常見自身免疫性疾的藥物治療

常見自身免疫性疾的藥物治療第1頁/共93頁

自身免疫性疾病是指機體對自身抗原產生免疫反應而導致自身組織損傷所引起的疾病。共同特點：①病因大多不明，女性多于男性；②血液中存在高效價自身抗體和/或致敏的自身免疫反應淋巴細胞；③病程反復，呈慢性遷延的過程；④有明顯的家族傾向性；⑤可在實驗動物中復制出疾病模型。第2頁/共93頁

類風濕關節(jié)炎

(RheumatoidArthritisRA)第3頁/共93頁概述RA：一種主要侵犯周圍關節(jié)的全身性自身免疫性疾病臨床特征：慢性、對稱性、多關節(jié)炎，嚴重時可造成關節(jié)畸形基本病理改變：滑膜炎（synovitis）第4頁/共93頁患病率0.32~0.36%,低于歐美白人1％好發(fā)于中年女性成人任何年齡均可發(fā)病，30~45歲最常見男女之比1：2~4概述第5頁/共93頁

尚未完全明確１遺傳易感性:

同卵孿生共同患病機會為27%左右,雙卵孿生為5%；

HLA-DR4，DQ２感染因素：

改變滑膜或淋巴細胞的基因表達及其性能活化各種免疫細胞產生抗體并釋放細胞因子分子模擬學說

3性激素：

病因

第6頁/共93頁

發(fā)病機制某種抗原吞噬消化遞呈T細胞巨噬細胞B細胞IL-1TNFIL-2r-干擾素

類風濕因子激活IL－1促進花生四烯酸代謝、激活膠原酶和破骨細胞TNFa直接參與炎癥過程，破壞關節(jié)軟骨和骨IFN-r和IL－2促進巨噬細胞的增殖

IL－2促進淋巴細胞的增殖CD4+T細胞漿細胞誘發(fā)炎癥

第7頁/共93頁1、關節(jié)表現(xiàn)

(ArticularManifestations)

2、關節(jié)外表現(xiàn)

(Extra-ArticularManifestations)

臨床表現(xiàn)（clinicalmanifestion）第8頁/共93頁１、關節(jié)表現(xiàn)表現(xiàn)在一些特有關節(jié)

關節(jié)受累呈對稱性（symmetric）

主要侵犯腕（wrists）、掌指關節(jié)[metacarpophalangeal(MCP)joints]、近端指間關節(jié)[proximalinterphalangeal(PIP)joints]

，其次是足趾(feet)、膝(knees)、踝(ankles)

、肘(elbows)、髖、肩、顳頜關節(jié)等。遠端指間關節(jié)[distalinterphalangeal(DIP)joints]

很少受累第9頁/共93頁１、關節(jié)表現(xiàn)1.１晨僵

(MorningStiffness)

出現(xiàn)于95％的RA患者中，晨僵持續(xù)的時間和關節(jié)病變的程度成正比，可作為觀察疾病活動性的指標之一。第10頁/共93頁１、關節(jié)表現(xiàn)1.2腫脹和疼痛(SwellingandPain)

呈持續(xù)性、對稱性、反復發(fā)作性，疼痛關節(jié)常伴有壓痛

關節(jié)腫

關節(jié)腔積液、周圍軟組織炎、滑膜炎軟組織腫脹為早期表現(xiàn)，在近端指間關節(jié)典型的呈梭型腫脹（fusiformorspindle-shapedenlargement

）關節(jié)活動受限第11頁/共93頁

呈梭形腫脹,由于關節(jié)積液和滑膜炎引起的,是類風濕關節(jié)炎的特征性改變關節(jié)表現(xiàn)-腫脹(Swelling)第12頁/共93頁１、關節(jié)表現(xiàn)1.3關節(jié)畸形（Deformity）尺側偏斜和半脫位（Ulnardeviationandsubluxation）天鵝頸（Swan-neckdeformity）紐扣花（boutonnieredeformity）

肌肉萎縮（Muscleatrophy）第13頁/共93頁關節(jié)表現(xiàn)-畸形(Deformity)左手MCP尺側偏斜、半脫位,雙手背肌有肌肉萎縮第14頁/共93頁第２、３、４手指關節(jié)天鵝頸樣畸形第５紐扣花樣畸形關節(jié)表現(xiàn)-畸形(Deformity)第15頁/共93頁

