病理生理學(xué)-細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)異常與疾病

Dysfunctionofcellularsignaltransductionindisease細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)異常與疾病

醫(yī)學(xué)院病理生理系12023/3/31病例Case1:

患者，女，11歲，近一個(gè)半月常感覺饑餓，飯量增大，體重減輕4kg左右；自覺口渴，排尿量增加顯著（多尿癥）。檢查:偏瘦，BP:85/50;脈搏:105.血糖:40mmol/L(正常值:3.9-6.1mmol/L).5%尿糖.胰腺-cell功能喪失。診斷:IDDM.

治療：胰島素注射，患者病情得到明顯控制。22023/3/31Case2:男，53歲，主訴身體健康，但2個(gè)月前感覺身體虛弱，容易疲勞。晚上夜尿2-3次，口渴，每次都要喝一大杯水。以前體重超重，現(xiàn)在雖然進(jìn)食與以前一樣，但體重下降，脾氣變得暴躁。自訴腳部疼痛，夜晚更甚，嚴(yán)重時(shí)會(huì)疼醒；有時(shí)感覺腳趾麻木；視力變模糊，下午癥狀最為明顯。

實(shí)驗(yàn)室檢查：肥胖，脈搏：76，規(guī)則，BP：142/78。腳部皮膚干燥，大腳趾內(nèi)側(cè)有繭子，指甲正常。游離血糖:25.3mmol/l,糖血紅蛋白(HbA1c)16.4%,尿糖:4+.

診斷：NIDDM.

治療：格列美脲

(刺激胰島細(xì)胞產(chǎn)生胰島素),4mg/d.雙胍、噻唑烷二酮類(TZDs)(抑制肝臟釋放葡萄糖，及其他細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性增加）32023/3/31Question兩名患者癥狀近似，為何采用不同的治療方案？42023/3/31細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)指細(xì)胞通過(guò)胞膜或胞內(nèi)受體感受信息分子的刺激，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)轉(zhuǎn)換，從而影響細(xì)胞生物學(xué)功能的過(guò)程

52023/3/31Generalprocessfor

transmembranesignaltransduction62023/3/3172023/3/31細(xì)胞間隙連接膜表面分子接觸通訊化學(xué)通訊82023/3/31間隙連接的電鏡圖

92023/3/31化學(xué)通訊可分為4類：102023/3/31細(xì)胞信號(hào)物理刺激信號(hào)化學(xué)信號(hào)(配體)

體液因子,氣體分子,藥物,細(xì)胞代謝物其它:細(xì)胞粘附分子112023/3/31122023/3/31細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑G蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

Ga腺苷酸環(huán)化酶途徑Gi抑制腺苷酸環(huán)化酶活性GqIP3、Ca2+-鈣調(diào)蛋白激酶途徑

DG-蛋白激酶C途徑其他:132023/3/31142023/3/31152023/3/31162023/3/31172023/3/31非G蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受體酪氨酸蛋白激酶途徑非受體酪氨酸蛋白激酶途徑鳥苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑核受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑182023/3/31ReceptorTyrosineKinases

192023/3/31細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)異常與疾病一、細(xì)胞外信號(hào)分子異常:谷氨酸↑門冬氨酸↑NMDAR鈣內(nèi)流激活鈣依賴的酶興奮性神經(jīng)毒癲癇神經(jīng)退行性疾病過(guò)多212023/3/31

細(xì)胞外信號(hào)分子異常:缺乏胰島細(xì)胞受損胰島素↓高血糖糖尿病(Ⅰ型)222023/3/31受體病(receptordisease):

因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能

變化，使受體不能正常介導(dǎo)配體在靶

細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病。

二、受體異常與疾病232023/3/31受體的調(diào)節(jié)

受體數(shù)量的調(diào)節(jié)向上調(diào)節(jié)(downregulation):受體數(shù)量增加受體增敏(hypersensitivity):在缺乏配體時(shí)自發(fā)激活或?qū)φＥ潴w反應(yīng)性增強(qiáng)向下調(diào)節(jié)(upregulation):受體數(shù)量減少受體減敏(desensitization):細(xì)胞對(duì)配體刺激的反應(yīng)性減弱2.親和力的調(diào)節(jié)磷酸化受體的寡聚化受體的變構(gòu)

