卵巢癌新版分期解讀與NCCN指南

FIGO2013版卵巢癌分期國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(InternationalFederationofGynecologyandObstetrics，F(xiàn)IGO)2013年5月發(fā)布了《FIGO2013卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌分期》，將三種苗勒管腫瘤統(tǒng)一分期。第一頁，共24頁。第二頁，共24頁。第三頁，共24頁。I期手術(shù)導(dǎo)致的腫瘤破裂和腫瘤在手術(shù)前已自發(fā)穿破，兩者處于腫瘤不同的發(fā)展階段，后者的預(yù)后明顯較差。多因素分析發(fā)現(xiàn)，包膜破裂和腹腔沖洗液陽性是提示無瘤生存期縮短的獨立預(yù)后因素。對于腹腔沖洗液陽性是否比包膜破裂更嚴重?或相同?顯然目前尚無足夠的證據(jù)區(qū)分。一些報道還認為，透明細胞癌破裂風(fēng)險較高，故通常需要提高分期。2016版指南：透明細胞癌均按G3處理第四頁，共24頁。II期取消了舊分期中的ⅡC，以及ⅡA、ⅡB中的腹水或腹腔沖洗液中未找到惡性細胞。乙狀結(jié)腸位于盆腔，如果只有乙狀結(jié)腸(表面）受累，分期仍為Ⅱ期；如果腫瘤通過腸壁侵襲至腸道粘膜，則應(yīng)升級至ⅣB期。第五頁，共24頁。III期Ⅲ期的變化最大，新分期將基于單純腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移由舊分期的ⅢC期改為ⅢA1期。即新分期ⅢA1僅限于腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，同時根據(jù)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的大小分為兩個亞期：ⅢA1(ⅰ)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)最大直徑≤1cm；ⅢA1(ⅱ)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)最大直徑＞1cm。新ⅢA2為顯微鏡下盆腔外腹膜受累，伴或不伴腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。以2cm為界，病灶最大直徑≤2cm為新ⅢB期，＞2cm新Ⅲc期，而這種劃分方式并無循證依據(jù)證明其合理性由于舊分期ⅢC期中只有腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而不伴腹腔轉(zhuǎn)移的患者生存期要比ⅢC期中伴有腹腔轉(zhuǎn)移者要好很多，因此，新分期通過重新劃分ⅢA期來強調(diào)此點。。第六頁，共24頁。IV期胸腔積液中發(fā)現(xiàn)癌細胞定為ⅣA期；將腹腔外器官實質(zhì)轉(zhuǎn)移(包括肝實質(zhì)轉(zhuǎn)移和腹股溝淋巴結(jié)和腹腔外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)定為ⅣB期。爭議：腎血管水平以上的陽性淋巴結(jié)應(yīng)歸于Ⅲ期還是Ⅳ期？第七頁，共24頁。NCCN指南更新要點基于《2016.V1卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌臨床實踐指南》和《2017.V1卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌臨床實踐指南》第八頁，共24頁。手術(shù)腫瘤減滅術(shù)間歇性（中間性）細胞減滅術(shù)：2016版手術(shù)原則增加了上皮性卵巢癌新輔助化療后間歇性減瘤術(shù)指導(dǎo)，一般在新輔助化療第4個療程前進行。保留生育功能手術(shù)：老版ⅠB期因為是雙側(cè)卵巢均有腫瘤，沒有推薦保留生育功能。