關節(jié)表現(xiàn)-畸形(Deformity)第16頁/共93頁１、關節(jié)表現(xiàn)1.4關節(jié)功能障礙

Ⅰ級：能照常進行日常生活和各項工作

Ⅱ級：可進行一般的日常生活和某種職業(yè)工作，但對參與其它項目活動受限。

Ⅲ級：可進行一般的日常生活，但參與某種職業(yè)工作或與其它項目活動受限。

Ⅳ級：日常生活的自理和參與工作的能力均受限。第17頁/共93頁１、關節(jié)表現(xiàn)1.5關節(jié)X線檢查

對診斷、分期、監(jiān)測病情變化以及療效的判定均有重要意義。

Ⅰ期關節(jié)端骨質疏松

Ⅱ期關節(jié)間隙狹窄

Ⅲ期出現(xiàn)骨質破壞

Ⅳ期關節(jié)半脫位、纖維性或骨性強直第18頁/共93頁

第19頁/共93頁２關節(jié)外表現(xiàn)(Extra-ArticularManifestations)２.１類風濕結節(jié)

(20～30％)（rheumatoid

nodules）出現(xiàn)于20～30％的患者，主要出現(xiàn)于關節(jié)隆突部位和受壓部位之皮下，如前臂、肘鷹嘴突附近、枕和跟腱。表明疾病活動。第20頁/共93頁類風濕結節(jié)（rheumatoid

nodules）第21頁/共93頁２關節(jié)外表現(xiàn)(Extra-ArticularManifestations)２.２血管炎（Vasculitis）

重癥RA表現(xiàn)之一第22頁/共93頁

Episcleritis

ispresentinthesuperficiallayersofthenasalportionoftheeye.Vasculitis第23頁/共93頁vasculitis第24頁/共93頁２關節(jié)外表現(xiàn)(Extra-ArticularManifestations)２.３肺pulmonaryinterstitialfibrosis第25頁/共93頁

Largenodulesareseeninthepulmonary

第26頁/共93頁２關節(jié)外表現(xiàn)(Extra-ArticularManifestations)2.４其它系統(tǒng)

如：心、腎、胃腸、神經(jīng)、血液等干燥綜合征約30～40％，口干、眼干不著第27頁/共93頁實驗室檢查血象輕中度貧血、疾病活動時血小板可升高血沉、C反應蛋白疾病活動時升高，無特異性。類風濕因子、抗角蛋白抗體（AKA）、抗環(huán)氨酸多肽抗體（CCP）第28頁/共93頁

治療控制關節(jié)炎癥，緩解癥狀保持關節(jié)功能，防止畸形促進關節(jié)修復，改善關節(jié)功能早期診斷，早期治療聯(lián)合用藥功能鍛煉治療目的治療原則第29頁/共93頁藥物治療改善癥狀抗風濕藥

（symptommodifyinganti-rheumaticdrugs,SM-ARDs)

※

非甾體抗炎藥(nonsteroidalanti-inflammatorydrugsNSAIDs)

※

糖皮質激素（glucocorticoid）

※

慢作用抗風濕藥

（DMARD/免疫抑制劑）控制疾病的抗風濕治療藥（diseasecontrollinganti-rheumatictherapy，DC-ART）

迄今尚無有效的DC-ART藥物第30頁/共93頁藥物治療機制及選用１、非甾體抗炎藥（NSAIDs）機制：環(huán)氧化酶抑制劑具有退熱、止痛、抗炎、消腫作用。不良反應：胃腸反應（糜爛、潰瘍、出血穿孔）外周血細胞減少出血腎、肝損害哮喘等。選擇性COX-2抑制劑（如昔布類）與傳統(tǒng)的NSAIDs比，能明顯減少胃腸道不良反應目前常用：布洛芬、雙氯芬酸、美洛昔康、COX-2選擇抑制劑等。重要原則：不聯(lián)合應用，只有在一種NSAIDs足量使用1~2周無效后才更改為另一種。對癥治療可緩解關節(jié)疼痛及晨僵，不能更改病程和預防關節(jié)破壞第31頁/共93頁NSAIDs作用機制感染或理化因素細胞膜花生四烯酸磷脂酶A2皮質激素脂氧合酶白細胞血小板羥基二十四碳四烯酸白三烯環(huán)氧合酶NSAIDs內過氧化物酶(PGG2PGH2)前列環(huán)素(PGI2)前列腺素(PGE1、PGE2)血檢素A2（TXA2）維護腎及血小板功能保護胃、十二指腸粘膜炎癥、疼痛抗炎鎮(zhèn)痛胃腸毒性腎毒性第32頁/共93頁90年代初對COX-1和COX-2的認識：花生四烯酸COX-2產生COX-1生成內毒素細胞因子分裂素糖皮質激素NSAIDs炎癥部位——巨噬細胞——滑膜細胞——內皮細胞——軟骨細胞——腸癌細胞胃粘膜小腸腎臟血小板炎癥反應生理作用激活抑制第33頁/共93頁第34頁/共93頁近期發(fā)現(xiàn)提示：①COX-1：a.不僅是生理酶，也是誘導酶；b.它參與炎癥并有加重炎癥的作用；c.它不是唯一產生胃保護性酶，單純缺乏也不足以引起胃病變；d.COX-1對正常的生長和發(fā)育不是主要的。②COX-2：a.不僅是誘導酶，同樣是胃腸、腎和心肺組織的生理酶；b.維持粘膜的完整性及對受損粘膜的修復；c.維護腎的正常發(fā)育、穩(wěn)定腎內環(huán)境，維持腎血流和調節(jié)水鈉平衡；d.維護心肺功能。e.同時有致炎和抗炎的功能。第35頁/共93頁藥物治療機制及選用２、糖皮質激素抗炎

迅速減輕關節(jié)腫痛，不能阻止病情進展。適應癥

１.改善生活質量（小劑量潑尼松每日10-15mg）２.嚴重血管炎３.局部應用。

（重癥患者，劑量視病情而調整）橋梁

可作為DMARDs起效前的“橋梁”作用，或療效不滿意時的短期措施。重視副作用

須糾正單用激素的傾向，不能長期大量應用。第36頁/共93頁糖皮質激素作用機理第37頁/共93頁３、慢作用抗風濕藥（SAARD/DMARD

/免疫抑制劑）作用機制較復雜較NSAIDs發(fā)揮作用慢，臨床癥狀的明顯改善大約需1-6個月，故又稱慢作用藥(SAARD)

目前控制RA的主要藥物，有改善、延緩和阻止病情進展作用，故又稱改變病情藥

（diseasemodifyinganti-rheumaticdrugs，DMARD)通過影響RA的不同病理過程，有控制病情進展的可能。一般首選甲氨蝶呤（MTX）藥物治療機制及選用第38頁/共93頁

機理：抑制二氫葉酸還原酶，影響DNA合成。起效：2～3周用法：每周一次，每次10～15mg。副作用：不大，個別人惡心、過敏

甲氨蝶呤MTX：是治療RA的首選藥物第39頁/共93頁SAARD的重要作用機制藥名作用機制柳氮磺吡啶不太清楚。本藥在腸道分解為5-氨基水楊酸和磺胺吡啶。前者抑制前列腺素并清除吞噬細胞釋放的致炎性氧離子。關節(jié)炎患者服藥12周后，周圍血

活化淋巴細胞減少。金制劑抑制單核-巨噬細胞分泌IL-1抗瘧藥通過改變細胞溶酶體的PH，減弱巨噬細胞的抗原遞呈功能及IL-1的分泌，也減少淋巴細胞活化青霉胺通過硫基改變T、NK、單核細胞膜的受體，以改變細胞反應性硫唑嘌呤干擾腺嘌呤、鳥嘌呤核苷酸的合成，使活化淋巴細胞合成和生長受阻環(huán)磷酰胺交聯(lián)DNA和蛋白阻止細胞增長甲氨蝶呤通過抑制二氫葉酸還原酶抑制嘌呤、嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴細胞合成和生長受阻

來氟米特其活性代謝物通過抑制二氫乳清酸脫氫酶抑制嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴細胞合成生長受阻麥考酚嗎乙酯其活性代謝物通過抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制鳥嘌呤核苷酸，使活化淋巴細胞合成生長受阻環(huán)孢素抑制IL-2合成和釋放，抑制、改變T細胞的生長和反應雷公藤總甙抑制淋巴細胞，抑制免疫球蛋白，抑制前列腺素第40頁/共93頁DMARDs聯(lián)合用藥方案MTX+柳氮磺吡啶MTX+羥氯喹MTX+環(huán)磷酰胺MTX+青霉胺MTX+金諾芬MTX+硫唑嘌呤MTX+植物藥（雷公藤多甙、白芍總苷）