242023/3/31

分類累及的受體主要臨床特征遺傳性受體病膜受體異常家族性高膽固醇血癥

LDL受體

血漿LDL升高，動(dòng)脈粥樣硬化家族性腎性尿崩癥ADHV2型受體男性發(fā)病，多尿、口渴和多飲

c視網(wǎng)膜色素變性視紫質(zhì)進(jìn)行性視力減退cccccccccccccccc遺傳性色盲視錐細(xì)胞視蛋白色覺異常11111111111111嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥IL-2受體γ鏈T細(xì)胞減少或缺失，反復(fù)感染ccccccccccccccccII型糖尿病胰島素受體高血糖,血漿胰島素正?；蛏遚cc核受體異常

ccc雄激素抵抗綜合征雄激素受體不育癥，睪丸女性化cccccccccccccccc維生素D抵抗性佝僂病維生素D受體佝僂病性骨損害，禿發(fā)，繼發(fā)性甲狀旁腺素增高cccccccccccccccc甲狀腺素抵抗綜合征β甲狀腺素受體甲狀腺功能減退，生長(zhǎng)遲緩cccccccccccccccc雌激素抵抗綜合征雌激素受體骨質(zhì)疏松，不孕癥ccccccccccccccc糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征糖皮質(zhì)激素受體多毛癥,性早熟,低腎素性高血

壓二受體異常252023/3/31自身免疫性受體病cccccccccccccccc重癥肌無(wú)力

Ach受體活動(dòng)后肌無(wú)力cccccccccccccccc自身免疫性甲狀腺病刺激性TSH受體

抑制性TSH受體甲亢和甲狀腺腫大

甲狀腺功能減退ccccccccccccccccII型糖尿病胰島素受體高血糖，血漿胰島素正?；蛏遚ccccccccccccccc艾迪生病ACTH受體色素沉著，乏力，血壓低繼發(fā)性受體異常ccccccccccccccc心力衰竭

腎上腺素能受體

心肌收縮力降低ccccccccccccccc帕金森病多巴胺受體肌張力增高或強(qiáng)直僵硬ccccccccccccccc肥胖胰島素受體血糖升高ccccccccccccccc腫瘤生長(zhǎng)因子受體細(xì)胞過(guò)度增殖262023/3/311.遺傳性胰島素抵抗糖尿病受體合成障礙受體向胞膜運(yùn)輸受阻受體與胰島素親和力降低受體活性降低受體降解加快胰島素受體基因突變靶細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)性降低(Ⅱ型糖尿病)272023/3/312.家族性腎性尿崩癥

因遺傳性ADH受體(V2型)

及受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常引起。性連鎖隱性遺傳男性兒童發(fā)病多尿，煩渴，多飲血漿ADH水平無(wú)降低282023/3/31V2RADH的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

GsACcAMPATPPKAADHH2OH2OH2O編碼V2受體的基因突變多尿，煩渴，多飲血漿ADH水平無(wú)降低292023/3/313.自身免疫性甲狀腺病

因抗TSH(thyroid-stimulating

hormone)受體的自身抗體引起的甲狀腺功能紊亂。302023/3/31刺激性抗體刺激性抗體模擬TSH的作用促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長(zhǎng)女性>男性甲亢、甲狀腺?gòu)浡阅[大、突眼刺激型抗體：可模擬信號(hào)分子或配體的作用，激活特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使靶細(xì)胞功能亢進(jìn)。Graves病312023/3/31橋本病(Hashimoto’sthyroditis)阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合減弱或消除了TSH的作用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功能減退、黏液性水腫阻斷型抗體：該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的效應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞功能低下。322023/3/31

因存在抗n-Ach受體的抗

體而引起的自身免疫性疾病。4.

