工業(yè)藥劑學資料

工業(yè)藥劑學資料第1頁/共79頁02四月20232藥物臨床使用適于醫(yī)療、預防應(yīng)用的形式－－－藥物劑型（劑型）第一節(jié)藥劑學的概念與任務(wù)第2頁/共79頁02四月20233一、藥劑學相關(guān)概念

研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計、制備工藝和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學Pharmaceuticsisthedisciplineofpharmacythatdealswithallfacetsoftheprocessofturninganewchemicalentity(NCE)intoamedicationabletobesafelyandeffectivelyusedbypatients.第3頁/共79頁02四月20234藥劑學研究內(nèi)容第4頁/共79頁02四月20235藥劑學涉及學科數(shù)學、物理學化學、生物化學、物理化學微生物學、生理學、藥理學化工原理、機械設(shè)備……藥劑學是一門綜合性技術(shù)科學藥劑學第5頁/共79頁02四月20236基本概念藥物（Drug）藥品（drugproducts）用于診斷、緩解、治愈、預防疾病的化學物質(zhì)用于診斷、緩解、治愈或預防疾病的藥物產(chǎn)品Drug

…..Asubstanceusedinthediagnosis,treatment,orpreventionofadiseaseorasacomponentofamedication第6頁/共79頁02四月20237基本概念藥物劑型（Dosageforms）為適應(yīng)治療、預防的需要而制備的不同給藥形式第7頁/共79頁02四月20238藥物制劑（PharmaceuticalPreparations）為適應(yīng)治療、預防的需要而制備的不同給藥形式的具體品種基本概念第8頁/共79頁02四月20239基本概念制劑學（Pharmaceuticalengineering）研究制劑制備工藝及基本理論的科學藥劑學（Pharmaceutics）

研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計、制備工藝和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學.第9頁/共79頁02四月202310二、藥劑學的任務(wù)理論、應(yīng)用、研究、開發(fā)第10頁/共79頁02四月202311將藥物制成適合于臨床應(yīng)用的劑型第11頁/共79頁02四月2023121、藥劑學基本理論的研究

藥物溶液的形成理論表面活性劑藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論藥物制劑的穩(wěn)定性粉體學基礎(chǔ)流變學基礎(chǔ)藥物制劑的設(shè)計第12頁/共79頁02四月2023132.新劑型

緩釋、控釋和靶向制劑自乳化藥物傳遞系統(tǒng)固體脂質(zhì)納米粒載體脂質(zhì)體藥物傳遞系統(tǒng)陽離子脂質(zhì)復合物

……第13頁/共79頁02四月2023143.制劑新技術(shù)

固體分散技術(shù)包合技術(shù)微囊化技術(shù)納米技術(shù)脂質(zhì)體技術(shù)球晶制粒技術(shù)

……CarbonNanotubeCyclodextrininclusion第14頁/共79頁02四月2023154.輔料（Adjuvants）發(fā)展劑型的關(guān)鍵安全性功能性適應(yīng)性高效性第15頁/共79頁02四月2023165.研發(fā)中藥制劑中藥制劑已從傳統(tǒng)劑型（丸、丹、膏、散）轉(zhuǎn)向現(xiàn)代制劑，如注射劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、栓劑、軟膏劑、氣霧劑……20多個中藥劑型清開靈注射液古方安宮牛黃丸第16頁/共79頁02四月2023176.生物技術(shù)藥物

生物技術(shù)藥物是指采用DNA重組技術(shù)或單克隆抗體技術(shù)或其他新生物技術(shù)研制的基因、核糖核酸、酶、蛋白質(zhì)、多肽、多糖藥物第17頁/共79頁02四月202318生物技術(shù)藥物的特點

藥理活性強，給藥劑量小，藥物本身毒副作用小分子量大、穩(wěn)定性差、吸收性差、半衰期短。提取、純化工藝復雜，極易染菌、腐敗而失活，并產(chǎn)生熱原或致敏物質(zhì)，生產(chǎn)過程要求低溫、無菌操作Aninsulinjetinjector第18頁/共79頁02四月2023197.新機械和新設(shè)備封閉、高效、多功能、連續(xù)化、自動化的方向發(fā)展第19頁/共79頁02四月202320第二節(jié)藥劑學的分支

工業(yè)藥劑學物理藥劑學藥用高分子材料學生物藥劑學藥物動力學臨床藥劑學第20頁/共79頁02四月202321工業(yè)藥劑學industrialpharmaceutics：藥劑學核心研究藥物制成穩(wěn)定制劑的規(guī)律和生產(chǎn)設(shè)計的一門應(yīng)用技術(shù)學科主要任務(wù)：

研究劑型、制劑生產(chǎn)的基本理論、工藝技術(shù)、生產(chǎn)設(shè)備和質(zhì)量管理目的：為臨床提供安全、有效、穩(wěn)定和便于使用的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品第21頁/共79頁02四月202322物理藥劑學physicalpharmaceutics：運用物理原理、方法和手段，研究藥劑學中有關(guān)劑型、制劑的處方設(shè)計、制備工藝、質(zhì)量控制等內(nèi)容的邊緣學科內(nèi)容：固相性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、物態(tài)、藥物分子的物理性質(zhì)、不均勻分散系、溶液、離子平衡、溶解度、絡(luò)合化學動力學、微粉學、流變學、熱力學、藥物分解因素、膠體化學藥用高分子材料學（polymersinpharmaceutics)

