氟喹諾酮類藥物進展

氟喹諾酮類藥物簡述精選課件喹諾酮類藥物是近年來迅速發(fā)展起來的合成抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌力強、結(jié)構(gòu)簡單、給藥方便與其它常用抗菌藥物無交叉耐藥性，合成方法生產(chǎn)、療效價格比高等優(yōu)勢，因而愈來愈受到各國的重視，成為競相生產(chǎn)和應(yīng)用的熱點藥品。精選課件在當(dāng)今國際市場上，喹諾酮類占抗感染藥物市場份額的15％左右，并繼續(xù)以驚人的速度增長。1985年世界喹諾酮類銷售額僅1.04億美元，1988年上升至10億美元，1992年達到22億美元，1996年升至60億美元。1992年美國抗生素市場銷售額為60億美元，其中喹諾酮類占6.5億美元，僅次于β內(nèi)酰胺類藥物居第二位1992年日本口服抗菌藥物市場銷售額4000億日元，其中喹諾酮類銷售額1400億日元，占32．5％，已經(jīng)超過β內(nèi)酰胺類藥物，并至今一直占據(jù)抗感染藥物的最大份額。預(yù)計在2000年，世界喹諾酮類藥物市場占有率可達18％，年平均增長8％一10％，銷售額可80億美元以上。精選課件起源及發(fā)展簡史退市當(dāng)前市售1996LEVAQUIN?左氧氟沙星AVELOX?莫西沙星TROVAN?曲伐沙星RAXAR?格帕沙星FACTIVE?吉米沙星TEQUIN?加替沙星ZAGAM?司帕沙星200319991997NaildixicAcid萘啶酸1962CIPRO?環(huán)丙沙星1987FLOXIN?氧氟沙星OMNIFLOX?替馬沙星19901992Norfloxacin諾氟沙星1984第一個氟喹諾酮類藥物1970sFlumequine氟甲喹PipemidicAcid吡哌酸精選課件喹諾酮類藥物的發(fā)展第一代：萘啶酸，作用于G-菌，中等抗菌活性，主要用于敏感菌所致的泌尿系統(tǒng)感染。

第二代：由萘啶酸經(jīng)結(jié)構(gòu)改造而成，作用于G-菌，對G+有一定作用，代謝速度、尿液濃度均高于一代，療效優(yōu)于一代。第三代：在二代基礎(chǔ)上進行化學(xué)修飾，在其主環(huán)6或8位加入氟原子后又被稱為氟喹諾酮。不但對G-桿菌效果好,對G+球菌效果亦佳。按照藥物中所含氟基團的數(shù)量可分三類：

(1)單氟化物：諾氟沙星(氟哌酸)、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星；

(2)雙氟化物：洛美沙星

(3)三氟化物：氟羅沙星、托氟沙星第4代喹諾酮類抗生素：是一種新型的喹諾酮類藥物，與三代比較增強了G+的活性，對厭氧菌有效。精選課件氟甲喹第一代第二代第三代氟喹諾酮類精選課件氟喹諾酮母核研究發(fā)現(xiàn)，母核上為萘啶環(huán)的喹諾酮毒性一般比喹啉環(huán)的喹諾酮大

精選課件氟喹諾酮藥物構(gòu)效關(guān)系影響抗菌活性抗菌譜（非典型性致病菌）藥代動力學(xué)分布活性所必需基團藥物與受體酶蛋白形成離子鍵和氫鍵抗菌活性增強控制抗菌強度以及抗G+菌活性O(shè)H<F<Cl<OCH3<NH<CH3增加脂溶性，組織親和力，細胞穿透力以及與DNA旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合影響藥物疏水性抗菌譜（G-）藥代動力學(xué)影響藥代動力學(xué)以及抗菌活性影響與旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合力精選課件氟喹諾酮各取代基與毒性的關(guān)系控制茶堿相互作用和遺傳毒性影響與旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合力，與副作用無明顯關(guān)系金屬離子鰲和作用如抗酸藥、牛奶、鐵離子二價陽離子等影響光毒性和遺傳毒性CH3>H>NH2F在副作用方面的影響尚未見報道控制與GABA的結(jié)合與茶堿的反應(yīng)控制光毒性CF>CCl>N>CH>OMe精選課件第三代喹諾酮類藥物舉例

