第五節(jié)神經(jīng)毒劑的作用機(jī)理演示文稿

第五節(jié)神經(jīng)毒劑的作用機(jī)理演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有91頁\編輯于星期五優(yōu)選第五節(jié)神經(jīng)毒劑的作用機(jī)理現(xiàn)在是2頁\一共有91頁\編輯于星期五一、軸突毒劑藥劑對(duì)軸突傳導(dǎo)的抑制主要是通過改變膜的離子通透性，從而影響正常膜的電位差，使電沖動(dòng)的發(fā)生與傳導(dǎo)失常。而離子通透性的改變主要與離子通道有關(guān)。

離子通道：細(xì)胞膜上有通道蛋白形成的跨膜充水小孔，稱為離子通道（ionchannel），離子通道使鈉、鉀、鈣等離子順電化學(xué)梯度擴(kuò)散，通過雙分子層。

現(xiàn)在是3頁\一共有91頁\編輯于星期五根據(jù)通道開關(guān)的調(diào)控機(jī)制又稱門控機(jī)制的不同，離子通道可分為：

(1)配體門控離子通道或稱受體控制性通道

Ach受體、GABA受體等；

(2)電壓門控離子通道或稱電壓依賴性通道開、關(guān)一方面由膜電位決定，另一方面與電位變化的時(shí)間有關(guān)(時(shí)間依賴性)，鈉通道、鉀通道等；

(3)環(huán)核苷酸門控(CNG)通道這類通道在視覺和嗅覺方面的信號(hào)傳導(dǎo)中相當(dāng)重要

(4)機(jī)械力敏感的離子通道當(dāng)細(xì)胞受各種各樣的機(jī)械力刺激時(shí)開啟的離子通道離子通道現(xiàn)在是4頁\一共有91頁\編輯于星期五現(xiàn)在是5頁\一共有91頁\編輯于星期五一、軸突毒劑1.鈉離子通道的結(jié)構(gòu)與功能

5種：1種,電鰻；3種，大鼠腦神經(jīng)，分別是I、Ⅱ、Ⅲ型；1種，大鼠骨骼肌中。這5種在化學(xué)上各有其特點(diǎn)，但都包含一個(gè)由1800-2O00個(gè)氨基酸組成分子量約為240-280千道爾頓的糖蛋白α亞單位。大鼠腦神經(jīng)中的I、Ⅱ、Ⅲ型鈉離子通道都是由a亞單位(260千道爾頓)、β1亞單位(36千道爾頓)和β2亞單位(33千道爾頓)組成的復(fù)合體。電鰻中鈉通道僅有一個(gè)a亞單位構(gòu)成。

現(xiàn)在是6頁\一共有91頁\編輯于星期五1.鈉離子通道的機(jī)構(gòu)與功能

α亞基是鈉通道的功能性亞單元，它由4個(gè)高度相似的同源結(jié)構(gòu)域(D1-D4)圍成一個(gè)中心孔道，每一結(jié)構(gòu)域有6個(gè)α螺旋跨膜片段(S1-S6)。每個(gè)結(jié)構(gòu)域中S4片段的氨基酸序列高度保守，是通道的電壓感受器。該片段含有重復(fù)的結(jié)構(gòu)特征：每隔2個(gè)疏水殘基即有一個(gè)帶正電的Arg或Lys殘基。該段氨基酸殘基的點(diǎn)突變或化學(xué)修飾會(huì)影響通道的激活功能。結(jié)構(gòu)域（Domain）：蛋白質(zhì)中一個(gè)有著特定功能的獨(dú)立單元。多個(gè)結(jié)構(gòu)域共同構(gòu)成蛋白質(zhì)的功能?，F(xiàn)在是7頁\一共有91頁\編輯于星期五聯(lián)結(jié)S5和S6片段的發(fā)夾樣β折疊SS1和SS2(亦稱P區(qū))被嵌入膜內(nèi)，構(gòu)成孔道襯里，與通道的離子選擇性有關(guān)。它的氨基酸殘基點(diǎn)突變會(huì)降低通道的離子選擇性以及諸如TTX類阻斷劑對(duì)通道的選擇性。鈉通道結(jié)構(gòu)域III和IV的細(xì)胞內(nèi)連接環(huán)充當(dāng)通道失活化門控襻，它可電壓依賴性地進(jìn)入鈉通道的孔道內(nèi)口，進(jìn)而堵塞孔道，致使通道失活。1.鈉離子通道的機(jī)構(gòu)與功能現(xiàn)在是8頁\一共有91頁\編輯于星期五

β1和β2亞單元?jiǎng)t對(duì)α亞單元在膜上的定位以及穩(wěn)定性起著重要的輔助作用，并參與調(diào)節(jié)α亞單元的電壓敏感性和失活過程。

1.鈉離子通道的機(jī)構(gòu)與功能現(xiàn)在是9頁\一共有91頁\編輯于星期五

Na+通道是一個(gè)結(jié)合在神經(jīng)軸突膜上的大型糖基化蛋白質(zhì)，存在關(guān)閉、開啟和失活三種空間構(gòu)型，其構(gòu)型之間的轉(zhuǎn)變受神經(jīng)膜電位變化的控制，也受到藥物的影響。鈉通道功能包括選擇性濾孔（selectivityfilter）（位于細(xì)胞外膜，允許適當(dāng)大小和適當(dāng)電荷的離子通過，鈉離子最容易通過）、閘門（gate）（位于內(nèi)膜，是通道的內(nèi)側(cè)口）、和電壓感受器（sensor）（位于內(nèi)外膜之間，對(duì)膜電位的變化很敏感，控制閘門的開閉），通道內(nèi)側(cè)有控制激活的m閘門和控制失活的h閘門。去極化時(shí)，m閘門打開，使鈉離子通過，持續(xù)去極化則h閘門關(guān)閉，極化時(shí)m閘門重新關(guān)閉，h閘門重新打開，鈉通道才會(huì)對(duì)去極化再次做反應(yīng)。hm現(xiàn)在是10頁\一共有91頁\編輯于星期五現(xiàn)在是11頁\一共有91頁\編輯于星期五在電壓門控鈉通道上至少存在9個(gè)不同的神經(jīng)毒素靶結(jié)合受體位點(diǎn)。按其在鈉通道的作用方式和受體位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)，它們可被分為三大類：①

阻滯鈉電導(dǎo)的毒素；②

作用于跨膜區(qū)域內(nèi)并影響電壓依賴性的毒素；③

通過作用于胞外影響鈉通道電壓依賴性的毒素。

1.鈉離子通道的機(jī)構(gòu)與功能現(xiàn)在是12頁\一共有91頁\編輯于星期五*別夠偶聯(lián)是指一個(gè)受體位點(diǎn)被相應(yīng)的神經(jīng)毒素占據(jù)后誘導(dǎo)其他神經(jīng)毒素在指定受體位點(diǎn)上的結(jié)合。正調(diào)節(jié)（+）指促進(jìn)毒素在其他指定受體位點(diǎn)的結(jié)合/或刺激Na+內(nèi)流；（-）指削弱毒素在指定受體位點(diǎn)的結(jié)合。

現(xiàn)在是13頁\一共有91頁\編輯于星期五2.滴滴涕的作用機(jī)理

一、軸突毒劑該藥劑中毒的魚尸花蠅出現(xiàn)的癥狀為：興奮性提高，身體及運(yùn)動(dòng)平衡被破壞，當(dāng)運(yùn)動(dòng)量達(dá)到最大后，體軀強(qiáng)烈痙攣、顫栗，最后試蟲麻痹，緩慢地死亡。解剖蟲尸發(fā)現(xiàn)，昆蟲組織非常干燥，幾乎完全喪失了血淋巴。DDT中毒后，一些昆蟲還具有足自斷現(xiàn)象，且斷裂下的足仍長時(shí)間收縮。幾丁蟲還能咬掉中毒的跗足，而保護(hù)自己免于失死亡。

現(xiàn)在是14頁\一共有91頁\編輯于星期五

DDT受體學(xué)說酪胺鈉離子通道學(xué)說

DDT主要是作用于昆蟲神經(jīng)膜上的鈉離子通道。2.滴滴涕的作用機(jī)理

現(xiàn)在是15頁\一共有91頁\編輯于星期五

DDT的作用是使鈉離子通道打開，延遲h門的關(guān)閉，鈉不斷內(nèi)流，從而使得負(fù)后電位加強(qiáng)，當(dāng)負(fù)后電位超過了鈉閾值，就會(huì)引起電位的又一次上升，引起動(dòng)作電位的重復(fù)后放。動(dòng)作電位重復(fù)后放使神經(jīng)持續(xù)興奮，昆蟲就表現(xiàn)出急速爬動(dòng)等興奮癥狀。在重復(fù)后放之后就是不規(guī)則的后放，有時(shí)產(chǎn)生一連串動(dòng)作電位，有時(shí)停止，這時(shí)乃是進(jìn)入痙攣及麻痹階段，到重復(fù)后放變?nèi)鯐r(shí)乃進(jìn)入完全麻痹，而傳導(dǎo)的停止既是死亡的來臨?，F(xiàn)在是16頁\一共有91頁\編輯于星期五2.滴滴涕的作用機(jī)理

Ca2+-ATP酶：滴滴涕主要抑制外Ca2+-ATP酶。外Ca2+-ATP酶的作用是調(diào)節(jié)膜外Ca2+的濃度，在濃度高時(shí)，酶不起作用，在濃度低時(shí)，它的作用是使膜外的鈣的濃度增加。因此抑制此酶，膜外鈣的濃度就降低而不能恢復(fù)。膜外部Ca2+的濃度與軸突膜的興奮性有關(guān)。外部Ca2+減少時(shí)，膜的限閾降低，因而易受刺激（即不穩(wěn)定化）。實(shí)際上，這是由于Ca2+的減少造成了膜外面正電荷的降低，這樣膜內(nèi)對(duì)膜外的相對(duì)電位差也減小了，因此外部缺少Ca2+的軸突膜更容易去極化，也即更容易發(fā)生一系列的動(dòng)作電位。滴滴涕的作用是抑制了“外Ca2+-ATP酶”導(dǎo)致軸突膜外表的Ca2+減少，從而使得刺激更容易引起超負(fù)后電位的加強(qiáng)，引起重復(fù)后放。另外，在神經(jīng)膜受到刺激時(shí)，膜外的鈣離子濃度略有減少。加強(qiáng)膜外的Ca2+濃度，有抑制鈉閘門被打開的作用。因此鈉閘門的延遲關(guān)閉也與鈣降低有關(guān)?，F(xiàn)在是17頁\一共有91頁\編輯于星期五Ⅰ型擬除蟲菊酯：不帶CN基的，處理的昆蟲很快就出現(xiàn)高度興奮及不協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)、麻痹即所謂擊倒，但擊倒時(shí)體內(nèi)的藥量若未達(dá)到致死量時(shí)，將會(huì)蘇醒，最后癱軟死亡，如丙烯菊酯和胺菊酯等?！皳舻埂?，即引起昆蟲的快速的、可恢復(fù)的麻痹。Ⅱ型擬除蟲菊酯：帶有CN基的，處理昆蟲不出現(xiàn)興奮癥狀，而出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)失調(diào)以后的中毒癥狀，即很快痙攣，立即進(jìn)入麻痹狀態(tài)，最后癱軟死亡，如氯氰菊酯、溴氰菊酯和速滅殺丁等。3.菊酯類殺蟲藥劑的作用機(jī)理

現(xiàn)在是18頁\一共有91頁\編輯于星期五電流和鈉尾電流（表示有更多的鈉通道處于開放狀態(tài)）明顯延長。其中帶CN基的擬除蟲菊酯類甚至能使鈉通道長期不關(guān)閉，如溴氰菊酯等。延長的鈉電流引起負(fù)后電位去極化，振幅和時(shí)程增加，在負(fù)后電位去極化達(dá)到興奮閾值時(shí)，發(fā)生重復(fù)后放。引起這樣的重復(fù)后放可在神經(jīng)系統(tǒng)的各個(gè)部位發(fā)生，特別在突觸的神經(jīng)末端和感覺神經(jīng)元，引起神經(jīng)肌肉痙攣產(chǎn)生超興奮，使運(yùn)動(dòng)失調(diào)，最后麻痹死亡。當(dāng)擬除蟲菊酯與神經(jīng)膜上的鈉離子通道結(jié)合后，個(gè)別的鈉離子通道被擬除蟲菊酯變構(gòu)，在去極化期間使鈉離子通道開啟延長，導(dǎo)致鈉現(xiàn)在是19頁\一共有91頁\編輯于星期五

Na+，K+-ATP酶也是擬除蟲菊酯類藥劑的靶標(biāo)之一。這種觀點(diǎn)和鈉離子通道靶標(biāo)學(xué)說并不矛盾。鈉離子在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外的流動(dòng)依靠Na+,K+離子泵。Na+,K+-ATP酶的基本功能是催化ATP末端磷酸水解，并利用該反應(yīng)產(chǎn)生的自由能來逆電化學(xué)梯度進(jìn)行Na+、K+的主動(dòng)運(yùn)輸，從而維持細(xì)胞膜內(nèi)外Na+、K+離子濃度的相對(duì)恒定及滲透壓的平衡，以保證細(xì)胞正常的神經(jīng)傳導(dǎo)或物質(zhì)吸收等重要的生理功能。當(dāng)Na+,K+-ATP酶受強(qiáng)烈的抑制時(shí)，離子流受抑制，水被吸收，滯留，引起各種谷氨酸鹽及其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進(jìn)而引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。擬除蟲菊酯作用于鈉通道的同時(shí)可能也就抑制了Na+，K+-ATP酶的活性。3.菊酯類殺蟲藥劑的作用機(jī)理

現(xiàn)在是20頁\一共有91頁\編輯于星期五另外，擬除蟲菊酯也對(duì)多種不同受體產(chǎn)生不同的作用，例如煙堿受體、乙酰膽堿受體、GABA受體-氯離子載體系統(tǒng)、Ca2+ATP酶、谷氨酸受體等。3.菊酯類殺蟲藥劑的作用機(jī)理

現(xiàn)在是21頁\一共有91頁\編輯于星期五二、前突觸毒劑前突觸膜毒劑是一類主要作用于前突觸膜，即突觸前膜的殺蟲劑。六六六及環(huán)戊二烯類，中毒癥狀大致分為興奮、痙攣、麻痹、死亡等幾個(gè)階段。

六六六和環(huán)戊二烯類殺蟲劑：刺激前突觸膜大量釋放乙酰膽堿，造成乙酰膽堿在前后兩個(gè)神經(jīng)元的間隙中大量積累，因而阻礙了神經(jīng)元之間的神經(jīng)傳導(dǎo)。六六六和環(huán)戊二烯類能引起乙酰膽堿大量積累的原因，并非是由于它們對(duì)膽堿酯酶抑制作用所造成的，也不是由于它們占領(lǐng)了膽堿受體后使乙酰膽堿未能與受體結(jié)合而造成的乙酰膽堿積累的結(jié)果，而是六六六與環(huán)戊二烯類殺蟲劑刺激前突觸膜，加強(qiáng)了乙酰膽堿的釋放。但具體的作用位點(diǎn)尚無定論。此類殺蟲劑還為GABA受體抑制劑?，F(xiàn)在是22頁\一共有91頁\編輯于星期五三、膽堿酯酶抑制劑（一）乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)與功能1.AChE的基因結(jié)構(gòu)及分子多態(tài)性所有的脊椎動(dòng)物及無脊椎動(dòng)物中的昆蟲，其AChE均由單個(gè)Ace編碼。在不同生物間Ace結(jié)構(gòu)存在差異。人、鼠等哺乳動(dòng)物Ace結(jié)構(gòu)相對(duì)緊湊，6個(gè)外顯子（基因上含有蛋白質(zhì)編碼信息的部分，每個(gè)外顯子均編碼一個(gè)完整蛋白質(zhì)的特定部分）、5個(gè)內(nèi)含子（基因中除了外顯子，剩余的DNA序列就構(gòu)成了內(nèi)含子，內(nèi)含子被轉(zhuǎn)錄成RNA，但是接著就被剪切掉，因此內(nèi)含子不編碼蛋白質(zhì)。）分布在的堿基序列內(nèi)；按蚊和黑尾果蠅Ace由9個(gè)內(nèi)含子和l0個(gè)外顯子組成，其總長度分別為23kb和34kb。

現(xiàn)在是23頁\一共有91頁\編輯于星期五

AChE是一大分子糖蛋白，糖基約占總重量的15％。AChE按其分子特征可分為球型（對(duì)稱型）及尾型（不對(duì)稱型）。球型單體(G1)分子量約70-80kD，單體通過單一的鏈間二硫鍵裝配成二聚體(G2)，兩個(gè)二聚體通過范得華氏力結(jié)合為四聚體(G4)。球型四聚體通過加入三股膠原樣尾而成為尾(collagen-liketail)型四聚體（A4）。膠原性尾可通過二硫鍵直接與四聚體中的二聚體相連。每一個(gè)尾有三個(gè)聯(lián)接點(diǎn)，可分別形成尾型八聚體(A8)及十二聚體(A12)。球形分子依據(jù)其溶解性又可分為兩親分子(G-amphiphilic)和非兩親分子(G-nonamphiphilic)。1.AChE的基因結(jié)構(gòu)及分子多態(tài)性現(xiàn)在是24頁\一共有91頁\編輯于星期五1.AChE的基因結(jié)構(gòu)及分子多態(tài)性同一生物的不同AChE分子，其分子大小、形狀、溶解性等理化性質(zhì)存在差異，但這些不同的酶分子卻具有相同的底物催化特性，其原因在于AChE氨基端的氨基酸序列在不同酶分子之間完全相同。該相同的氨基酸序列包含了AChE完成其催化功能所必須的所有氨基酸殘基。因此，該段相同的氨基酸序列也叫做AChE的催化亞基。與催化亞基羧基端連接的不同結(jié)構(gòu)域決定著酶分子的類型和酶分子的理化特性。

現(xiàn)在是25頁\一共有91頁\編輯于星期五2.AChE的分布主要分布在神經(jīng)肌肉組織。昆蟲：中樞神經(jīng)；肌肉、血淋巴脊椎動(dòng)物：中樞、周圍神經(jīng)組織中的AChE主要是球型。電鰩肌肉中的AChE幾乎全部為A12型。哺乳動(dòng)物肌肉AChE呈多型性，主要為A12AChE，也含有其他分子型AchE?，F(xiàn)在是26頁\一共有91頁\編輯于星期五3.AChE酶蛋白結(jié)構(gòu)和氨基酸組成

AChE是一個(gè)異構(gòu)化酶，它有三類作用部位：催化部位、結(jié)合部位及異構(gòu)化部位。

催化部位和結(jié)合部位構(gòu)成該酶的活性中心。

催化部位又叫酯動(dòng)部位，對(duì)乙酰膽堿、有機(jī)磷和氨基甲酸酯發(fā)生乙?；?、磷酰化和氨基甲?；荚谶@個(gè)部位，這個(gè)部位主要是絲氨酸的OH基；另外，在催化部位周圍的許多氨基酸殘基都有可能成為結(jié)合部位，主要有陰離子部位、疏水部位、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合體部位、靛酚結(jié)合部位、巰基結(jié)合部位等；

異構(gòu)化部位又叫外周離子部位?，F(xiàn)在是27頁\一共有91頁\編輯于星期五3.AChE酶蛋白結(jié)構(gòu)和氨基酸組成

該催化亞基是由14個(gè)α螺旋與12個(gè)β折疊片組成的大小為45?×60?×65?的橢球形分子；α螺旋、β折疊片在晶體中的含量分別為15％、30％，β折疊片位于橢球形分子的中央而被α螺旋所包圍。該分子結(jié)構(gòu)最明顯的特點(diǎn)是在球形分子的表面有一向內(nèi)凹陷的又深又窄的“峽谷”(gorge)，峽谷的深度達(dá)到20?，相對(duì)于入口處其底部更加擴(kuò)展。

現(xiàn)在是28頁\一共有91頁\編輯于星期五3.AChE酶蛋白結(jié)構(gòu)和氨基酸組成

AChE的催化中心的3個(gè)氨基酸殘基：第200位的絲氨酸(S200)、第327位的谷氨酸(G327)、第440位的組氨酸(H440)均位于峽谷內(nèi)，因此該峽谷也叫做活性中心峽谷。峽谷內(nèi)壁四周主要是由34個(gè)疏水的芳基氨基酸組成,這些芳基氨基酸殘基在AChE與底物的結(jié)合過程中起重要作用，其中第84位的色氨酸(W84)、330位的酪氨酸(Y330)或苯丙氨酸(F330)、442位的酪氨酸(Y442)，與G199一起構(gòu)成了AChE活性中心底物與酶的結(jié)合部位，其親和力主要來源于底物與芳環(huán)上電子的相互作用。酶晶體衍射研究的結(jié)果進(jìn)一步表明，底物與酶分子的結(jié)合部位和催化部位實(shí)際上同處于活性峽谷之中；底物與酶的結(jié)合部位主要是由疏水的芳基氨基酸組成?，F(xiàn)在是29頁\一共有91頁\編輯于星期五在峽谷入口處附近，橢球形分子的外表面主要是由一些帶負(fù)電的氨基酸組成。這些帶負(fù)電的氨基酸組成了AChE的外周陰離子部位(peripheralanionicsite,PAS)。十二烷雙胺、普羅吩胺等化合物與PAS部位均有很高的親和力。這些配體結(jié)合于PAS后，可以改變酶活性中心的立體構(gòu)型，影響酶與底物或與其它配體的親和力。它的存在可能有助于提高AChE催化效率：乙酰膽堿進(jìn)入活性中心之前，先通過靜電吸引結(jié)合于PAS，然后順勢(shì)滑入到峽谷內(nèi)并進(jìn)一步擴(kuò)散到活性中心，從而加快底物與活性中心的結(jié)合進(jìn)程；另外，PAS可能還與高濃度底物對(duì)酶活性的抑制作用有關(guān)。3.AChE酶蛋白結(jié)構(gòu)和氨基酸組成

現(xiàn)在是30頁\一共有91頁\編輯于星期五4.AChE的功能

Ach是昆蟲膽堿能突觸的神經(jīng)遞質(zhì)，在完成信息傳遞（動(dòng)作電位）后被AChE分解CH3COOC2H4N+(CH3)3

CH3COOH＋HOC2H4N(CH3)3反應(yīng)式：E＋AXEAXAEA＋E第一步可逆反應(yīng)形成復(fù)合體E·AXKd=——解離常數(shù)、親和力常數(shù)；K+1結(jié)合速率常數(shù)；K-1解離速率常數(shù)；Kd愈小，E·AX愈大（親合力愈大）H2OAChEK+1K-1K2XK3K+1K-1現(xiàn)在是31頁\一共有91頁\編輯于星期五第二步酶乙?；磻?yīng)，放出X（膽堿）取決于K2，

K2速率常數(shù)（K2

大，易放出X）第三步水解反應(yīng)，脫乙?；磻?yīng)，放出乙酸，酶恢復(fù)，水解速率常數(shù)K3，快，（1/幾－1/100msec）。H2OAChEK+1K-1K2XK3CH3COOC2H4N+(CH3)3

CH3COOH＋HOC2H4N(CH3)3反應(yīng)式：E＋AXEAXAEA＋E現(xiàn)在是32頁\一共有91頁\編輯于星期五現(xiàn)在是33頁\一共有91頁\編輯于星期五

陰離子部位

疏水基部位（結(jié)合部位）電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合體吲哚苯基結(jié)合部位

酯動(dòng)部位（催化部位）—絲氨酸羥基相鄰組氨酸的咪唑基活化絲氨酸－OH誘導(dǎo)反應(yīng)，整個(gè)反應(yīng)很快，僅2－3msecAChE酶與乙酰膽堿的季銨基團(tuán)N+(CH3)3結(jié)合現(xiàn)在是34頁\一共有91頁\編輯于星期五（二）OP殺蟲劑對(duì)AChE抑制作用1.酶活性的抑制：

E＋PX

PX·E

PE

P＋E第一步形成可逆性復(fù)合體（PX·E存地時(shí)間短）第二步酶磷?；磻?yīng)，P原子（親電性）與酶絲氨酸－OH反應(yīng)，親電性愈強(qiáng)，對(duì)酶抑制能力愈強(qiáng)，X基團(tuán)分離能力愈大。

K2磷酰化反應(yīng)速率常數(shù)很快第三步酶去磷?；?，K3速率常數(shù)，幾乎不發(fā)生K+1K-1K2XK3現(xiàn)在是35頁\一共有91頁\編輯于星期五2.酶活性的恢復(fù)酶經(jīng)磷?；螅m然水解作用極為緩慢，但仍然能自發(fā)地放出磷酸并使酶復(fù)活，這一反應(yīng)稱為自發(fā)復(fù)活作用或脫磷?；饔谩?/p>

EP+H2OEH+P一OH

自發(fā)復(fù)活速度與抑制劑的離去基團(tuán)無關(guān)，而取決于磷原子上殘留的取代基以及酶的來源。AChE復(fù)活劑：羥胺(NH2OH)（弱）、肟、羥肟酸（強(qiáng)）引入陽離子活性更強(qiáng)。攻擊磷?；钢械腜原子而取代它們。（解磷定）現(xiàn)在是36頁\一共有91頁\編輯于星期五3.磷酰化酶的老化

老化：指磷?；冈诨謴?fù)過程中轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N結(jié)構(gòu)，以至于羥胺類的藥物不能使酶恢復(fù)活性。老化現(xiàn)象是由于二烷基磷酰酶的脫烷基反應(yīng)造成的。磷?；傅睦匣俾逝c磷?；系耐榛嘘P(guān)。二乙基磷?；咐匣徛谆?、仲烷基及芐基（苯甲基）酯的老化速度要快得多。老化反應(yīng)速度取決于非酶的化學(xué)力，發(fā)生烷基磷酸酯基C一O鍵的斷裂。因此，酶如果受烷基化能力高的磷酸酯的抑制，老化現(xiàn)象易于發(fā)生?，F(xiàn)在是37頁\一共有91頁\編輯于星期五1.抑制神經(jīng)細(xì)胞的生長發(fā)育：

AChE的催化作用能增強(qiáng)神經(jīng)軸突的生長，因而，在AChE活性被有機(jī)磷殺蟲劑抑制后，即使未致死亡，機(jī)體神經(jīng)細(xì)胞的生長發(fā)育也受到阻礙。毒死蜱可以抑制PC12細(xì)胞的有絲分裂和軸突的長出，抑制神經(jīng)細(xì)胞DNA的合成，在遠(yuǎn)低于使AChE活性抑制所需要的濃度時(shí)即可引起與腦發(fā)育有關(guān)的分子----磷酸化的Ca2+

／cAMP介導(dǎo)的反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的活性增加。可見，有機(jī)磷殺蟲劑不僅具有膽堿能毒性，還具有非膽堿能毒性作用。

有機(jī)磷殺蟲劑的其他作用機(jī)理：現(xiàn)在是38頁\一共有91頁\編輯于星期五有機(jī)磷殺蟲劑的其他作用機(jī)理：

2.抑制乙酰膽堿受體：樂果可以增強(qiáng)肌細(xì)胞膜上的nAChR的表達(dá)。它可通過結(jié)合到非競爭性位點(diǎn)改變?cè)撌荏w的構(gòu)型或是直接阻斷nAChR通道而抑制其功能。