劑型設(shè)計和制劑處方中常用的合成、天然高分子材料的結(jié)構(gòu)、制備、物理化學特征以及其功能與應(yīng)用第22頁/共79頁02四月202323生物藥劑學Biopharmaceutics：

研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄的機制及過程，闡明藥物因素、劑型因素和生理因素與藥效之間關(guān)系的學科致力于研究從機體用藥到藥物排出體外全過程中有關(guān)藥物量變和質(zhì)變所有問題第23頁/共79頁02四月202324藥代動力學（pharmacokinetics)

采用數(shù)學的方法，研究藥物的吸收、分布、代謝與排泄的體內(nèi)經(jīng)時過程與藥效之間關(guān)系的學科，具體研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量(或濃度)的變化與時間的關(guān)系。對指導制劑設(shè)計、劑型改革、安全合理用藥等提供量化指標第24頁/共79頁02四月202325臨床藥劑學（clinicalpharmaceutics)以患者為對象，研究合理、有效、安全用藥等與臨床治療學緊密聯(lián)系的新學科從治療疾病觀念出發(fā)認識藥品的一門應(yīng)用科學主要內(nèi)容：提供特定患者所需藥品的情報；臨床用制劑和處方研究；藥物制劑的臨床研究和評價；藥物制劑的生物利用度研究；藥物劑量的臨床監(jiān)控；藥物配伍變化及相互作用等。主要任務(wù)：指導臨床正確選擇安全、合理、有效的藥物療法，以提高臨床治療水平第25頁/共79頁02四月202326醫(yī)藥情報學（Druginformatics）以情報為依據(jù),探究藥物治療

Manymolecularmodelingandinformaticsstudieslike,moleculardocking,pharmacophoremapping,3D-QSAR,virtualscreening,quantumchemicalstudies,andpharmacoinformaticslikebioinformaticsandchemoinformaticsstudieshavebeenperformedonthedrugs/leads/targetsassociatedwithT2DM.CurrPharmDes.2007;13(34):3518-30.第26頁/共79頁02四月202327第三節(jié)藥物劑型與藥物傳遞系統(tǒng)一、藥物劑型的重要性劑型是藥物的傳遞體，是臨床使用的最終形式

藥物劑型的選擇與給藥途徑密切相關(guān)，應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)、不同的治療目的選擇合理的劑型與給藥方式藥物劑型必須與給藥途徑相適應(yīng)DrugDeliverySystem（DDS）第27頁/共79頁02四月2023281、適應(yīng)臨床的需要（1）劑型可改變藥物作用的性質(zhì)：硫酸鎂（2）劑型能調(diào)節(jié)藥物作用速度：速效劑型：注射劑、舌下含片、吸入氣霧劑長效制劑：植入劑、緩控釋制劑（3）劑型可降低或消除藥物毒副作用（4）某些劑型有靶向作用2、適應(yīng)藥物性質(zhì)的需要3、提高藥物的生物利用度4、運輸、貯存、使用方便藥物成型的必要性第28頁/共79頁02四月202329二、藥物劑型的分類1、按給藥途徑分類經(jīng)胃腸道給藥劑型經(jīng)非胃腸道給藥劑型

口服的散劑、片劑、膠囊劑、溶液劑、乳劑、混懸劑等

注射給藥：注射劑呼吸道給藥：噴霧劑、氣霧劑皮膚給藥：軟膏劑粘膜給藥：滴眼劑、貼膜劑腔道給藥：栓劑、泡騰片第29頁/共79頁02四月2023302.按分散系統(tǒng)——用物化的原理闡明制劑的特征溶液型：芳香水劑、溶液劑、注射劑溶膠型：膠漿劑、涂膜劑乳濁型：乳劑混懸型：混懸劑、微球/微囊制劑、納米囊制劑氣體分散型：氣霧劑固體分散型：散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑第30頁/共79頁02四月2023313.按形態(tài)——制備、運輸、貯存、起效速度液體制劑：溶液劑、水針劑半固體制劑：軟膏劑、凝膠劑固體制劑：片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑氣體制劑：氣霧劑、噴霧劑4.按制法

浸出制劑：酊劑、合劑、糖漿劑

無菌制劑：注射劑、眼科手術(shù)用滴眼劑第31頁/共79頁02四月202332三、藥物的傳遞系統(tǒng)（DDS）

緩釋、控釋制劑靶向制劑（包括靶向修飾）脈沖給藥系統(tǒng)擇時給藥系統(tǒng)自調(diào)式釋藥系統(tǒng)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)生物技術(shù)制劑粘膜給藥系統(tǒng)第32頁/共79頁02四月202333第四節(jié)藥劑學的發(fā)展1.國外藥劑學的發(fā)展

《伊伯氏紙本草》

格林（AD129-199）奠定了歐洲藥劑學的基礎(chǔ)