——氟喹諾酮類精選課件諾氟沙星（Norfloxacin）第一個氟喹諾酮類藥物，又稱氟哌酸脂溶性增加，組織細胞的穿透力增強，吸收好，組織濃度高，半衰期長，大大增加了抗菌譜和殺菌效果。廣譜抗生素，適用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、腸道感染和傷寒及其他沙門菌感染。2008年，歐洲藥品管理局宣布在泌尿系感染治療中限制含諾氟沙星口服藥的使用精選課件環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin）又稱丙氟哌酸，廣譜、高效，安全性較好抗菌活性是諾氟沙星的的4～8倍目前臨床應(yīng)用較廣，但臨床常見病原菌對環(huán)丙沙星耐藥率呈上升趨勢精選課件氧氟沙星（ofloxacin）又稱氟嗪酸廣譜抗菌作用，尤其對需氧革蘭陰性桿菌抗菌活性高適應(yīng)癥廣，包括泌尿生殖系統(tǒng)感染，呼吸道感染，胃腸道感染，傷寒，骨和關(guān)節(jié)感染，皮膚軟組織感染，敗血癥等全身感染。有一定副作用，不良反應(yīng)較多精選課件替馬沙星（Temafloxacin）抗G+菌活性強，而且又有抗分枝桿菌、軍團菌等作用，t1/2為7

h因溶血性尿毒綜合癥退市1992年在美國上市，截止到1992年6月，F(xiàn)DA收到了318例不良反應(yīng)報告，死亡3人，即迅速從市場上撤除該品種。精選課件左氧氟沙星（levofloxacin）1994年上市，氧氟沙星的左旋異構(gòu)體高效、廣譜、安全，與當(dāng)前國際喹諾酮類發(fā)展研究方向相吻合，得到廣泛應(yīng)用。據(jù)日本國內(nèi)統(tǒng)計，1998年左氧氟沙星年銷售240億日元，位居所有處方藥第四位，抗感染藥物第一位，這是喹諾酮藥物發(fā)展史上的一個里程碑。全球129個國家15年臨床應(yīng)用，超過6億張?zhí)幏礁咝А踩x課件第四代喹諾酮類藥物精選課件司帕沙星（Sparfloxacin）光毒性、QTc間期延長給予警告信，并要求說明書中闡明精選課件

在保持優(yōu)越抗G-菌活性基礎(chǔ)上，增強了抗G+菌活性，對厭氧菌、軍團菌、支原體、衣原體等亦有較強作用。1998年7月起，陸續(xù)有140例服用曲伐沙星后肝中毒的報告，同時有6例病人因此而死亡,因肝毒性退市FDA于1999年6月嚴格限制其使用，規(guī)定只在更安全的治療方法不能奏效時才可用于治療嚴重威脅生命的感染。曲伐沙星（Trovafloxacin）精選課件格帕沙星（Grepafloxacin)抗肺炎球菌活性強，對流感桿菌、卡他球菌作用優(yōu)于環(huán)丙沙星，肺組織濃度高。與7例心臟猝死及數(shù)例尖端扭轉(zhuǎn)性室速可能有關(guān)，已于1999年12月從市場撤除。JAntimicrobChemother.2003May;51Suppl1:21-7.Review精選課件托氟沙星（Tosufloxacin）抗G+菌與厭氧菌活性比以往的品種強，t1/2為4.7

h肝毒性、血液系統(tǒng)毒性警示給予警告信，并要求在說明書中闡明精選課件對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、厭氧菌、衣原體、支原體等均顯示出高活性，是目前抗菌譜最廣、抗菌活性最強的“超級抗菌藥物”

1999年Warner-Lambert公司在克林沙星的Ⅲ期臨床試驗中，因其嚴重的光毒性和低血糖癥而中止開發(fā)克林沙星（Clinafloxacin）JAntimicrobChemother.2003May;51Suppl1:21-7.Review精選課件

加替沙星（Gatifloxacin)有優(yōu)良的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征，抗菌譜廣、副作用小、不易產(chǎn)生耐藥2001年2月21到2003月2月28日期間加拿大衛(wèi)生署收到的可疑不良反應(yīng)中，有28例是加替沙星引起的低血糖癥和高血糖癥。2003年，日本對加替沙星口服品種向醫(yī)生發(fā)布了警戒函。原因是該藥從2002年6月至2003年2月，報告發(fā)生的嚴重低血糖反應(yīng)為75例，其中的58例為糖尿病患者；14例血糖水平升高病例中的11例為糖尿病患者。CanadianAdverseReactionNewsletterVolume13,Number3,July2003目前已因引起血糖異常退市精選課件洛美沙星（Lomefloxacin）洛美沙星體內(nèi)抗菌活性優(yōu)于環(huán)丙沙星，t1/2為8.5

h。具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，目前銷量極少精選課件莫西沙星（Moxifloxacin)拜爾公司研制的新一代氟喹諾酮類藥物，抗G+、非典型病原體和厭氧菌的活性增強1999年9月首先在德國上市，2002年9月進入中國，目前已在許多國家和地區(qū)應(yīng)用。2000年莫西沙星的全球銷售額為1.2億美元，2003年增長到3.4億美元，成為全球藥物市場的熱點品種；2004年莫西沙星居美國抗感染藥物口服劑組第10位，銷售額達2.3億美元，市場增幅為3.5%；在注射劑組位于第28位，銷售額是0.2億美元，市場增幅為30.1%精選課件