3.影響神經(jīng)突觸的ACh的釋放：毒死蜱可以作用于突觸膜上的自主型nAChR，抑制這些自主受體的功能，從而影響ACh的釋放。此外，有機(jī)磷殺蟲劑還對(duì)大腦突觸體的鈣離子通道功能有抑制作用，例如：甲胺磷(methamidophos)可以使腦突觸體鈣攝取減少，說明甲胺磷影響了膜上的電壓敏感型鈣離子通道。

現(xiàn)在是39頁\一共有91頁\編輯于星期五與OP差異：①K3比乙?；杆饴潜攘柞；杆饪斓枚?。乙?；傅膹?fù)活半衰期只有0.1ms左右，氨基甲?；笧閹追昼姷綌?shù)小時(shí)，而磷?；笧閹仔r(shí)到幾十天，甚至永不復(fù)活。②無老化③治療，阿托品效好，酶復(fù)活劑（2-PAM、4-PAM、雙復(fù)磷）無效（三）氨基甲酸酯類對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制作用現(xiàn)在是40頁\一共有91頁\編輯于星期五總之：二者均是AChE的不正常底物，為酯動(dòng)部位抑制劑（有時(shí)也稱為酸轉(zhuǎn)移抑制劑）。有機(jī)磷或氨基甲酸酯與AChE絲氨酸的羥基結(jié)合，使AChE磷?；虬被柞；?，即被抑制，去磷?；枰獛讉€(gè)月的時(shí)間，而去氨基甲酰化也需要幾個(gè)小時(shí)左右，但是去乙酰化只要幾分之一毫秒。這樣導(dǎo)致突觸部位積累大量的乙酰膽堿，突觸后膜的乙酰膽堿受體不斷地被激活，突觸后神經(jīng)纖維長期處于興奮狀態(tài)，中毒試蟲就表現(xiàn)出興奮狀態(tài)。但是過量的乙酰膽堿又可造成去極化阻斷，從而抑制了神經(jīng)傳導(dǎo)，使昆蟲在中毒后期逐漸地失去活動(dòng)能力，昏迷死亡。另外，神經(jīng)傳導(dǎo)的阻斷必然會(huì)影響到整個(gè)生理生化過程的失調(diào)與破壞?，F(xiàn)在是41頁\一共有91頁\編輯于星期五各種有機(jī)磷和氨基甲酸酯的抑制能力有很大的不同，這決定于有機(jī)磷及氨基甲酸酯的化學(xué)特性，如磷原子的親電子性等；還決定于酶的特性，AChE具有多種不同的結(jié)合部位，各種有機(jī)磷和氨基甲酸酯對(duì)他們的結(jié)合能力不同，也就影響其催化作用；與AChE的異構(gòu)部位的變化也有關(guān)，某些化合物的作用可整個(gè)改變酶的反應(yīng)性。所以，各種有機(jī)磷酸酯及氨基甲酸的抑制能力不同，在很大程度上決定于它們與哪些部位起作用?，F(xiàn)在是42頁\一共有91頁\編輯于星期五四、乙酰膽堿受體毒劑

受體：細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)能與某些化學(xué)物質(zhì)（遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)、激素等）特異性結(jié)合并誘發(fā)生物效應(yīng)的特殊生物分子，其本質(zhì)為蛋白質(zhì)。每一種受體均有其相應(yīng)的激動(dòng)劑（agonist）和拮抗劑（antagonist）。神經(jīng)遞質(zhì)的受體：在神經(jīng)生化領(lǐng)域內(nèi)把對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)起應(yīng)答作用的生物活性物質(zhì)稱為神經(jīng)遞質(zhì)的受體，它們是存在于突觸膜上的蛋白質(zhì)分子，其分子鏈鑲嵌在膜內(nèi)，而與配體（遞質(zhì)）結(jié)合的位點(diǎn)露在膜外。神經(jīng)遞質(zhì)必須通過與受體結(jié)合后才能發(fā)揮作用?，F(xiàn)在是43頁\一共有91頁\編輯于星期五神經(jīng)遞質(zhì)的受體，兩類：

配體門控離子通道：

N-型乙酰膽堿受體（nAChR）、

γ-氨基丁酸受體（GABAR）甘氨酸受體（GlyR）；

與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白相偶聯(lián)的受體：當(dāng)遞質(zhì)與受體結(jié)合后，經(jīng)G蛋白將信號(hào)傳給腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生CAMP，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，最后引起各種生理效應(yīng)，

腎上腺素受體、M-型乙酰膽堿受體（mAChR）、單胺類受體和視紫紅質(zhì)（Rh）等。將化學(xué)信號(hào)重新轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)現(xiàn)在是44頁\一共有91頁\編輯于星期五現(xiàn)在是45頁\一共有91頁\編輯于星期五四、乙酰膽堿受體毒劑以昆蟲神經(jīng)系統(tǒng)的受體為作用靶標(biāo)的一類藥劑稱為受體毒劑。昆蟲體內(nèi)作為殺蟲靶標(biāo)的有乙酰膽堿受體、GABA受體、章魚胺受體這三類主要的神經(jīng)受體，另外還有多巴胺受體、5-羥色胺受體、谷氨酸受體等。現(xiàn)在是46頁\一共有91頁\編輯于星期五

1.乙酰膽堿受體（AChR）

生理功能：在膽堿能突觸的重要作用在于識(shí)別和轉(zhuǎn)導(dǎo)化學(xué)信號(hào)ACh。類別：煙堿樣受體（nAChR）

蕈毒堿樣受體(mAChR)蕈毒酮樣受體(muscaronicreceptor)。現(xiàn)在是47頁\一共有91頁\編輯于星期五煙堿樣受體：一種能被煙堿激活的寡聚糖蛋白，位于細(xì)胞膜上，由4種不同的亞單位（α、β、γ、δ）構(gòu)成的五聚體糖蛋白，α2βγδ

。該受體是突觸后膜的配體門控離子通道，當(dāng)受體與ACh結(jié)合后，其構(gòu)相改變，直接影響膜電位改變，在突觸后產(chǎn)生一個(gè)快興奮性突觸后電位（fastexcitatorypost-synapticpotential,fepsp）。現(xiàn)在是48頁\一共有91頁\編輯于星期五蕈毒堿樣受體(mAChR)膜受體家族的成員，通過與異三聚體鳥苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)偶聯(lián)介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，因此又稱G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。mAChR蛋白分子量約51-66kD，由460～590個(gè)氨基酸殘基組成，N端在胞膜外，C端在胞質(zhì)內(nèi)，七次跨過細(xì)胞膜，七個(gè)跨膜區(qū)(TMI-Ⅶ)由三個(gè)胞外環(huán)(01-3)和三個(gè)胞內(nèi)環(huán)(i1-3)連接而成。mAChR可以被蕈毒堿（muscarine）激活，被阿托品阻斷，主要分布在哺乳動(dòng)物的平滑肌和各種腺體內(nèi)。