1847年，莫爾出版《藥劑工藝學》

第一代制劑：普通制劑第二代制劑：緩釋制劑第三代制劑：控釋制劑第四代制劑：靶向制劑第五代制劑：智能給藥制劑（自調(diào)式給藥系統(tǒng)）第33頁/共79頁02四月202334古老羅馬---AncientRomaGalen(130-200)Greekphysician,anatomist,physiologist,philosopher,andlexicographer,wasprobablythemostinfluentialphysicianofalltime.Galen制劑：散劑，丸劑，浸膏劑，溶液劑，酒劑——藥劑學鼻祖第34頁/共79頁02四月2023352.國內(nèi)藥劑學的發(fā)展

古代成績輝煌：商代（BC1766）已使用湯劑

《黃帝內(nèi)經(jīng)》

東漢張仲景《傷寒論》《金匱要略》

唐代《新修本草》世界上最早的藥典明代李時珍《本草綱目》

近代日漸衰敗現(xiàn)代奮起直追第35頁/共79頁02四月202336藥物制劑的發(fā)展過程1843年：模印片1847年：硬膠囊劑1876年：發(fā)明壓片機--機械化生產(chǎn)1886年：發(fā)明安瓶--注射劑1947年：緩釋制劑1970年：緩釋靶向制劑第36頁/共79頁02四月202337現(xiàn)代藥劑學發(fā)展的四個時代第一代(-1960s)

：傳統(tǒng)的片劑、膠囊劑、注射劑等。第二代(1970s-)

：緩釋制劑、腸溶制劑等，以控制釋放速度為目的的第一代DDS。第三代(1970s-)

：控釋制劑、利用單克隆抗體、脂質(zhì)體、微球等藥物載體制備的靶向給藥制劑，為第二代DDS。第四代(1980s-)

：由體內(nèi)反饋情報靶向于細胞水平的給藥系統(tǒng)，為第三代DDS第37頁/共79頁02四月202338第五節(jié)有關(guān)藥物制劑的法規(guī)一、藥典1.內(nèi)容2.收載品種3.作用

藥典（pharmacopoeio）是一個國家記載藥品標準、規(guī)格的法典，一般由國家藥典委員會組織編纂、出版，并由政府頒布、執(zhí)行，具有法律約束力

收載療效確切、副作用小、質(zhì)量穩(wěn)定的常用藥品及其制劑，并明確規(guī)定了這些品種的質(zhì)量標準。在制劑通則中還規(guī)定各種劑型的有關(guān)標準、檢查方法等。

藥品生產(chǎn)、檢驗、供應(yīng)和使用的依據(jù)第38頁/共79頁02四月202339

一定程度上反映國家藥品生產(chǎn)、醫(yī)療和科學技術(shù)的水平我國最早的藥典是唐顯慶4年(公元659年)頒布的《新修本草》又稱《唐本草》，是世界上最早的一部全國性藥典?！短交菝窈蛣┚址健肥俏覈谝徊抗俜筋C布的成方規(guī)范第39頁/共79頁02四月202340ChinesePharmacopoeiaFirstEdition（1930）第40頁/共79頁02四月202341中華人民共和國藥典（1）版本1953年版

1963年版

1977年版

1985年版

1990年版

1995年版

2000年版

2005年版

2010年版（2）部數(shù)第一部收載中藥第二部收載化學藥品第三部生物制品（3）內(nèi)容組成

凡例正文附錄索引第41頁/共79頁02四月202342國外藥典：美國藥典USP（XXIV）英國藥典BP（1998版）日本藥局方JP（15版）國際藥典Ph.Int第42頁/共79頁02四月202343美國藥典USP30–NF25,2006/USPNF/英國藥典（BP）2008版.uk/

日本藥局方JP（15English）http://jpdb.nihs.go.jp/jp14e/index.html

歐洲藥典（Ph.Eup62007）/

國際藥典（Ph.Int5）WHOpublisheslatestinternationalPharmacopoeia第43頁/共79頁02四月202344二、藥品標準

國家對藥品的質(zhì)量、規(guī)格和檢驗方法所作的技術(shù)規(guī)定。是保證藥品質(zhì)量，進行藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、管理及監(jiān)督檢驗的法定依據(jù)第44頁/共79頁02四月202345國家標準中國藥典國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA)局頒標準第45頁/共79頁02四月202346三、處方