2017版指南推薦ⅠB期也可以行切除雙側(cè)附件、保留無病變子宮的全面分期手術(shù)。推測該推薦的考慮是保留子宮以備日后采用贈卵等輔助生殖技術(shù)。二次減滅術(shù)：復(fù)發(fā)腫瘤手術(shù)指征之一“?；熀?2個月復(fù)發(fā)”改為“?；熀?～12個月”（2016版）。第九頁，共24頁。化療輔助化療Ⅱ～Ⅳ期患者術(shù)后接受紫杉醇/卡鉑方案化療，療程數(shù)由原來的6～8療程改為6療程。（2016版更新）1.全面分期手術(shù)后的ⅠA或ⅠB期G1或低級別癌患者，術(shù)后可僅觀察隨訪。2.ⅠA或ⅠB期G2患者術(shù)后可選擇觀察隨訪或化療。3.ⅠA或ⅠB期G3或高級別癌和所有ⅠC期患者術(shù)后須化療。4.Ⅰ期患者推薦靜脈化療，一般采用紫杉醇加卡鉑3～6療程。對于接受滿意細胞減滅術(shù)、殘留腫瘤最大徑≤1cm的Ⅱ期和Ⅲ期患者，推薦給予腹腔化療（1類）或紫杉醇聯(lián)合卡鉑靜脈化療6療程（1類）。第十頁，共24頁?；煼桨窱P/IV方案第1天：紫杉醇135mg/m2持續(xù)靜脈滴注＞3h或＞24h；第2天：順鉑75～100mg/m2腹腔化療（紫杉醇后）；第8天：紫杉醇60mg/m2腹腔化療；每3周重復(fù)，共6療程（1類證據(jù)）。第十一頁，共24頁。靜脈化療方案：（1）紫杉醇175mg/m2靜脈滴注＞3h；卡鉑AUC5～6靜脈滴注＞1h；每3周重復(fù)，共6療程（1類證據(jù)）。（2）劑量密集：紫杉醇80mg/m2靜脈滴注＞1h第1、8、15天各1次；卡鉑AUC6靜脈滴注＞1h；每3周重復(fù)，共6療程（1類證據(jù)）。（3）紫杉醇60mg/m2靜脈滴注1h；卡鉑AUC2IV＞30min；每周1次共18周（1類證據(jù)）；此方案主要適用于年老的患者及一般狀態(tài)不良者。（4）多西他賽60～75mg/m2靜脈滴注＞1h；卡鉑：AUC5～6靜脈滴注＞1h；每3周重復(fù)，共同6療程（1類證據(jù)）。（5）卡鉑AUC5；聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星30mg/m2；每4周1次，共6療程。（2017版新增）（6）ICON-7和GOG-218推薦的包括貝伐單抗方案：紫杉醇175mg/m2靜脈滴注＞3h；卡鉑AUC5～6靜脈滴注＞1h；貝伐單抗7.5g/kg靜脈滴注＞30～90min；每3周重復(fù)，共5～6療程，貝伐單抗繼續(xù)使用12個療程（2B類證據(jù)）。（7）紫杉醇175mg/m2靜脈滴注＞3h；卡鉑AUC6靜脈滴注＞1h；每3周重復(fù)，共6療程；第2療程第1天開始使用貝伐單抗15mg/kg，靜脈滴注＞30～90min，每3周1療程，總共22療程（2B證據(jù)）。第十二頁，共24頁。復(fù)發(fā)化療鉑類敏感：初始化療后6個月或更長時間復(fù)發(fā)的患者屬于“鉑類敏感型復(fù)發(fā)”。首次復(fù)發(fā)的鉑類敏感型患者，首選含鉑類藥物的聯(lián)合方案進行化療（1類）。推薦使用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療（1類）。化療方案包括：卡鉑/紫杉醇（1類）、卡鉑/脂質(zhì)體多柔比星（1類）、卡鉑/紫杉醇周療、卡鉑/多西他賽、卡鉑/吉西他濱（已證明可延長PFS）或順鉑/吉西他濱。鉑類耐藥：非鉑類單藥（多西他賽、口服依托泊苷、吉西他濱、脂質(zhì)體多柔比星、紫杉醇周療、拓撲替康）。納米紫杉醇的總緩解率為64%。難治性：臨床試驗第十三頁，共24頁。新輔助化療1）常用的靜脈方案均可以用于間歇性減瘤術(shù)（IDS）前的新輔助化療，也可以用于IDS后的輔助治療。（2）在IDS前使用包含貝伐單抗的方案必須慎重，因為可能會影響術(shù)后切口愈合。（3）新輔助化療和IDS后使用腹腔化療方案的數(shù)據(jù)很少。IDS后可用靜脈化療，也可選擇腹腔化療，除了可選擇GOG172推薦的腹腔化療方案外，卡鉑也可以用于腹腔化療，方案如下：第1天：紫杉醇135mg/m2＞3h靜脈化療（IV），卡鉑AUC6腹腔注射；第8天，紫杉醇60mg/m2IP。