現(xiàn)在是49頁\一共有91頁\編輯于星期五現(xiàn)在是50頁\一共有91頁\編輯于星期五

mAChR與遞質(zhì)結(jié)合后激活腺苷酸環(huán)化酶（或鳥苷酸環(huán)化酶），使腺苷三磷酸（ATP）（或鳥苷三磷酸GTP）分解出一個(gè)焦磷酸鹽，并同時(shí)形成一個(gè)環(huán)腺苷酸（CAMP或環(huán)鳥苷酸CGMP），從而使CAMP（或CGMP）的濃度升高，CAMP（或CGMP）又激活蛋白激酶，蛋白激酶使離子通道蛋白磷酸化，實(shí)際上是激活了后突觸膜上的離子通道，在突觸后膜上產(chǎn)生一個(gè)慢興奮性突觸后電位（slowexcitatorypost-synapticpotential,sepsp）。

蕈毒堿樣受體(mAChR)現(xiàn)在是51頁\一共有91頁\編輯于星期五蕈毒酮樣受體(muscaronicreceptor)

第三類AChR。蕈毒酮是一種特殊的激活劑，它對(duì)M–型、N-型受體同樣有效，但對(duì)第三類受體有更大的親和力。研究證明，對(duì)于蕈毒酮樣受體，三類藥物的作用部位相同，他們之間有競爭性抑制作用。昆蟲體內(nèi)這三種AChR都存在，在中樞神經(jīng)中主要是nAChR?，F(xiàn)在是52頁\一共有91頁\編輯于星期五

現(xiàn)在是53頁\一共有91頁\編輯于星期五四、乙酰膽堿受體毒劑乙酰膽堿受體作用靶標(biāo)煙堿巴丹等沙蠶毒素類氯化煙酰類殺蟲藥劑?，F(xiàn)在是54頁\一共有91頁\編輯于星期五2.煙堿及煙堿類殺蟲藥劑的作用機(jī)理煙堿：煙堿被公認(rèn)是一種乙酰膽堿受體毒劑。作為乙酰膽堿受體的激活劑，煙堿在低濃度時(shí)刺激煙堿樣乙酰膽堿受體，引起興奮，而在高濃度時(shí)，它占領(lǐng)受體，使神經(jīng)突觸傳遞受阻，因而中毒的試蟲表現(xiàn)持續(xù)興奮、呼吸衰竭，直至死亡的癥狀。煙堿類殺蟲劑以游離堿形式達(dá)到作用點(diǎn),其離子化型十分有利于和煙堿型受體的結(jié)合，故煙堿及其類似物的毒性并不決定于它們對(duì)乙酰膽堿受體的結(jié)合能力，而主要決定于它們能否進(jìn)入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)。

煙堿只對(duì)煙堿樣受體和蕈毒酮樣受體有作用，而對(duì)蕈毒堿樣受體沒有作用。現(xiàn)在是55頁\一共有91頁\編輯于星期五2.煙堿及煙堿類殺蟲藥劑的作用機(jī)理煙堿類：氯化煙酰類殺蟲劑也叫新煙堿類殺蟲劑，主要指硝基甲撐雜環(huán)化合物及其它們的硝基亞胺類似物。代表性產(chǎn)品：咪蚜胺（Imidacloprid），即吡蟲啉。噻蟲嗪(thiamethoxam)、噻蟲胺(clothianidin)

、噻蟲啉(thiacloprid)

現(xiàn)在是56頁\一共有91頁\編輯于星期五機(jī)理：1984年，首次報(bào)道，昆蟲中樞神經(jīng)系統(tǒng)，nAChR。

該類藥劑可作用于多種AChR，不但對(duì)m型受體和蕈毒酮樣受體有作用，還可作用于藥理學(xué)性質(zhì)不同的昆蟲煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR）亞型。靶標(biāo)：nAChR是a亞基。因此該類殺蟲劑與其它殺蟲劑一般無交互抗性。

2.煙堿及煙堿類殺蟲藥劑的作用機(jī)理煙堿類：現(xiàn)在是57頁\一共有91頁\編輯于星期五癥狀：

致死劑量下：典型神經(jīng)中毒癥狀，即行動(dòng)失控、發(fā)抖、麻痹直至死亡；

亞致死劑量下：拒食作用，引起蚜蟲驚厥、蜜露排放減少，最終饑餓死亡。對(duì)害蟲生殖有顯著影響。

2.煙堿及煙堿類殺蟲藥劑的作用機(jī)理煙堿類：現(xiàn)在是58頁\一共有91頁\編輯于星期五2.煙堿及煙堿類殺蟲藥劑的作用機(jī)理煙堿類：選擇性：對(duì)昆蟲比對(duì)哺乳動(dòng)物有更強(qiáng)的毒性作用。由于吡蟲啉對(duì)昆蟲nAChR的結(jié)合能力要比脊椎動(dòng)物的高1000倍以上。這類殺蟲劑所作用的nAChR的位點(diǎn)不同，其N位未被取代的亞胺基作用于哺乳動(dòng)物nAChR的α2β4亞單位，而殺蟲劑分子中帶負(fù)電荷的部分則作用于昆蟲的nAChR的陽離子亞單位。田間試驗(yàn)已驗(yàn)證了這類殺蟲劑的毒性具有選擇性。

現(xiàn)在是59頁\一共有91頁\編輯于星期五四、乙酰膽堿受體毒劑3.沙蠶毒素類殺蟲藥劑的作用機(jī)理

20世紀(jì)60年代開發(fā)興起的一種新型仿生殺蟲劑。

1941年，首次分離得到了沙蠶毒素（nereistoxin簡稱NTX）

1965年日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社，第一個(gè)NTX類殺蟲劑----巴丹，這也是人類歷史上第一次成功利用動(dòng)物毒素進(jìn)行仿生合成的殺蟲劑。殺蟲雙、殺蟲環(huán)等同類藥物。

現(xiàn)在是60頁\一共有91頁\編輯于星期五3.沙蠶毒素類殺蟲藥劑的作用機(jī)理巴丹及沙蠶毒素是乙酰膽堿受體的拮抗劑。在昆蟲體內(nèi)NTX降解為1，4-二硫酥糖醇(DTT)的類似物，從二硫鍵轉(zhuǎn)化而來的巰基進(jìn)攻乙酰膽堿受體(AChR)并與之結(jié)合，主要作用于神經(jīng)節(jié)的后膜部分。

對(duì)nAChR的作用：顯著地抑制了神經(jīng)節(jié)的突觸后膜電位(EPSP)，使其閾值增加，同時(shí)使突觸前膜放出的神經(jīng)遞質(zhì)減少，另外電降低了突觸后膜對(duì)乙酰膽堿Ach的敏感性，從而阻斷了正常的突觸傳遞。

殺蟲環(huán)：占領(lǐng)了AChR以后，中斷了突觸后膜的去極化，神經(jīng)遞質(zhì)被阻?，F(xiàn)在是61頁\一共有91頁\編輯于星期五3.沙蠶毒素類殺蟲藥劑的作用機(jī)理該類藥劑還可對(duì)mAChR起作用，這與對(duì)nAChR的作用相反，這兩種相反的作用可能在不同劑量水平時(shí)分別表現(xiàn)出來。

沙蠶毒素可與ACh競爭性作用于nAChR，當(dāng)它占領(lǐng)nAChR后使其失活，影響了離子通道，從而降低突觸后膜對(duì)ACh的敏感性，不能引起動(dòng)作電位，去極化現(xiàn)象不再產(chǎn)生，突觸傳遞被阻斷（高）。對(duì)mAChR起作用，引起興奮，產(chǎn)生去極化而阻斷（低）。最近，Keiichi等采用單通道記錄膜片鉗法進(jìn)一步證明了巴丹是作用于nAChR的通道開放抑制劑。

現(xiàn)在是62頁\一共有91頁\編輯于星期五

中毒癥狀：癱瘓、麻痹，蟲體軟化、癱瘓死亡。因ACh不能正常傳遞，使反射弧對(duì)刺激不產(chǎn)生反應(yīng)，試蟲會(huì)陷入癱瘓、麻痹狀態(tài)，失去危害作物的能力，昆蟲停止發(fā)育、蟲體軟化、癱瘓死亡。

3.沙蠶毒素類殺蟲藥劑的作用機(jī)理現(xiàn)在是63頁\一共有91頁\編輯于星期五五、GABA受體毒劑1.GABA受體

γ-氨基丁酸（GABA）是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，它引致后突觸膜的超極化作用，因而抑制動(dòng)作電位的產(chǎn)生。

GABAR是一個(gè)配體門控的離子通道。類型：

GABAAR：分布于突觸后膜及樹突上的的對(duì)荷包牡丹堿敏感,抑制性受體，與突觸傳遞有關(guān)

GABABR：分布于突觸前膜的，對(duì)氯苯胺丁酸敏感的GABABR，與腺苷酸環(huán)化酶活化有關(guān)，它刺激前突觸膜上鈣的大量進(jìn)入，由此使更多的小泡釋放出GABA。

現(xiàn)在是64頁\一共有91頁\編輯于星期五

GABAC受體：在哺乳動(dòng)物視網(wǎng)膜的平行雙極神經(jīng)元上，它對(duì)荷包牡丹堿和氯苯胺丁酸不敏感，能被GABA類似物和4-氨基巴豆酸激活。在昆蟲的神經(jīng)-肌肉接頭處，GABAR也有兩個(gè)亞型，在突觸前膜，既有GABAAR也有GABABBR，而在突觸后膜則只有GABAAR。占領(lǐng)GABA受體或破壞GABA受體，均會(huì)影響正常的突觸傳遞，造成神經(jīng)功能的失常。1.GABA受體現(xiàn)在是65頁\一共有91頁\編輯于星期五現(xiàn)在是66頁\一共有91頁\編輯于星期五

GABAAR是一種多肽類寡聚體（heterooligomer）。脊椎動(dòng)物的GABAAR是由兩條α鏈和β鏈構(gòu)成（α2β2）。而昆蟲的GABAR具有多樣性，GABAAR有α、β、γ、δ、ρ5個(gè)亞基組成，每個(gè)亞基又包括4個(gè)疏水區(qū)（M1～M4），都是跨膜的α螺旋，他們相互作用共同形成氯離子進(jìn)入細(xì)胞膜的孔道—氯離子通道，因此，GABAAR也被叫做γ-氨基丁酸門控的氯通道（GABA-gatedchloridechannel）。1.GABA受體現(xiàn)在是67頁\一共有91頁\編輯于星期五現(xiàn)在是68頁\一共有91頁\編輯于星期五ThisdiagramshowstheGABA-AreceptorandtheputativebindingsiteforanumberofagentsthataffectGABAfunction.現(xiàn)在是69頁\一共有91頁\編輯于星期五1.GABA受體

生理意義：突觸前膜釋放的GABA和后膜GABAAR位點(diǎn)結(jié)合，誘導(dǎo)受體的構(gòu)象改變，使通道開放，Cl-迅速涌入膜內(nèi)，使膜超級(jí)化，產(chǎn)生抑制性突觸后電位。

現(xiàn)在是70頁\一共有91頁\編輯于星期五GABAAR的結(jié)構(gòu):具有作用部位和吸收部位。其中，吸收部位主要是吸收GABA分子；而作用部位包括：GABA及其抑制劑荷包牡丹堿位點(diǎn)；苯并二氮雜卓位點(diǎn)；巴比妥鹽位點(diǎn)和抑制劑苦毒寧、TBPS（二環(huán)磷酸酯化合物）位點(diǎn)。荷包牡丹堿結(jié)合于GABA識(shí)別位點(diǎn)，競爭性地抑制GABA誘導(dǎo)的氯離子流；苯并二氮雜卓、巴比妥鹽結(jié)合于變構(gòu)部位，增加受體與GABA及其協(xié)同劑的親和力，延長氯通道開放時(shí)間或開放頻率；苦毒寧部位與氯離子通道相連，對(duì)這個(gè)部位起作用的化合物可使氯離子通道關(guān)閉（如拮抗劑苦毒寧、六六六、環(huán)戊二烯類等），也可使氯離子通道開放（如激活劑avermectin）,拮抗劑和激活劑的作用是對(duì)立的，可以彼此抵消。

現(xiàn)在是71頁\一共有91頁\編輯于星期五ThisdiagramshowstheGABA-AreceptorandtheputativebindingsiteforanumberofagentsthataffectGABAfunction.現(xiàn)在是72頁\一共有91頁\編輯于星期五GABA受體與氯離子通道的關(guān)系

當(dāng)GABA受體被激活劑激活后，不論在哪個(gè)部位，總是使氯離子通道開放，氯離子大量進(jìn)入突觸后膜，造成超極化，使另一個(gè)興奮性的沖動(dòng)到達(dá)該突觸時(shí)達(dá)不到閾值電位，亦不會(huì)引起興奮，而拮抗劑的作用則相反。現(xiàn)在是73頁\一共有91頁\編輯于星期五現(xiàn)在是74頁\一共有91頁\編輯于星期五

脊椎動(dòng)物的GABA受體和昆蟲的GABA受體在遺傳上的差別決定了其藥理性質(zhì)的差異。

盡管兩類受體均對(duì)GABA產(chǎn)生反應(yīng)，但來自家蠅、果蠅的GABA受體相對(duì)哺乳動(dòng)物受體對(duì)GABA的敏感性至少降低至1／30，而且大多數(shù)昆蟲受體對(duì)荷包牡丹堿的抑制作用不敏感，苯并二氯雜卓也不能增加其對(duì)GABA的敏感性。TBPS、EBOB與哺乳動(dòng)物受體具有很高的親和力，是非常有效的非競爭性抑制劑，但家蠅GABA受體對(duì)其抑制作用的敏感性顯著降低。相反，昆蟲GABA受體對(duì)許多殺蟲劑卻表現(xiàn)極強(qiáng)的敏感性。家蠅GABA受體對(duì)多氯環(huán)烷烴類殺蟲劑中的林丹、毒殺酚、硫丹的敏感性程度，與哺乳動(dòng)物相比分別增加了130倍、62倍和3.6倍；對(duì)阿維菌素類殺蟲劑增加了615-714倍。哺乳動(dòng)物和昆蟲GABA受體對(duì)上述殺蟲劑的敏感性差異，使殺蟲劑具有了高度的選擇性。