醫(yī)療和生產(chǎn)部門用于藥劑調(diào)制的一種重要書面文件處方格式

前記：醫(yī)療、預防、保健機構(gòu)名稱，處方編號，費別、患者姓名、性別、年齡、門診或住院病歷號、科別或病室和床位號、臨床診斷、開具日期等

正文：Rp或R（拉丁文Recipe“請取”）標示，分列藥品名稱、規(guī)格、數(shù)量、用法用量。

后記：醫(yī)師簽名/或加蓋專用簽章，藥品金額以及審核、調(diào)配、核對、發(fā)藥的藥學專業(yè)技術(shù)人員簽名。麻醉藥品-淡紅色;急診-淡黃色;兒科-淡綠色;普通處方-白色第46頁/共79頁02四月2023471）法定處方：藥典、局（部）頒標準收載的處方具有法律的約束力制造或醫(yī)師開寫法定制劑時，均需遵照其規(guī)定第47頁/共79頁02四月2023482）醫(yī)師處方：醫(yī)師為某一患者醫(yī)療或預防需要而寫給藥房（藥店）的書面文件。具有法律上、技術(shù)上和經(jīng)濟上的意義第48頁/共79頁02四月2023493）協(xié)定處方：一般是根據(jù)某一地區(qū)或某一醫(yī)院日常醫(yī)療用藥需要，由醫(yī)院藥劑科與醫(yī)師協(xié)商共同制訂的處方。它適于大量配制和貯備藥品，便于控制藥物的品種和質(zhì)量，減少病人等候取藥的時間第49頁/共79頁02四月2023504）生產(chǎn)處方：大量生產(chǎn)制劑時所列制劑的質(zhì)量規(guī)格、成分名稱、數(shù)量及制備和質(zhì)量控制方法等規(guī)程性文件西咪替丁片生產(chǎn)處方處方組成(Ⅰ)方成分每萬片用量(Ⅱ)方成分每萬片用量西咪替丁2.0kg西咪替丁2.0kg

淀粉0.6kg硬脂酸鎂0.015kg

淀粉漿(15%)0.8kg淀粉0.4kg

硬脂酸鎂0.009kg外加干淀粉0.1kg

淀粉漿(10%)0.5kg

第50頁/共79頁02四月202351制備工藝

(Ⅰ)方工藝西咪替丁，淀粉分別過80目篩后混勻，加入15%淀粉漿作粘合劑，攪拌均勻。制成軟材后制粒，60～70℃干燥后整粒，加入硬脂酸鎂，充分混勻。測定主藥含量，擬定片重，壓片

(Ⅱ)方工藝將西咪替丁，淀粉置于遠紅外線電熱烘爐中，經(jīng)干燥處理后，分別過80目篩，等量遞增法混勻，以10%淀粉漿作粘合劑，攪拌均勻。制成軟材后制顆粒，60～70℃干燥后整粒，加入硬脂酸鎂，干淀粉，充分混和均勻。測定主藥含量，擬定片重，壓片第51頁/共79頁02四月202352西咪替丁片拼音名：XimitidingPian

英文名：CimetidineTablets

書頁號：2010年版二部－230

本品含西咪替丁(C10H16N6S)應(yīng)為標示量的93.0％～107.0％。

【性狀】本品為白色片或加有著色劑的淡藍色或淺灰綠色片，或為薄膜衣片。

【鑒別】(1)取本品的細粉適量（約相當于西咪替丁0.1g），加熱熾灼，產(chǎn)生的氣體能使醋酸鉛試紙顯黑色。

(2)取本品的細粉適量（約相當于西咪替丁0.1g），加甲醇10ml，振搖使西咪替丁溶解，濾過，作為供試品溶液；另取西咪替丁對照品加甲醇制成每1ml中含西咪替丁10mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法（附錄ⅤB）試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一硅膠Ｇ薄層板上，以氯仿－甲醇(5:1)為展開劑，展開后，晾干，置飽和的碘蒸氣中顯色，供試品溶液所顯主斑點的顏色與位置應(yīng)與對照品溶液的主斑點相同。

【檢查】溶出度取本品，照溶出度測定法（附錄ⅩC第一法）以鹽酸溶液(0.9→1000)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)15分鐘，取溶液約10ml，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，用同一溶劑稀釋制成每1ml中約含5～10μg的溶液，照分光光度法（附錄ⅣA），在218nm的波長處測定吸收度，按C10H16N6S的吸收系數(shù)（Ｅ1%1cm）為774計算出每片的溶出量。限度為標示量的75％，應(yīng)符合規(guī)定。

其他應(yīng)符合片劑項下有關(guān)的各項規(guī)定（附錄ⅠA）。

【含量測定】取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于西咪替丁0.2g），置200ml量瓶中，加鹽酸溶液(0.9→1000)約150ml，振搖使西咪替丁溶解后，再加上述溶劑稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液1ml，置100ml量瓶中，加上述溶劑稀釋至刻度，搖勻。照分光光度法（附錄ⅣA），在218nm的波長處測定吸收度，按C10H16N6S的吸收系數(shù)（Ｅ1%1cm）為774計算，即得。

【類別】同西咪替丁

【規(guī)格】(1)0.2g(2)0.4g(3)0.8g

【貯藏】密封保存第52頁/共79頁02四月202353處方藥與非處方藥處方藥：必須憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方才可調(diào)配、購買，并在醫(yī)生指導下使用的藥品第53頁/共79頁02四月202354非處方藥（OverTheCounter，簡稱OTC）是由專家遴選的、不需憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方，患者可以自行判斷、購買和使用的藥品第54頁/共79頁02四月202355第55頁/共79頁02四月202356第六節(jié)GMP、GLP與GCPGMP（GoodManufacturingPractice）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GLP（GoodLaboratoryPractice）藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP（GoodClinicalPractice）藥品臨床試驗管理規(guī)范第56頁/共79頁02四月202357GMP的檢查對象

人生產(chǎn)環(huán)境藥品制劑生產(chǎn)的全過程GMP的三大要素人為產(chǎn)生的錯誤減小到最低防止對醫(yī)藥品的污染和低質(zhì)量醫(yī)藥品的產(chǎn)生保證產(chǎn)品高質(zhì)量的系統(tǒng)設(shè)計第57頁/共79頁02四月202358國家藥品監(jiān)督管理局令

第9號

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(l998年修訂)》于l999年3月18日經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會審議通過，現(xiàn)予發(fā)布。本規(guī)范自l999年7月1日起施行。

局長鄭筱萸

1999年4月21日

第58頁/共79頁02四月202359第一章總則

第一條根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》規(guī)定，制定本規(guī)范。第二條本規(guī)范是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則。適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程、原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序第59頁/共79頁02四月202360第二章機構(gòu)與人員

第三條藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機構(gòu)。各級機構(gòu)和人員職責應(yīng)明確，并配備一定數(shù)量的與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的具有專業(yè)知識、生產(chǎn)經(jīng)驗及組織能力的管理人員和技術(shù)人員。第四條企業(yè)主管藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的負責人應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學歷，有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗，對本規(guī)范的實施和產(chǎn)品質(zhì)量負責。第五條藥品生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門的負責人應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學歷，有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，有能力對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的實際問題作出正確的判斷和處理。藥品生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門負責人不得互相兼任。第六條從事藥品生產(chǎn)操作及質(zhì)量檢驗的人員應(yīng)經(jīng)專業(yè)技術(shù)培訓，具有基礎(chǔ)理論知識和實際操作技能。對從事高生物活性、高毒性、強污染性、高致敏性及有特殊要求的藥品生產(chǎn)操作和質(zhì)量檢驗人員應(yīng)經(jīng)相應(yīng)專業(yè)的技術(shù)培訓。第七條對從事藥品生產(chǎn)的各級人員應(yīng)按本規(guī)范要求進行培訓和考核。

第60頁/共79頁02四月202361第三章廠房與設(shè)施第八條藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦?yīng)對藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理，不得互相妨礙。第九條廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣潔凈級別進行合理布局。同一廠房內(nèi)以及相鄰廠房之間的生產(chǎn)操作不得相互妨礙。第十條廠房應(yīng)有防止昆蟲和其它動物進入的設(shè)施。第十一條在設(shè)計和建設(shè)廠房時，應(yīng)考慮使用時便于進行清潔工作。潔凈室（區(qū)〕的內(nèi)表面應(yīng)平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒，墻壁與地面的交界處宜成弧形或采取其它措施，以減少灰塵積聚和便于清潔。第十二條生產(chǎn)區(qū)和儲存區(qū)應(yīng)有與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的面積和空間用以安置設(shè)備、物料，便于生產(chǎn)操作，存放物料、中間產(chǎn)品、待驗品和成品，應(yīng)最大限度地減少差錯和交叉污染。第十三條潔凈室（區(qū)〕內(nèi)各種管道、燈具、風口以及其它公用設(shè)施，在設(shè)計和安裝時應(yīng)考慮使用中避免出現(xiàn)不易清潔的部位。第十四條潔凈室（區(qū)〕應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)要求提供足夠的照明。主要工作室的照度宜為300勒克斯；對照度有特殊要求的生產(chǎn)部位可設(shè)置局部照明。廠房應(yīng)有應(yīng)急照明設(shè)施。第十五條進入潔凈室（區(qū)〕的空氣必須凈化，并根據(jù)生產(chǎn)工藝要求劃分空氣潔凈級別。潔凈室（區(qū)〕內(nèi)空氣的微生物數(shù)和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測，測結(jié)果應(yīng)記錄存檔。第十六條潔凈室（區(qū)〕的窗戶、天棚及進入室內(nèi)的管道、風口、燈具與墻壁或天棚的連接部位均應(yīng)密封。空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差應(yīng)大于5帕，潔凈室（區(qū)〕與室外大氣的靜壓差應(yīng)大于10帕，并應(yīng)有指示壓差的裝置。第61頁/共79頁02四月202362第十七條潔凈室（區(qū)〕的溫度和相對濕度應(yīng)與藥品生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)。無特殊要求時，溫度應(yīng)控制在18－26攝氏度，相對濕度控制在45％－65％。第十八條潔凈室（區(qū)〕內(nèi)安裝的水池、地漏不得對藥品產(chǎn)生污染。第十九條不同空氣潔凈度等級的潔凈室（區(qū)〕之間的人員及物料出入，應(yīng)有防止交叉污染的措施。第二十條生產(chǎn)青霉素類等高致敏性藥品必須使用獨立的廠房與設(shè)施，分裝室應(yīng)保持相對負壓，排至室外的廢氣應(yīng)經(jīng)凈化處理并符合要求，排風口應(yīng)遠離其它空氣凈化系統(tǒng)的進風口；生產(chǎn)β－內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品必須使用專用設(shè)備和獨立的空氣凈化系統(tǒng)，并與其它藥品生產(chǎn)區(qū)域嚴格分開。第二十一條避孕藥品的生產(chǎn)廠房應(yīng)與其它藥品生產(chǎn)廠房分開，并裝有獨立的專用的空氣凈化系統(tǒng)。生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類化學藥品應(yīng)避免與其它藥品使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)；不可避免時，應(yīng)采用有效的防護措施和必要的驗證。放射性藥品的生產(chǎn)、包裝和儲存應(yīng)使用專用的、安全的設(shè)備，生產(chǎn)區(qū)排出的空氣不應(yīng)循環(huán)使用，排氣中應(yīng)避免含有放射性微粒，符合國家關(guān)于輻射防護的要求與規(guī)定。第62頁/共79頁02四月202363第二十二條生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種、生產(chǎn)用細胞與非生產(chǎn)用細胞、強毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預防制品等的加工或灌裝不得同時在同一生產(chǎn)廠房內(nèi)進行，其貯存要嚴格分開。不同種類的活疫苗的處理及灌裝應(yīng)彼此分開。強毒微生物及芽胞菌制品的區(qū)域與相鄰區(qū)域應(yīng)保持相對負壓，并有獨立的空氣凈化系統(tǒng)。第二十三條中藥材的前處理、提取、濃縮以及動物臟器、組織的洗滌或處理等生產(chǎn)操作，必須與其制劑生產(chǎn)嚴格分開。中藥材的蒸、炒、炙、煅等炮制操作應(yīng)有良好的通風、除煙、除塵、降溫設(shè)施。篩選、切片、粉碎等操作應(yīng)有有效的除塵、排風設(shè)施。第二十四條廠房必要時應(yīng)有防塵及捕塵設(shè)施。第二十五條與藥品直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體應(yīng)經(jīng)凈化處理，符合生產(chǎn)要求。第二十六條倉儲區(qū)要保持清潔和干燥。照明、通風等設(shè)施及溫度、濕度的控制應(yīng)符合儲存要求并定期監(jiān)測。倉儲區(qū)可設(shè)原料取樣室，取樣環(huán)境的空氣潔凈度等級應(yīng)與生產(chǎn)要求一致。如不在取樣室取樣，取樣時應(yīng)有防止污染和交叉污染的措施。第二十七條根據(jù)藥品生產(chǎn)工藝要求，潔凈室（區(qū)〕內(nèi)設(shè)置的稱量室和備料室，空氣潔凈度等級應(yīng)與生產(chǎn)要求一致，并有捕塵和防止交叉污染的設(shè)施。第二十八條質(zhì)量管理部門根據(jù)需要設(shè)置的檢驗、中藥標本、留樣觀察以及其它各類實驗室應(yīng)與藥品生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物限度檢定和放射性同位素檢定要分室進行。第二十九條對有特殊要求的儀器、儀表，應(yīng)安放在專門的儀器室內(nèi)，并有防止靜電、震動、潮濕或其它外界因素影響的設(shè)施。第三十條實驗動物房應(yīng)與其它區(qū)域嚴格分開，其設(shè)計建造應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定。第63頁/共79頁02四月202364第四章設(shè)備

第三十一條設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，并能防止差錯或減少污染。第三十二條與藥品直接接觸的設(shè)備表面應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學變化或吸附藥品。設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。第三十三條與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)標明管內(nèi)物料名稱、流向。第三十四條純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染、儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管。儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水儲的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80攝氏度以上保溫、65攝氏度以上保溫循環(huán)或4攝氏度以下存放。第三十五條用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應(yīng)符合生產(chǎn)和檢驗要求，有明顯的合格標志，并定期校驗。第三十六條生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)有明顯的狀態(tài)標志，并定期維修、保養(yǎng)和驗證。設(shè)備安裝、維修、保養(yǎng)的操作不得不影響產(chǎn)品的質(zhì)量。不合格的設(shè)備如有可能應(yīng)搬出生產(chǎn)區(qū)，未搬出應(yīng)有明顯標志。第三十七條生產(chǎn)、檢驗設(shè)備均應(yīng)有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并由專人管理。

第64頁/共79頁02四月202365第五章物料

第三十八條藥品生產(chǎn)所用物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等應(yīng)制定管理制度。第三十九條藥品生產(chǎn)所用的物料，應(yīng)符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規(guī)程或其它有關(guān)標準，不得對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。進口原料藥應(yīng)有口岸藥品檢驗所的藥品檢驗報告。第四十條藥品生產(chǎn)所用的中藥材，應(yīng)按質(zhì)量標準購入，其產(chǎn)地應(yīng)保持相對穩(wěn)定。第四十一條藥品生產(chǎn)所用物料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購進，并按規(guī)定入庫。第四十二條待驗、合格、不合格物料要嚴格管理。不合格的物料要專區(qū)存放，有易于識別的明顯標志，并按有關(guān)規(guī)定及時處理。第四十三條對溫度、濕度或其它條件有特殊要求的物料、中間產(chǎn)品和成品，應(yīng)按規(guī)定條件儲存。固體、液體原料應(yīng)分開儲存；揮發(fā)性物料應(yīng)注意避免污染其它物料；炮制、整理、加工后的凈藥材應(yīng)使用清潔容器或包裝，并與未加工、炮制的藥材嚴格分開。第四十四條麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品（包括藥材〕、放射性藥品及易燃、易爆和其它危險品的驗收、儲存、保管要嚴格執(zhí)行國家有關(guān)的規(guī)定。菌毒種的驗收、儲存、保管、使用、銷毀應(yīng)執(zhí)行國家有關(guān)醫(yī)學微生物菌種保管的規(guī)定。第四十五條物料應(yīng)按規(guī)定的使用期限儲存，無規(guī)定使用期限的，其儲存一般不超過3年，期滿后應(yīng)復驗。儲存期內(nèi)如有特殊情況應(yīng)及時復驗。第四十六條藥品的標簽、使用說明書必須與藥品監(jiān)督管理部門批準的內(nèi)容、式樣、文字相一致。標簽、使用說明書須經(jīng)企業(yè)質(zhì)量管理部門校對無誤后印制、發(fā)放、使用。第四十七條藥品的標簽、使用說明書應(yīng)由專人保管、領(lǐng)用，其要求如下：

1、標簽和使用說明書均應(yīng)按品種、規(guī)格有專柜或?qū)齑娣牛瑧{批包裝指令發(fā)放，按實際需要量領(lǐng)取。

2、標簽要計數(shù)發(fā)放、領(lǐng)用人核對、簽名，使用數(shù)，殘損數(shù)及剩余數(shù)之和應(yīng)與領(lǐng)用數(shù)相符，印有批號的殘損或剩余標簽應(yīng)由專人負責計數(shù)銷毀。

3、標簽發(fā)放、使用、銷毀應(yīng)有記錄。第65頁/共79頁02四月202366第六章衛(wèi)生

第四十八條藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有防止污染的衛(wèi)生措施，制定各項衛(wèi)生管理制度，并由專人負責。第四十九條藥品生產(chǎn)車間、工序、崗位均應(yīng)按生產(chǎn)和空氣潔凈度等級的要求制定廠房、設(shè)備、容器等清潔規(guī)程，內(nèi)容應(yīng)包括：清潔方法、程度、間隔時間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點。第五十條生產(chǎn)區(qū)不得存放非生產(chǎn)物品和個人雜物。生產(chǎn)中的廢棄物應(yīng)及時處理。第五十一條更衣室、浴室及廁所的設(shè)置不得對潔凈室（區(qū)〕產(chǎn)生不良影響。第五十二條工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)與生產(chǎn)操作和空氣潔凈度等級要求相適應(yīng)，并不得混用。潔凈工作服的質(zhì)地應(yīng)光滑、不產(chǎn)生靜電、不脫落纖維和顆粒性物質(zhì)。無菌工作服必須包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。不同空氣潔凈度等級使用的工作服應(yīng)分別清洗、整理，必要時消毒或滅菌。工作服洗滌、滅菌時不應(yīng)帶入附加的顆粒物質(zhì)。工作服應(yīng)制定清洗周期。第五十三條潔凈室（區(qū)〕僅限于該區(qū)域生產(chǎn)操作人員和經(jīng)批準的人員進入。第五十四條進入潔凈室（區(qū)〕的人員不得化妝和佩帶飾物，不得裸手直接接觸藥品。第五十五條潔凈室（區(qū)〕應(yīng)定期消毒。使用的消毒劑不得對設(shè)備、物料和成品產(chǎn)生污染。消毒劑品種應(yīng)定期更換，防止產(chǎn)生耐藥菌株。第五十六條藥品生產(chǎn)人員應(yīng)有健康檔案。直接接觸藥品的生產(chǎn)人員每年至少體檢一次。傳染病、皮膚病患者和體表有傷口者不得從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。第66頁/共79頁02四月202367第七章驗證

第五十七條藥品生產(chǎn)驗證應(yīng)包括廠房、設(shè)施及設(shè)備安裝確認、運行確認、性能確認和產(chǎn)品驗證。第五十八條產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應(yīng)按驗證方案進行驗證。當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進行再驗證。第五十九條應(yīng)根據(jù)驗證對象提出驗證項目、制定驗證方案，并組織實施。驗證工作完成后應(yīng)寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。第六十條驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件形式歸檔保存。驗證文件應(yīng)包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。

第67頁/共79頁02四月202368第八章文件

第六十一條藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理和各項制度和記錄：

1、廠房、設(shè)施和設(shè)備的使用、維護、保養(yǎng)、檢修等制度和記錄；

2、物料驗收、生產(chǎn)操作、檢驗、發(fā)放、成品銷售和用戶投訴等制度和記錄；

3、不合格品管理、物料退庫和報廢、緊急情況處理等制度和記錄；

4、環(huán)境、廠房、設(shè)備、人員等衛(wèi)生管理制度和記錄；

5、本規(guī)范和專業(yè)技術(shù)培訓等制度和記錄。第六十二條產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件主要有：

1.生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標準操作規(guī)程生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容包括：品名、劑型、處方、生產(chǎn)工藝的操作要求，物料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標準和技術(shù)參數(shù)及儲存注意事項，物料平衡的計算方法，成品容器、包裝材料的要求等。崗位操作法的內(nèi)容包括：生產(chǎn)操作方法和要點，重點操作的復核、復查，中間體、半成品質(zhì)量標準及控制，安全和勞動保護，設(shè)備維修、清洗，異常情況處理和報告，工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生等。標準操作規(guī)程的內(nèi)容包括：題目、編號、制定人及制定日期、審核人及審核日期、批準人及批準日期、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門，標題及正文。2.批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄內(nèi)容包括：產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期、操作者、復核者的簽名，有關(guān)操作與設(shè)備、相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量、物料平穩(wěn)的計算、生產(chǎn)過程的控制記錄及特殊問題記錄。