重癥肌無(wú)力332023/3/31Ach運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢

Ach受體抗n-Ach受體抗體Na+內(nèi)流肌纖維收縮重癥肌無(wú)力發(fā)病機(jī)制342023/3/31表現(xiàn)(manifestations)受累橫紋肌稍行活動(dòng)后即疲乏無(wú)力，休息后恢復(fù)。352023/3/31三、G蛋白異常與疾病362023/3/31原發(fā)性G蛋白異常

肢端肥大癥(acromegaly)和巨人癥(gigantism)

垂體腺瘤Gsα基因突變GTP酶活性↓Gsα持續(xù)激活肢端肥大身材高大372023/3/31肢端肥大身材高大表現(xiàn)(manifestations)

382023/3/31392023/3/31腸腔GsCTACcAMP↑↑↑Cl-H2ONa+繼發(fā)性G蛋白異常:霍亂(Cholera)劇烈腹瀉脫水休克402023/3/31佛波酯型促癌物PKC慢性穩(wěn)定激活生長(zhǎng)因子、癌基因表達(dá)Na+/H+交換胞內(nèi)pH↑、K+↑細(xì)胞增殖四、原發(fā)性胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子異常例:癌癥412023/3/31內(nèi)毒素endotoxin擬交感作用受體血管收縮冷休克炎癥介質(zhì)釋放受體血管舒張暖休克低排高阻型

高排低阻型五、同一刺激引起不同病理反應(yīng)例:感染性休克422023/3/31六、不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑引起相同病理反應(yīng)例:心肌肥大NE、AT-IIPLCCa2+、PKC機(jī)械刺激Na+、Ca2+內(nèi)流Na+-H+交換MAPK靶蛋白轉(zhuǎn)錄因子c-fosc-jun靶基因生長(zhǎng)因子TPKRaf（MAPKKK）Ras432023/3/31七、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑多處異常例:心衰發(fā)病中交感神經(jīng)作用心肌交感神經(jīng)密度↓；酪氨酸羥化酶↓β-R下調(diào)；pH↓→R對(duì)CA反應(yīng)↓Gs蛋白↓，功能↓；Gi蛋白，功能心肌肥大、心衰正常β1RcAMPGsCA442023/3/31SR鈣泵↓H+抑Ca2+結(jié)合肌鈣蛋白SR受磷蛋白Ca2+泵[Ca2+]i↓心肌舒張

cAMPCa2+通道Ca2+內(nèi)流SRCa2+通道[Ca2+]i心肌收縮452023/3/31病理反應(yīng)中細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)例:缺氧性肺血管收縮HPV收縮缺氧DAGPKCCa2+Kv內(nèi)流Ca2+

(-)(-)[Ca2+]i↑+CaM→MLCK→MLC磷酸化NOsGCcGMPPKGCa2+通道內(nèi)流Ca2+↓Ca2+泵(-)(+)(-)GqCAPLCIP31GqAT-IIAT1GqETAGsPGI2ACcAMPPKA(-)SR釋Ca2+↑462023/3/311、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)原發(fā)性異常可發(fā)生于任何環(huán)節(jié)2、細(xì)胞外來(lái)刺激引起繼發(fā)性細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)異常3、同一刺激引起不同的病理反應(yīng)4、不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑引起相同病理反應(yīng)5、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可有多個(gè)環(huán)節(jié)異常6、病理反應(yīng)中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)由多途徑、正負(fù)反饋、交叉對(duì)話構(gòu)成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)

小結(jié)疾病中的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)問(wèn):通過(guò)如此復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)引起細(xì)胞反應(yīng)的意義?472023/3/31細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病防治

如治缺氧性肺動(dòng)脈高壓（1）病因治療——去缺氧（2）對(duì)第一信使——ACE抑制劑、NO、PGI2（3）對(duì)受體——α1-R阻滯劑，內(nèi)皮素受體阻滯劑（4）K+通道開放劑（5）對(duì)第二信使——鈣通道阻滯劑、磷酸二酯酶抑制劑

問(wèn)：用直接作用于一種信使分子的藥物治療能否降低肺動(dòng)脈壓？482023/3/31

一、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑簡(jiǎn)單復(fù)習(xí)二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(障礙)異常與疾病,

以較常見病或病理反應(yīng)說(shuō)明: