抗生素腎損害與相關(guān)臨床問(wèn)題

1病理與臨床表現(xiàn)23主要內(nèi)容發(fā)病機(jī)制

發(fā)生率及概述4診斷與鑒別診斷治療預(yù)后65第一頁(yè)，共55頁(yè)。抗生素——

一把雙刃劍

抗生素腎損害——

一個(gè)易被忽視的問(wèn)題第二頁(yè)，共55頁(yè)。

急性腎損傷（acutekidneyinjury，AKI）急性腎小管壞死（acutetubularnecrosis，ATN）急性間質(zhì)性腎炎（acuteinterstitialnephritis，AIN）腎小管功能異常、電解質(zhì)紊亂和/或腎性尿崩癥等表現(xiàn)

腎小球病變：蛋白尿、血尿、腎病綜合征等

抗生素腎損害概念及類型指應(yīng)用抗生素所引起的腎臟功能及結(jié)構(gòu)異常的統(tǒng)稱第三頁(yè)，共55頁(yè)。AKI分類（RIFLE系統(tǒng)）

AcuteDialysisQualityInitiativeGroupGFR標(biāo)準(zhǔn)尿量標(biāo)準(zhǔn)高危SCr增高1.5倍＜0.5ml·kg-1·h-1達(dá)6h損傷SCr增高2倍＜0.5ml·kg-1·h-1達(dá)12h衰竭SCr增高3倍或SCr急性升高(＞44μmol／L）達(dá)355μmol／L＜0.3ml·kg-1·h-1達(dá)12h或無(wú)尿12h喪失持續(xù)性ARF；腎臟功能完全喪失達(dá)4周以上ESRDESRD3月以上Bellomoetal.CritCare.2004,8:R201-212腎功能急劇下降，48小時(shí)內(nèi)血肌酐增加到損傷前的1.5倍或增加26.4μmol/L，和/或尿量＜0.5ml/kg?h，持續(xù)6小時(shí)以上。參照ADQI提出的RIFLE標(biāo)準(zhǔn)，將AKI分為5期。AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)第四頁(yè)，共55頁(yè)。第五頁(yè)，共55頁(yè)。發(fā)生率——觸目驚心一組2663例各類藥物不良反應(yīng)報(bào)告（adversedrugreport，ADR）中抗生素所致者占46.19%藥源性疾病死亡病例中抗生素列首位抗生素腎損害的發(fā)生率難以確切統(tǒng)計(jì)，其發(fā)生率與以下因素有關(guān)所用抗生素的種類、劑量、時(shí)間患者生理狀態(tài)合并的基礎(chǔ)疾病所觀察人群的差異當(dāng)?shù)蒯t(yī)療水平判斷腎損害的標(biāo)準(zhǔn)及標(biāo)志物第六頁(yè)，共55頁(yè)。各種抗生素中氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺酶類抗生素、利福霉素類相對(duì)多見，喹諾酮類抗生素腎損害近年有所上升

80～90年代藥物所致ADR中β-內(nèi)酰胺酶抗生素占49.61%345例β-內(nèi)酰胺酶類抗生素所致的腎損害資料顯示頭孢類抗生素占93.04%，主要與頭孢拉定、頭孢唑林和頭孢地嗪等品種有關(guān)，青霉素類僅占6.96%發(fā)生率——觸目驚心第七頁(yè)，共55頁(yè)。氨基糖甙類抗生素

腎毒性強(qiáng)度依次為新霉素＞妥布霉素＞慶大霉素＞卡那霉素＞丁胺卡那霉素＞鏈霉素，其毒性與藥物劑量及療程呈正比氨基糖苷類抗生素腎損害占藥物腎損害的51.79%氨基糖苷類抗生素所致的腎毒性發(fā)生率10%～20%氨基糖苷類抗生素所致ATN發(fā)生率5～15%而在ICU高危人群氨基糖苷類抗生素AKI的發(fā)生率高達(dá)58%，eGFR＜60ml/min/1.73m2、糖尿病、伍用其他腎毒性藥物、造影劑、低血壓為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，較未發(fā)生AKI患者相比，其死亡率高住院患者中慶大霉素腎損害發(fā)生率在性別上無(wú)差異，而阿米卡星腎損害則女性較男性多見（31.6%VS6.7%）