現(xiàn)在是75頁\一共有91頁\編輯于星期五

Deng等（1993）將作用于GABA受體的殺蟲劑分為4類：

A類殺蟲劑包括多氯環(huán)烷烴類化合物、苦毒寧、芳基取代的雜環(huán)化合物及某些小取代基的雜環(huán)化合物，這些殺蟲劑誘發(fā)典型的極度興奮癥狀，表現(xiàn)為正溫度系數(shù)，并與狄氏劑有交互抗性；

B類殺蟲劑為其他小取代基的雜環(huán)化合物，表現(xiàn)為負(fù)溫度系數(shù)，中毒癥狀不固定；

C類殺蟲劑為芳基吡唑類；如銳勁特

D類殺蟲劑為阿維菌素類，該類殺蟲劑引起鎮(zhèn)靜、多尿中毒癥狀，與狄氏劑無交互抗性。五、GABA受體毒劑2.GABA受體毒劑現(xiàn)在是76頁\一共有91頁\編輯于星期五五、GABA受體毒劑2.GABA受體毒劑（1）多氯環(huán)烷烴類六六六及環(huán)戊二烯類等多氯環(huán)烷烴類藥劑是GABA受體的拮抗劑，可抑制GABA誘導(dǎo)的氯離子內(nèi)流，并能抑制二氫苦毒寧（DXPTX）與受體的結(jié)合，認(rèn)為該類藥劑為GABA受體抑制劑。膜片鉗技術(shù)也證明GABA受體氯通道復(fù)合體是環(huán)戊二烯和林丹類殺蟲劑的靶標(biāo)部位。

中毒試蟲表現(xiàn)出興奮、痙攣、麻痹、死亡四個(gè)階段的癥狀。該類藥劑還可對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的突觸部位起作用?，F(xiàn)在是77頁\一共有91頁\編輯于星期五五、GABA受體毒劑2.GABA受體毒劑（2）Avermectin類

Avermectins是由土壤放線菌Sereptomycesavermeitilis產(chǎn)生一類16元環(huán)內(nèi)酯化合物的混合物，包括A1a、A2a、B1a、B2a4個(gè)主成分和同系的4個(gè)次成分A1b、A2b、B1b、B2b，其中AvermectinsB1是主成分。目前市售的Avermectin以Abamectin（AvermectinsB1）為主。另外，此類藥劑還包括伊維菌素（Ivermectin）、埃瑪菌素（emamectin）等。

Avermectin作用于氯離子通道的，或者是谷氨酸門控的氯離子通道，或者是GABA門控的氯離子通道。哺乳動(dòng)物對(duì)Avermectin類化合物中毒后顯示高度的興奮性、不協(xié)調(diào)以及顫抖等癥狀，而昆蟲和螨類中毒后，主要是麻痹，極少表現(xiàn)出極度興奮的癥狀。現(xiàn)在是78頁\一共有91頁\編輯于星期五五、GABA受體毒劑（2）Avermectin類

Fritz等首次證明Avermectins是氯通道激動(dòng)劑，可使氯通道開放。進(jìn)一步研究表明，AvermectinsB1與家蠅GABA受體具有很高的親和力，采用放射性標(biāo)記的配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)和電生理實(shí)驗(yàn)均表明對(duì)GABA受體正常氯離子流的抑制作用是Avermectins類殺蟲劑的主要作用機(jī)理。而Scott等研究認(rèn)為在蝗蟲足肌中，Ivermectin主要是激活谷氨酸門控的氯離子通道。在線蟲中，avermectin也是增強(qiáng)或直接打開谷氨酸門控的氯離子通道。

總之，Avermectin使氯離子通道開放，氯離子大量涌入膜內(nèi)導(dǎo)致細(xì)胞功能喪失，使神經(jīng)系統(tǒng)的正常動(dòng)作電位傳導(dǎo)受到破壞，其表現(xiàn)是導(dǎo)致中毒節(jié)肢動(dòng)物無興奮表現(xiàn)，行動(dòng)遲緩，麻痹，停止取食，繼而死亡。現(xiàn)在是79頁\一共有91頁\編輯于星期五

Avermectin類化合物在脊椎底物和無脊椎底物之間具有很好的選擇性。主要原因:(1)在脊椎動(dòng)物中，GABA受體位于CNS，但是調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的化學(xué)介質(zhì)是膽堿，而在昆蟲和其他非脊椎動(dòng)物體內(nèi)，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)活性是由GABA和/或谷氨酸鹽來調(diào)節(jié)。

(2)非脊椎動(dòng)物具有一族谷氨酸門控的氯離子通道，而在哺乳動(dòng)物中沒有。因而，阿維菌素類殺蟲劑不能穿透脊椎動(dòng)物的CNS使其中毒或致死，但可以通過Glu門控氯通道作用于昆蟲的GABA或GluR。此外，阿維菌素類殺蟲劑與哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)其他門控氯通道受體的結(jié)合率也比較低，加之這類殺蟲劑又難以通過哺乳動(dòng)物的血腦屏障，所以，這類殺蟲劑對(duì)哺乳動(dòng)物相對(duì)安全。

現(xiàn)在是80頁\一共有91頁\編輯于星期五五、GABA受體毒劑（3）苯并咪唑類及其類似物銳勁特（Fipronil），又叫氟蟲腈,其通用名為fipronil，商品名為Regent，化學(xué)名稱為5-氨基-3-氰基-1-（2，6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-三氟甲基亞磺?；吝?。主要用于蚜蟲、葉蟬、飛虱、鱗翅目幼蟲、蠅類和鞘翅目等多種害蟲，而且那些對(duì)環(huán)戊二烯類、菊酯類或氨基甲酸酯類殺蟲劑已產(chǎn)生抗性的昆蟲對(duì)其多敏感。銳勁特作用方式多樣，對(duì)害蟲兼具胃毒、觸殺和一定的內(nèi)吸作用，另外它也有一定的趨避作用（對(duì)白蟻）?，F(xiàn)在是81頁\一共有91頁\編輯于星期五五、GABA受體毒劑（3）苯并咪唑類及其類似物作用特點(diǎn)：

（1）殺蟲譜廣：銳勁特對(duì)半翅目、鱗翅目、纓翅目、鞘翅目害蟲都有很高的活性；

（2）生物活性高：銳勁特對(duì)家蠶的胃毒LD50為0.427μg/頭,毒力比殺蟲雙高370.30倍，比甲胺磷高8.06倍；

（3）毒性較低：5％的銳勁特懸浮劑100毫升對(duì)人和家禽的毒性僅相當(dāng)于1毫升的甲胺磷；

（4）持效期長：在推薦劑量