次冷卻粗過(guò)濾除渣濃縮前處理丹參原藥材水煮提取2次冷卻粗過(guò)濾除渣濃縮前處理丹參原藥材板框過(guò)濾板框過(guò)濾冷卻板框過(guò)濾板框過(guò)濾冷卻2層濾紙濃縮回收乙醇醇沉（1）醇沉（2）2層濾紙濃縮回收乙醇醇沉（1）醇沉（2）2層濾紙2層濾紙回收乙醇板框過(guò)濾醇沉（3）冷卻濃縮回收乙醇濃縮回收乙醇板框過(guò)濾醇沉（3）冷卻濃縮回收乙醇濃縮2層濾紙2層濾紙板框過(guò)濾一次水沉板框過(guò)濾冷卻酸沉濃縮板框過(guò)濾一次水沉板框過(guò)濾冷卻酸沉濃縮2層濾紙+0.65μm濾膜2層濾紙+0.65μm濾膜2層濾紙+0.65μm濾膜2層濾紙+0.65μm濾膜二次水沉板框過(guò)濾板框過(guò)濾板框過(guò)濾板框過(guò)濾濃縮冷卻丹參浸膏濃縮冷卻丹參浸膏2層濾紙+0.22μm濾膜2層濾紙+0.22μm濾膜2層濾紙+0.65μm濾膜圖2.板藍(lán)根浸膏生產(chǎn)工藝流程圖粗過(guò)濾除渣水煮提取2次板藍(lán)根原藥材冷卻濃縮前處理粗過(guò)濾除渣水煮提取2次板藍(lán)根原藥材冷卻濃縮前處理板框過(guò)濾板框過(guò)濾冷卻濃縮回收乙醇醇沉（1）醇沉（2）板框過(guò)濾板框過(guò)濾冷卻濃縮回收乙醇醇沉（1）醇沉（2）2層濾紙2層濾紙2層濾紙2層濾紙冷卻板框過(guò)濾冷卻板框過(guò)濾冷卻一次水沉濃縮濃縮回收乙醇冷卻一次水沉濃縮濃縮回收乙醇2層濾紙+0.652層濾紙+0.65μm濾膜板框過(guò)濾冷卻板框過(guò)濾板框過(guò)濾冷卻板框過(guò)濾濃縮二次水沉冷卻濃縮氨沉濃縮二次水沉冷卻濃縮氨沉2層濾紙+0.65μm濾膜2層濾紙+0.65μm濾膜2層濾紙+0.65μm濾膜板框過(guò)濾板框過(guò)濾板藍(lán)根浸膏板藍(lán)根浸膏2層濾紙+0.222層濾紙+0.22μm濾膜4.2.3具體實(shí)施步驟由風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組組織風(fēng)險(xiǎn)調(diào)查，召集物料部、質(zhì)管部、中藥提取車(chē)間有經(jīng)驗(yàn)的管理人員和技術(shù)人員，采用頭腦風(fēng)暴法討論，匯總，再以投票方式選出各品種過(guò)濾除雜（如工藝流程圖中紅色虛線所示）環(huán)節(jié)中最可能出現(xiàn)和最容易出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)及得票數(shù)（每票1分，表2），繪制評(píng)分直觀圖（圖3）。依據(jù)FMECA評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)表（表3），每個(gè)組員分別對(duì)表2列出的各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行可能性、嚴(yán)重性和可檢測(cè)性打分，去掉最高分和最低分，取其平均值，計(jì)算出RPN。組織全體成員對(duì)各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)再次討論，提出具體的消減措施，匯總后，討論其可行性和有效性，提交公司風(fēng)險(xiǎn)管理小組審查，批準(zhǔn)后給以中藥提取車(chē)間3個(gè)月的整改時(shí)間（納入績(jī)效考核）。整改完成后，由原負(fù)責(zé)人匯總實(shí)施成果和存在的問(wèn)題，召集原班人馬對(duì)剩余風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性和可檢測(cè)性，分別打分，去掉最高分和最低分，取其平均值，計(jì)算剩余風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)。提出整改報(bào)告（另文提交），交公司風(fēng)險(xiǎn)管理領(lǐng)導(dǎo)小組審批。實(shí)施前后各風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的數(shù)據(jù)匯總見(jiàn)表4。注：①.關(guān)于嚴(yán)重性在消減措施實(shí)施前后是否改變，業(yè)界頗多爭(zhēng)議。我們認(rèn)為，當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性所處環(huán)境一定時(shí)，它的分值是常數(shù)，消減措施實(shí)施后不變；當(dāng)它所處環(huán)境發(fā)生改變后，它原有的特性已經(jīng)發(fā)生改變，故為變數(shù)。而可識(shí)別性和發(fā)生可能性隨著所處環(huán)境的改變一定會(huì)發(fā)生改變。因此認(rèn)為，在消減措施實(shí)施前后，如果嚴(yán)重性所處環(huán)境有明顯改變，還將嚴(yán)重性的分值作為常數(shù)的做法是錯(cuò)誤的。如果消減措施未動(dòng)搖嚴(yán)重性的根基，與消減措施實(shí)施之前相同，此時(shí)應(yīng)是常數(shù)。在本例中，計(jì)算剩余風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)時(shí)，考慮到嚴(yán)重性在消減措施實(shí)施前后沒(méi)有實(shí)質(zhì)性改變，視為常數(shù)，故未再打分，僅對(duì)可能性和可檢測(cè)性打分。②.