1、使用莫西沙星存在爆發(fā)型肝炎的風(fēng)險，可能導(dǎo)致致命性肝臟衰竭；并可能引起可能致命的大皰皮膚反應(yīng)，如Stevens-Johnson綜合征（SJS）或中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。

2、莫西沙星禁止用于肝功能受損(ChildPughC)的患者以及轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常限度（ULN）5倍以上的患者。

3、如果上述早期體征或癥狀出現(xiàn)，患者應(yīng)該停止使用莫西沙星的治療并聯(lián)系其主治醫(yī)生。

4、當(dāng)處方莫西沙星時，應(yīng)對以官方關(guān)于合理使用抗生素的指南為考慮依據(jù)，尤其是在治療輕中度感染的時候。

2008年2月致歐洲醫(yī)生一封信摘自：.uk精選課件.uk英國藥品和健康產(chǎn)品管理局嚴重的肝毒性和皮膚副作用8例報告致命性肝損傷可能與使用莫西沙星治療相關(guān)。多例嚴重TEN的發(fā)生與莫西沙星可能存在因果關(guān)系精選課件最新EMEA-歐洲藥品管理局限制令2008年7月24日建議限制含莫西沙星口服藥的使用摘自：www.emea.europa.eu

精選課件EMEA-歐洲藥品管理局限制令1.限制含莫西沙星口服藥的使用只能在其他抗生素不能使用或使用無效的情況下，用于治療急性細菌性竇炎、AECB、CAP2.加強對含莫西沙星口服藥的警示1）腹瀉2）婦女及年老患者的心衰3）嚴重皮膚反應(yīng)4）致命肝損傷等風(fēng)險。

摘自：www.emea.europa.eu

精選課件/doc/content.jsp?id=12722&channel=……精選課件致QTc間期延長

1999年，莫星沙星因明顯延長QTc間期而被要求在產(chǎn)品說明書中進行闡明。Bayer’sAveloxclearsUSFDApanel.Scrip1999;2484:22NoelGJ.Abstract#639A,ICAAC2001;ClinPharmacolTher.2003;73:292-303.P<0.001莫西沙星副作用精選課件高CDAD發(fā)生率JAntimicrobChemother.2006Oct;58(4):891-4.Epub2006Jul30.

腹瀉CDAD:艱難梭菌相關(guān)腹瀉（屬于使用抗生素引起腸道菌群失調(diào)所致的二重感染）莫西引起CDAD的高發(fā)生率,將莫西替換成左氧后,CDAD發(fā)生率顯著降低精選課件皮膚反應(yīng)2008年2月拜耳公司致歐洲醫(yī)生一封信TEN中指出中毒性表皮壞死松解癥病例的發(fā)生與莫西沙星可能存在因果關(guān)系，并有2例已經(jīng)死亡。此外,還有35例患者被報告有SJS發(fā)生，并有3例死亡，7例危及生命。在這10例嚴重SJS中，有3例經(jīng)證明進展為TEN。摘自：.uk精選課件肝臟毒性

“在新氟喹諾酮當(dāng)中,莫西沙星引起轉(zhuǎn)氨酶升高至少是正常值上限(ULN)1.5倍的患者比例占總病例的0.9%b.再次用莫西沙星治療出現(xiàn)的重復(fù)性陽性病例證實了肝死亡病例與莫西沙星的關(guān)系c.a.AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicineVol174.pp.935-952,(2006)b.KahnJB.LatestindustryinformationonthesafetyprofileoflevofloxacinintheUS.Chemotherapy2001;47:32–37c.MHRA網(wǎng)站精選課件幾種喹諾酮藥物代謝途徑的比較代謝途徑原形排泄率（%）曲伐沙星肝臟5%莫西沙星肝臟19%左氧氟沙星腎83%ZhanelGG,etal.Drugs2002;62:13-59精選課件左氧氟沙星不易產(chǎn)生嚴重副作用的原因影響作用強度藥代動力學(xué)分布H取代，光毒性和遺傳毒性小F取代，與酶的結(jié)合力強影響作用強度抗菌譜藥代動力學(xué)甲氧基取代，光毒性小H取代與回旋酶的結(jié)合力強精選課