（4）推薦至少6療程化療，包括IDS后至少3療程化療。第十四頁，共24頁。新輔助化療新輔助化療后行間歇性細胞減滅術(shù)目前仍有爭議。對于腫瘤較大、無法手術(shù)的Ⅲ~Ⅳ期患者可考慮進行新輔助化療（1類）歐洲的Ⅲ期隨機試驗在ⅢC期/Ⅳ期患者中比較了新輔助化療聯(lián)合間歇性腫瘤細胞減滅術(shù)與直接行腫瘤細胞減滅術(shù)的效果。兩組患者的總生存期相當(dāng)（29個月對30個月），但新輔助化療組術(shù)中并發(fā)癥的發(fā)生率較低。但美國的一項隨機臨床研究顯示，直接腫瘤細胞減滅術(shù)加術(shù)后靜脈化療后其總體生存期可達50個月。第十五頁，共24頁。靶向藥物貝伐單抗：2016年指南將貝伐單抗的使用推薦由原來的3類改為2B類。GOG-218和ICON-7隨機對照試驗顯示，化療加貝伐單抗可提高PFS但是兩組OS無統(tǒng)計學(xué)意義。多數(shù)專家組成員認為不應(yīng)該推薦貝伐單抗加入卡鉑/紫杉醇的一線化療方案中，或者將它作為維持治療。對于鉑類敏感和鉑類耐藥患者均有效（有效率21%）。第十六頁，共24頁。靶向藥物2016版新增：帕唑帕尼單藥可作為潛在有效的靶向治療藥物（2B類）。專家組推薦帕唑帕尼作為Ⅱ～Ⅳ卵巢癌一線治療后達完全臨床緩解后的治療（2B類證據(jù)），但現(xiàn)有的研究提示帕唑帕尼也僅能改善PFS，不能改善總生存期（OS）。另外，亞洲女性使用帕唑帕尼效果不理想的觀點證據(jù)尚不足。血管生成抑制劑，VEGFR、PDGFR、C-KIT活性（轉(zhuǎn)移性腎癌）第十七頁，共24頁。靶向藥物針對BRCA1/2突變的PARP抑制劑(Hotspot)2016版推薦奧拉帕尼2017版新增尼拉帕尼和雷卡帕尼第十八頁，共24頁。奧拉帕尼奧拉帕尼可以用于鉑類敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，總體反應(yīng)率是34%，對于有BRCA1和BRCA2基因突變的患者效果更好。在2017美國婦科腫瘤協(xié)會SGO年會上報告了SOLO2三期臨床研究結(jié)果。該研究結(jié)果顯示，對于BRCA1/2突變的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌，至少經(jīng)歷過二線含鉑化療，最近1次含鉑治療后完全緩解（CR）或部分緩解（PR），使用奧拉帕尼維持治療患者的中位PFS研究者計算是19.1個月，獨立盲法中心評估（BICR）是30.2個月，而使用安慰劑組均為5.5個月。第十九頁，共24頁。尼拉帕尼對于鉑敏感復(fù)發(fā)的患者，完成復(fù)發(fā)后的治療后，經(jīng)過胸、腹、盆腔CT，MRI，PET-CT等影像學(xué)檢查評估為部分緩解或者完全緩解者，可以考慮尼拉帕尼（Niraparib）維持治療。該推薦是根據(jù)NO?VANiraparib維持治療Ⅲ期臨床研究。該研究結(jié)果顯示，不論患者是否存在BRCA1/2突變，使用尼拉帕尼均能使患者獲益，因此使用該藥無需進行基因檢測第二十頁，共24頁。雷卡帕尼對于攜帶體系或胚系有害突變BRCA基因、已接受大于二線化療的晚期卵巢癌患者（鉑耐藥），可以使用雷卡帕尼（Rucaparib）。該推薦依據(jù)ARI?EL2Rucaparib治療初始鉑敏感復(fù)發(fā)高級別漿液性癌患者的Ⅱ期臨床研究。該研究顯示，雷卡帕尼對于胚系和體系BRCA突變的復(fù)發(fā)高級別漿液性卵巢癌，不論是鉑敏感還是鉑耐藥均有效，但對鉑敏感復(fù)發(fā)者效果最好。第二十一頁，共24頁。內(nèi)分泌治療G1（低級別）漿液性/子宮內(nèi)膜樣上皮癌（2016版）子宮內(nèi)膜樣上皮癌可能與子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)，免疫染色CK7、PAX8、CA125和雌激素受體陽性，其外觀與性索間質(zhì)細胞瘤十分相似。ⅠA和ⅠB期術(shù)后可以選擇觀察和隨訪。ⅠC~Ⅱ期術(shù)后可以選擇：（1）觀察（2B類