消減措施實(shí)施后，涉及到的變更，按CAPA管理制度執(zhí)行。③.消減措施實(shí)施后，如有與原注冊(cè)工藝不一致的環(huán)節(jié)，由質(zhì)管部按注冊(cè)法中有關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)的規(guī)定辦理。④.關(guān)于績(jī)效考核：提請(qǐng)公司風(fēng)險(xiǎn)管理領(lǐng)導(dǎo)小組考慮，在項(xiàng)目實(shí)施后給以每位成員上浮10%的績(jī)效獎(jiǎng)勵(lì)（限整改期間，即三個(gè)月）。風(fēng)險(xiǎn)RPN值=風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性（O）×嚴(yán)重性（S）×可檢測(cè)性（D）風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分（企業(yè)自定）：RPN>12，高風(fēng)險(xiǎn)；RPN=8-12，中等風(fēng)險(xiǎn)；RPN<8，低風(fēng)險(xiǎn)。（ICHQ9及其附錄的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分：RPN>16，或嚴(yán)重性為4，屬高風(fēng)險(xiǎn)；RPN=8-16，中等風(fēng)險(xiǎn)；RPN<7，低風(fēng)險(xiǎn)）依據(jù)ICHQ9及其附錄，確定可接受標(biāo)準(zhǔn)RPN值≤8，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如表3所示。表2風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別表序號(hào)風(fēng)險(xiǎn)描述票數(shù)1板框?yàn)V板凹槽清洗不徹底62濾膜孔徑不適合43輸送藥液管道清洗不徹底54過(guò)濾過(guò)程中因壓力太大，造成濾膜破裂35過(guò)濾環(huán)節(jié)的人為因素46濾膜濾紙受污染27濾膜使用前不用純化水浸泡18浸泡好的濾膜沒(méi)有在當(dāng)天使用完29浸泡濾膜的水被污染310過(guò)濾過(guò)程中板框壓力表顯示壓力過(guò)大311過(guò)濾過(guò)程中濾膜堵塞，濾速減緩，濾液不澄清612提取過(guò)程除鞣質(zhì)不充分，可致患者注射部位疼痛、紅腫、硬結(jié)513除蛋白質(zhì)和草酸鹽不充分，易致患者注射部位疼痛，也可引起澄明度不合格2表3FMECA評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)表可能性（O）嚴(yán)重性（S）可檢測(cè)性（D）風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)分值風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)分值可檢測(cè)度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)分值高每月1次或幾次4特大影響產(chǎn)品質(zhì)量，對(duì)患者有致命傷害4很低檢測(cè)概率0-10%4中每季度≤1次3重大糾偏或可能影響產(chǎn)品質(zhì)量3低檢測(cè)概率10-30%3低每年≤1次2一般警戒或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量影響不大2中檢測(cè)概率30%-60%2很低每5年≤1次1無(wú)幾乎無(wú)影響1高檢測(cè)概率70%-100%1表4風(fēng)險(xiǎn)因素FMECA表序號(hào)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的潛在后果風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的原因分析可能性O(shè)嚴(yán)重性S可檢測(cè)性DRPN風(fēng)險(xiǎn)消減風(fēng)險(xiǎn)防控措施剩余風(fēng)險(xiǎn)RPN剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受性1板框?yàn)V板凹槽清洗不徹底藥液受污染未嚴(yán)格按照清潔SOP清洗板框24324嚴(yán)格按照板框清潔SOP清洗板框凹槽，必要時(shí)刷洗1*4*1=4是2濾膜孔徑不適合不能充分截留雜質(zhì)安裝濾膜前未認(rèn)真檢查濾膜孔徑44116濾膜按孔徑分類(lèi)擺放，避免錯(cuò)拿1*4*1=4是3輸送藥液管道清洗不徹底提取物粘性強(qiáng)，不易洗凈，藥液易受污染未嚴(yán)格按照清潔SOP清洗輸液管道；管路缺坡度23318管路需坡度安裝；清洗宜采用堿性水溶液，適當(dāng)延長(zhǎng)攪拌洗滌時(shí)間2*3*1=6是4過(guò)濾過(guò)程中因壓力太大，造成濾膜破裂藥液不能充分的過(guò)濾雜質(zhì)，給后處理留下隱患由于泵壓過(guò)大；濾膜質(zhì)量不合格。