第八頁(yè)，共55頁(yè)。Guptaetal.Vancomycinnephrotoxicity.NetherlandsJMed,2011,9(8):380-383萬(wàn)古霉素腎毒性發(fā)生率第九頁(yè)，共55頁(yè)。萬(wàn)古霉素腎毒性的危險(xiǎn)因素第十頁(yè)，共55頁(yè)?？股叵嚓P(guān)性腎損害——不但是藥物性AIN重要原因，而且也是醫(yī)源性ARF或AKI的重要病因

115例腎活檢確診的AIN中藥物相關(guān)者占39.4%，其中抗生素引起者占藥物相關(guān)AIN的73.3%；52例藥物性ARF中抗生素相關(guān)者占42.3%

；189例AKI中抗生素引起者57例，占30.19%，同樣藥物性AKI占兒童AKI的16%；第十一頁(yè)，共55頁(yè)。1病理與臨床表現(xiàn)23主要內(nèi)容發(fā)病機(jī)制發(fā)生率及概述4診斷與鑒別診斷治療預(yù)后65第十二頁(yè)，共55頁(yè)。腎臟對(duì)抗生素的易感性-其生理及解剖特點(diǎn)有關(guān)●腎臟血流大，約占心搏出量的1/4●腎臟毛細(xì)血管網(wǎng)豐富，與藥物的接觸面積大●近端小管有分泌和重吸收藥物的作用●腎臟逆流倍增機(jī)制導(dǎo)致髓質(zhì)和乳頭部濃度↑●尿液pH的改變，影響藥物的溶解度●腎小管上皮細(xì)胞酶的活性可被硫氫基等抑制●腎臟是高代謝器官●老年人因生理性減退而腎儲(chǔ)備功能減退兒童體內(nèi)酶系統(tǒng)發(fā)育不全第十三頁(yè)，共55頁(yè)。發(fā)病機(jī)制（I）影響腎臟血液動(dòng)力學(xué)腎臟固有細(xì)胞的增殖和凋亡免疫變態(tài)反應(yīng)腎小管上皮細(xì)胞直接毒性腎小管內(nèi)梗阻細(xì)胞因子其他：氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化EGF、TGF-α、PDGF：腎小管上皮細(xì)胞增殖TGF-β、IGF-1：腎小管上皮細(xì)胞肥大MCP-1、粘附分子：EMTα-SMA、CTGF第十四頁(yè)，共55頁(yè)。腎臟血液動(dòng)力學(xué)的影響有效血容量的下降多粘菌素及兩性霉素B可引起腎小血管收縮系膜細(xì)胞收縮

腎小血管炎及微血栓第十五頁(yè)，共55頁(yè)。腎臟固有細(xì)胞損傷直接作用損傷腎小管上皮細(xì)胞通過(guò)干擾細(xì)胞的氧傳遞系統(tǒng)導(dǎo)致缺氧，改變細(xì)胞膜的通透性或抑制某些酶的功能，其中溶酶體損害在細(xì)胞壞死中起重要作用損傷輕者主要累及腎小管上皮細(xì)胞的功能，造成腎小管吸收、酸化和濃縮功能的異常，而此時(shí)腎功能則正常，損傷嚴(yán)重者則引起腎小管細(xì)胞的壞死，即引起AKI或ARF