六十三條產(chǎn)品質(zhì)量管理文件主要有：1.藥品的申請和審批文件；2.物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標準及其檢驗操作規(guī)程；3.產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察；4.批檢驗記錄。

第六十四條藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立文件的起草、修訂審查、批準、撤銷、印制及保管的管理制度。分發(fā)、使用的文件應(yīng)為批準的現(xiàn)行文本。已撤銷和過時的文件除留檔備查外，不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。

第六十五條制定生產(chǎn)管理文件和質(zhì)量管理文件的要求：

1.文件的標題應(yīng)能清楚地說明文件的性質(zhì)；2.各類文件應(yīng)有便于識別其文本、類別的系統(tǒng)編碼和日期；3.文件使用的語言應(yīng)確切、易懂；4.填寫數(shù)據(jù)時應(yīng)有足夠的空格；5.文件制定、審查和批準的責任應(yīng)明確，并有責任人簽名。第68頁/共79頁02四月202369第九章生產(chǎn)管理

六十六條生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標準操作規(guī)程不得任意更改。如需更改時，應(yīng)按制定時的程序辦理修訂、審批手續(xù)。

第六十七條每批產(chǎn)品應(yīng)按產(chǎn)量和數(shù)量的物料平穩(wěn)進行檢查。如有顯著差異，必須查明原因，在得出合理解釋、確認無潛在質(zhì)量事故后，方可按正常產(chǎn)品處理。

第六十八條批生產(chǎn)記錄應(yīng)及時填寫、字跡清晰、內(nèi)容真實、數(shù)據(jù)完整，并由操作人及復核人簽名。記錄應(yīng)保持整潔，不得撕毀和任意涂改；更改時，在更改處簽名，并使原數(shù)據(jù)仍可辯認。批生產(chǎn)記錄應(yīng)按批號歸檔，保存至藥品有效期后一年。未規(guī)定有效期的藥品，批生產(chǎn)記錄應(yīng)保存五年。

第六十九條在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品為一批。每批藥品均應(yīng)編制生產(chǎn)批號。

第七十條為防止藥品被污染和混淆，生產(chǎn)操作應(yīng)采取以下措施：

1.生產(chǎn)前應(yīng)確認無上次生產(chǎn)遺留物；2.應(yīng)防止塵埃的產(chǎn)生和擴散；不同產(chǎn)品品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一生產(chǎn)操作間同時進行；有數(shù)條包裝線同時進行包裝時，應(yīng)采取隔離或其它有效防止污染或混淆的設(shè)施。3.生產(chǎn)過程中應(yīng)防止物料及產(chǎn)品所產(chǎn)生的氣體、蒸汽、噴霧物或生物體等引起的交叉污染；4.每一生產(chǎn)操作間或生產(chǎn)用設(shè)備、容器應(yīng)有所生產(chǎn)的產(chǎn)品或物料名稱、批號、數(shù)量等狀態(tài)標志；

第七十一條根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程選用工藝用水。工藝用水應(yīng)符合質(zhì)量標準，并定期檢驗，檢驗有記錄。應(yīng)根據(jù)驗證結(jié)果，規(guī)定檢驗周期。

第七十二條產(chǎn)品應(yīng)有批包裝記錄。批包裝記錄的內(nèi)容應(yīng)包括：

1.待包裝產(chǎn)品的名稱、批號、規(guī)格；2.印有批號的標簽和使用說明書以及產(chǎn)品合格證；3.待包裝產(chǎn)品和包裝材料的領(lǐng)取數(shù)量及發(fā)放人、領(lǐng)用人、核對人簽名；4.已包裝產(chǎn)品的數(shù)量；5.前次包裝操作的清場記錄(副本)及本次包裝清場記錄(正本)；6.本次包裝操作完成后的檢驗核對結(jié)果、核對人簽名；7.生產(chǎn)操作負責人簽名。

第七十三條每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場，填寫清場記錄。清場記錄內(nèi)容包括：工序、品名、生產(chǎn)批號、清場日期、檢查項目及結(jié)果、清場負責人及復查人簽名。清場記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄。第69頁/共79頁02四月202370第十章質(zhì)量管理

第七十四條藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理部門應(yīng)負責藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理和檢驗，受企業(yè)負責人直接領(lǐng)導。質(zhì)量管理部門應(yīng)配備一定數(shù)量的質(zhì)量管理和檢驗人員，并有與藥品生產(chǎn)規(guī)模、品種、檢驗要求相適應(yīng)的場所、儀器、設(shè)備。

第七十五條質(zhì)量管理部門的主要職責：

1.制定和修訂物料、中間產(chǎn)品和成品的內(nèi)控標準和檢驗操作規(guī)程，制定取樣和留樣制度；2.制定檢驗用設(shè)備、儀器、試劑、試液、標準品(或?qū)φ掌?、滴定液、培養(yǎng)基、實驗動物等管理辦法；3.決定物料和中間產(chǎn)品的使用；4.審核成品發(fā)放前批生產(chǎn)記錄，決定成品發(fā)放；5.審核不合格品處理程序；6.對物料、中間產(chǎn)品和成品進行取樣、檢驗、留樣，并出具檢驗