23212過(guò)濾結(jié)束后檢查濾膜的完整性，如有破裂重新過(guò)濾；適當(dāng)降低泵壓1*3*2=6是5過(guò)濾環(huán)節(jié)的人為因素憑經(jīng)驗(yàn)操作，定量操作意識(shí)不夠，極易導(dǎo)致各種風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有按照標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程安裝濾膜；安裝濾膜時(shí)沒(méi)有鋪平展，有氣泡；42216培訓(xùn)，QA監(jiān)管，嚴(yán)格按規(guī)程安裝濾膜?？刂票脡哼m度。1*2*2=4是6濾膜濾紙受污染可致藥液受污染未密封，儲(chǔ)存不當(dāng)2228專(zhuān)柜儲(chǔ)存濾膜濾紙，濾膜濾紙都應(yīng)包裝完整。1*2*1=2是7濾膜使用前沒(méi)有用純化水浸泡過(guò)濾速度慢，不易鋪展平順，易滲漏未嚴(yán)格按照濾膜使用規(guī)程使用，純化水浸泡時(shí)間不足12個(gè)小時(shí)1326提取一天浸泡過(guò)夜1*3*1=3是8浸泡好的濾膜沒(méi)有在有效期內(nèi)使用完濾膜受污染，有滋生微生物的可能性，進(jìn)而污染藥液濾膜浸泡未計(jì)數(shù)，隨意拿取3319根據(jù)生產(chǎn)任務(wù)合理浸泡濾膜數(shù)量1*3*1=3是9浸泡濾膜的水被污染濾膜受污染，有滋生微生物的可能性，進(jìn)而污染藥液操作時(shí)沒(méi)有在專(zhuān)門(mén)的容器內(nèi)浸泡濾膜，導(dǎo)致交叉污染或微生物污染。23212浸泡桶專(zhuān)用，上蓋密閉。1*3*1=3是10過(guò)濾過(guò)程中板框壓力表顯示壓力過(guò)大易致濾膜破漏，增加藥液污染的可能性適當(dāng)調(diào)低正壓，控制背壓，合理控制濾速，嚴(yán)防破漏43112以流出速度為準(zhǔn)，控制進(jìn)料速度，控制合理的過(guò)濾濾壓，不圖快2*3*1=6是11過(guò)濾過(guò)程中濾膜堵塞，濾速減緩，濾液不澄清1.進(jìn)料速度過(guò)快；2.粗雜質(zhì)太多；3.吸取上清液時(shí)有沉淀物吸出，堵塞濾孔，導(dǎo)致濾膜破裂，濾液難以澄清。可能導(dǎo)致雜質(zhì)流入下工序。1.控制進(jìn)料流速；2.吸取上清液時(shí)注意避免固液界面的渾濁現(xiàn)象；3.前工序遺留雜質(zhì)較多；4.原藥材含樹(shù)膠、鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)較多342241.前工序沉降時(shí)間延長(zhǎng)，減少殘留雜質(zhì)；2.避免攪動(dòng)固液界面；3.嚴(yán)格控制進(jìn)廠藥材質(zhì)量。2*4*1=8是12提取過(guò)程除鞣質(zhì)不充分，可致患者注射部位疼痛、紅腫、硬結(jié)各步沉降一定要充分，過(guò)濾嚴(yán)格控制孔徑，避免鞣質(zhì)進(jìn)入最終產(chǎn)品水沉、醇沉、氨沉、酸沉等環(huán)節(jié)的時(shí)間一定要足夠，濾液一定要澄明，否則將難以完全除盡鞣質(zhì)24324控制各步沉降周期，不得提前，過(guò)濾器孔徑逐步縮小，至0.22μm1*4*1=4是13除蛋白質(zhì)和草酸鹽不充分，易致患者注射部位疼痛，也可引起澄明度不合格蛋白質(zhì)和草酸鹽細(xì)小，難以完全除掉，嚴(yán)格控制好乙醇濃度和各步PH值，可完全濾除。嚴(yán)格控制醇沉濃度，控制等電點(diǎn)和過(guò)濾方式，以充分除盡蛋白質(zhì)2316嚴(yán)格按工藝規(guī)程控制醇沉濃度、PH值、醇沉?xí)r間，精濾，可完全除盡1*3*1=3是RPN值圖4.消減措施實(shí)施前后RPN值RPN值風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目5.評(píng)估結(jié)論風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理小組共提出風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)13項(xiàng)，對(duì)各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的嚴(yán)重性、發(fā)生可能性和可檢測(cè)性進(jìn)行了分析評(píng)估，分別求出了風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)。其中，高風(fēng)險(xiǎn)6項(xiàng)，中等風(fēng)險(xiǎn)5項(xiàng)，低風(fēng)險(xiǎn)2項(xiàng)。分別對(duì)各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)提出了消減措施，對(duì)其可靠性和可行性進(jìn)行了討論，經(jīng)公司風(fēng)險(xiǎn)管理領(lǐng)導(dǎo)小組批準(zhǔn)，給以3個(gè)月時(shí)間驗(yàn)證性整改，效果明顯，剩余風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)均為8以下，未產(chǎn)生新的風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到了本項(xiàng)目的評(píng)估目的，可以接受。各項(xiàng)改進(jìn)措施均未涉及到與原注冊(cè)工藝不一致的問(wèn)題，僅為操作細(xì)節(jié)和管理環(huán)節(jié)的改變。涉及到的SO