系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞損傷？第十六頁(yè)，共55頁(yè)。

氨基糖甙類抗生素（AG）腎損害機(jī)制氧化應(yīng)激細(xì)胞能量代謝改變細(xì)胞膜流動(dòng)性改變釋放出酸性水解酶ZietseRetal.NatRevNephrol,2009,5:193-202第十七頁(yè)，共55頁(yè)。AG腎損害機(jī)制的新認(rèn)識(shí)第十八頁(yè)，共55頁(yè)。CMartine-salgadoetal.ToxicologyandAplliedPharmacology223（2007）86-98第十九頁(yè)，共55頁(yè)?？纱碳ず嗬像壬Ш癖诙位讉?cè)鈣離子敏感受體（calcium-sensingreceptor，CasR）而抑制腎臟特異的Na+-K+-Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)體、腎臟外髓鉀通道、Na+-K+-ATP酶和細(xì)胞間彌散四個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，導(dǎo)致尿鈉、尿鉀和尿鈣排泄增加及相應(yīng)的電解質(zhì)紊亂。ZietseRetal.NatRevNephrol,2009,5:193-202第二十頁(yè)，共55頁(yè)。頭孢霉素類抗生素直接腎毒性

抑制對(duì)乙酰化底物的攝取頭孢烯環(huán)與腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性部位-殘基結(jié)合而抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能，從而抑制腎小管上皮細(xì)胞線粒體的呼吸功能和細(xì)胞內(nèi)酶的活性，使腎小管上皮細(xì)胞損傷，甚至死亡頭孢霉素還可激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)PKC、MEK/ERK，cAMP等信號(hào)通路的紊亂，促進(jìn)自由基導(dǎo)致的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷第二十一頁(yè)，共55頁(yè)。

去甲金霉素透過(guò)集合管主細(xì)胞基底側(cè)有機(jī)酸陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organicaniontransporter，hOAT）hOAT1和hOAT3進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。兩性霉素B和去甲金霉素可抑制加壓素刺激的V2—AQP2信號(hào)，導(dǎo)致腎性尿崩癥第二十二頁(yè)，共55頁(yè)。

兩性霉素B還可造成集合管閏細(xì)胞細(xì)胞膜小孔，H+返滲入細(xì)胞內(nèi)，抑制尿H+排泄，引起遠(yuǎn)端腎小管酸中毒

第二十三頁(yè)，共55頁(yè)。免疫反應(yīng)介導(dǎo)損傷

許多抗生素及其代謝產(chǎn)物可誘導(dǎo)機(jī)體變態(tài)反應(yīng)而引起腎損害，造成過(guò)敏性AIN、免疫性腎小球疾病、溶血性貧血、甚至過(guò)敏性休克引起缺血性ATNI型至IV型變態(tài)反應(yīng)均可參與，以I型和III型為主體液免疫和細(xì)胞免疫也均參與其中少數(shù)β-內(nèi)酰胺酶類抗生素（如青霉素、頭孢曲松）可作為半抗原與紅細(xì)胞膜及血漿蛋白結(jié)合形成全抗原，導(dǎo)致II型變態(tài)反應(yīng)而溶血三重復(fù)合物，激活補(bǔ)體造成靶細(xì)胞損傷（利福平）第二十四頁(yè)，共55頁(yè)。腎小管梗阻可在尿液中形成結(jié)晶，直接導(dǎo)致腎小管阻塞而損傷腎臟溶血導(dǎo)致血紅蛋白尿而引起橫紋肌溶解而致肌紅蛋白尿常見于磺胺類抗生素、部分β-內(nèi)酰胺類抗生素及喹諾酮類等

第二十五頁(yè)，共55頁(yè)。1病理與臨床表現(xiàn)

23主要內(nèi)容發(fā)病機(jī)制

發(fā)生率及概述4診斷與鑒別診斷治療預(yù)后65第二十六頁(yè)，共55頁(yè)。

病理主要以腎小管間質(zhì)病變?yōu)橹鬏p度損害者則腎小管上皮細(xì)胞濁腫變性，重度損害者則腎小管上皮細(xì)胞壞死和脫落，呈典型的ATN改變小血管炎（小動(dòng)脈周圍炎細(xì)胞浸潤(rùn)）肉芽腫樣改變“小管炎”是AIN特征改變之一浸潤(rùn)炎癥細(xì)胞以T細(xì)胞為主，嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)較特異改變

第二十七頁(yè)，共55頁(yè)。AIN：間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)（單核、淋巴細(xì)胞），水腫、小管炎第二十八頁(yè)，共55頁(yè)。

間質(zhì)肉芽腫形成第二十九頁(yè)，共55頁(yè)。

嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)第三十頁(yè)，共55頁(yè)。

免疫熒光與電鏡（IF/EM）免疫熒光一般無(wú)免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積，偶見C3和IgG沿腎小管基膜分布電鏡所見與光鏡相吻合，包括間質(zhì)水腫、灶性淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞聚集亞細(xì)胞器改變腎小管基膜斷裂典型的髓樣小體（氨基糖苷類抗生素）第三十一頁(yè)，共55頁(yè)。腎小球病變類型MCDFsPGNMNRPGNCrGNANCA-GN足細(xì)胞??？？

大量蛋白尿第三十二頁(yè)，共55頁(yè)。臨床表現(xiàn)

腎損害的類型腎損害輕重基礎(chǔ)疾病的嚴(yán)重程度機(jī)體的免疫反應(yīng)程度第三十三頁(yè)，共55頁(yè)。臨床表現(xiàn)(I)——用藥至發(fā)病時(shí)間用藥至發(fā)病時(shí)間：多數(shù)3周內(nèi)，再用藥2-3天氨基糖苷類抗生素多數(shù)用藥后7～10天利福平則多數(shù)為間斷用藥喹諾酮類藥物相關(guān)性腎損害常在用藥后數(shù)小時(shí)至數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)第三十四頁(yè)，共55頁(yè)。臨床表現(xiàn)（II）——主要表現(xiàn)非特異癥狀:胃腸道癥狀、乏力等全身過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)：發(fā)熱、皮疹及血嗜酸細(xì)胞增多三大癥狀，僅占15%腎損害的表現(xiàn)類型有以下幾種

第三十五頁(yè)，共55頁(yè)。

臨床表現(xiàn)（III）——腎損害的類型

GFR下降，尿素氮及血肌酐水平升高

單純腎小管功能損害，而腎功能正常AIN

ATN：少尿型或非少尿型ARF大量蛋白尿或腎病綜合征或血尿慢性腎功能不全第三十六頁(yè)，共55頁(yè)?？股匾鹚娊赓|(zhì)和酸堿平衡類型機(jī)制抗生素低鈉血癥阻斷ENaC或刺激ADH甲氨芐啶，環(huán)丙沙星高鈉血癥下調(diào)AQP2或ADH作用下降兩性霉素B，去甲金霉素低鉀血癥細(xì)胞膜穿孔兩性霉素B、青霉素、氨基糖甙等高鉀血癥阻斷ENaCs或鉀負(fù)荷青霉素、兩性霉素B、甲氨芐啶代謝性酸中毒線粒體中毒損傷、焦谷氨酸酸中毒、D-乳酸酸中毒青霉素、利奈唑胺、所有抗生素范可尼綜合征損傷小管四環(huán)素、氨基糖甙Bartter樣綜合征刺激CasR卷曲霉素，氨基糖苷類抗生素第三十七頁(yè)，共55頁(yè)。1病理與臨床表現(xiàn)23主要內(nèi)容發(fā)病機(jī)制

發(fā)生率及概述4診斷與鑒別診斷治療預(yù)后65第三十八頁(yè)，共55頁(yè)。

診斷與鑒別診斷臨床表現(xiàn)缺乏特異性，缺乏診斷的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。部分起病隱匿，容易漏診和誤診任何抗生素使用過(guò)程中出現(xiàn)腎損害的證據(jù)，均應(yīng)考慮到抗生素腎損害的可能不明原因AIN、ATN或其他腎小管損傷的表現(xiàn)者首先考慮用藥史+主要臨床特征+停藥后恢復(fù)+排除其他疾病=診斷腎活檢意義第三十九頁(yè)，共55頁(yè)。診斷與鑒別診斷尿中出現(xiàn)嗜酸性白細(xì)胞是AIN的診斷依據(jù)尿嗜酸性白細(xì)胞/白細(xì)胞總數(shù)＞5%是AIN的最好依據(jù)血中可找到抗利福平抗體臨床上應(yīng)用抗生素時(shí)應(yīng)密切觀察尿量、尿酶、鏡下血尿和腎功能等變化以便及早期明確診斷在抗生素使用過(guò)程中出現(xiàn)在單純的水、電解質(zhì)和酸鹼平衡紊亂，即使腎功能正常，也要考慮到抗生素相關(guān)性腎損害的可能（此類更易漏診）第四十頁(yè)，共55頁(yè)。1病理與臨床表現(xiàn)23主要內(nèi)容發(fā)病機(jī)制

發(fā)生率及概述4診斷與鑒別診斷治療預(yù)后65第四十一頁(yè)，共55頁(yè)。治療——個(gè)體化立即停用可疑抗生素糾正水電解質(zhì)和酸鹼平衡紊亂，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定腎臟替代治療(CBP、CRRT、PD)冬蟲夏草及其制劑還原型谷胱苷肽糖皮質(zhì)激素堿化尿液第四十二頁(yè)，共55頁(yè)。CBP——CRRT具有血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，可通過(guò)彌散、對(duì)流和吸附多種機(jī)制清除溶質(zhì)，清除大量炎癥介質(zhì)，調(diào)整免疫細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞功能等優(yōu)點(diǎn)也可清除氨基糖甘類抗生素和頭孢菌素CBP治療β-內(nèi)酰胺類抗生素和利福平介導(dǎo)的MODS

缺乏RCT第四十三頁(yè)，共55頁(yè)。

糖皮質(zhì)激素

改善腎功能，預(yù)防或減輕殘余腎的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)一步受損AIN，若腎功能減退或腎活檢病理顯示間質(zhì)浸潤(rùn)較嚴(yán)重或肉芽腫形成等均應(yīng)及早應(yīng)用，對(duì)于出現(xiàn)明顯腎功能損傷者，伴腎間質(zhì)明顯炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí)，可給予潑尼松(龍)0.5-1mg/kg/d或甲潑尼龍治療，2-4周病情好轉(zhuǎn)后逐漸減量一般總療程1-4個(gè)月（3～6個(gè)月）明顯腎衰竭時(shí)可考慮激素沖擊治療如單純激素治療反應(yīng)不佳，可考慮聯(lián)合免疫抑制劑治療（TW、LEF、CTX）第四十四頁(yè)，共55頁(yè)。藥物名稱模型作用機(jī)制刊物Sulfloraphane(蘿卜疏素）LTC-PK1大鼠GM線粒體保護(hù)EvidBasComplementAttennatMed,2013,Simvastatin大鼠GM抗氧化（50mg/kg/d)SaudiJKidneyDisTranspl2011,22(6):1181-6SeaseamOil(芝麻油）大鼠GM+對(duì)比劑抗氧化0.5ml/kg/d,poAntimicrobAngentsChemother2011,55(6):2532-6帕立骨化醇大鼠GM抑制炎癥、纖維化、EMT，0.3ug/kg/dx14dAmJPhysiolRenalPhysiol,298:F301-F313BMSC大鼠GM促進(jìn)修復(fù)而無(wú)預(yù)防，旁分泌作用，抑制轉(zhuǎn)化PlosOne,2012,7(9):e44092防治GM腎毒性藥物的研究進(jìn)展第四十五頁(yè)，共55頁(yè)。帕立骨化醇對(duì)慶大霉素腎損害的保護(hù)作用ParkJW,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol2010:298:F301-F313第四十六頁(yè)，共55頁(yè)。BMSC促進(jìn)慶大霉素腎損傷的修復(fù)第四十七頁(yè)，共55頁(yè)。BMSC促進(jìn)慶大霉素腎損傷的修復(fù)第四十八頁(yè)，共55頁(yè)。1臨床表現(xiàn)23主要內(nèi)容發(fā)病機(jī)制

發(fā)生率及概述4診斷與鑒別治療

預(yù)后65第四十九頁(yè)，共