如MTX不能耐受，可改用來氟米特或其他DMARDs

早期DMARDs聯(lián)合治療是減少致殘的關鍵第41頁/共93頁

金字塔方案下臺階－橋方案鋸齒模式RA常用藥物治療方案第42頁/共93頁金字塔方案（Therapeuticpyranid）RA滑膜炎及關節(jié)損害主要集中在疾病最初兩年內發(fā)生，此方案不僅不能治愈疾病，反而延誤治療時機。第43頁/共93頁下臺階－橋方案第44頁/共93頁鋸齒模式第45頁/共93頁治療藥物的相互作用糖皮質激素與MTX合用可加重后者的毒性作用糖皮質激素聯(lián)用可提高免疫抑制作用NSAIDs可抑制MTX腎排泄，增加MTX毒性第46頁/共93頁生物制劑及展望TNF-α拮抗劑：

infliximab（Remicade）單克隆抗體

etanercept（Enbrel）可溶性受體融合蛋白 IL-1拮抗劑：Anakinra受體拮抗劑CD20：單抗Note：感染、停藥后反復展望：干細胞移植基因治療第47頁/共93頁

系統(tǒng)性紅斑狼瘡

(SystemicLupusErythematosus,SLE)

第48頁/共93頁●概念

●病因和發(fā)病機制●病理

●臨床表現(xiàn)

●實驗室檢查

●診斷與鑒別診斷

●治療與預后第49頁/共93頁

是一種累及全身多個系統(tǒng)的自身免疫性疾病，血清中出現(xiàn)多種自身抗體。

發(fā)病率70/10萬

男女之比1：7～10

概念第50頁/共93頁

二、病因和發(fā)病機制

(PathogenyandPathogenesis)第51頁/共93頁

免疫學異常病因和發(fā)病機制?環(huán)境

多種自身抗體

雌激素 遺傳第52頁/共93頁病因

（－）

遺傳因素（多基因病）1.遺傳易感性

●

同卵雙胎，共患SLE幾率25%～

70%，

5～

10倍于異卵雙胎。

●

SLE患者的第一代親屬，發(fā)病率5％，8倍于正常人家庭。2.基因與自身抗體、臨床亞型及疾病嚴重程度有關：

●

HLA-DQB1與抗ds-DNA有關

●

HLA-DQW6與抗Sm抗體相關第53頁/共93頁病因

（二）

環(huán)境因素1.紫外線光敏感現(xiàn)象：皮疹加重，疾病復發(fā)或惡化

上皮細胞凋亡新抗原暴露→自身Ab2.藥物性狼瘡芳香族胺基團或聯(lián)胺基團如肼苯達嗪、青霉胺、磺胺等SLE應慎用之。3.感染尤其是病毒感染分子模擬或超抗原，破壞自身耐受第54頁/共93頁病因

（三）性激素

女性占90％好發(fā)于育齡期女性，雌激素水平增高，泌乳素水平增高，導致妊娠后期和產后哺乳期病情加重高峰年齡為20－40歲第55頁/共93頁Tcells活化異常Th1↓

?Th2↑？Bcells活化增殖自身抗體(ANAAnti-dsDNA,等)免疫復合物形成和沉積血管炎注：Th2↑產生大量刺激

B細胞的細胞因子發(fā)病機制抗原尚不清楚，上述原因引起體內免疫功能異常第56頁/共93頁三、臨床表現(xiàn)

(Clinicalsituation)

第57頁/共93頁

臨床表現(xiàn)復雜多樣

可損害任何系統(tǒng)、臟器、組織起病情況:

隱匿起病輕型突變重型多系統(tǒng)受累(多種自身抗體免疫復合物介導的血管炎)

第58頁/共93頁(一)全身表現(xiàn)發(fā)熱：低中度熱

(病情活動與感染鑒別)疲乏、體重下降：常見，但臨床常被忽視往往早于其它癥狀常是狼瘡活動先兆第59頁/共93頁（二）皮膚與粘膜損害

（８０％出現(xiàn)）頰部蝶形紅斑盤狀紅斑光敏感口腔或鼻潰瘍脫發(fā)甲周紅斑結節(jié)性紅斑網(wǎng)狀青斑雷諾現(xiàn)象第60頁/共93頁頰部紅斑

(Malarrash)SLE最具特征性改變

30%-60%

紅色或暗紅色，過鼻梁，不侵犯鼻唇溝。有光過敏。第61頁/共93頁盤狀紅斑(Discoidrash)SLE中15%-30%

圓形或橢圓型，邊緣凸起，有鱗屑。

第62頁/共93頁

光敏感(Photosensitivity)日曬后發(fā)病復發(fā)系統(tǒng)損害加重第63頁/共93頁口腔潰瘍(Oralulcers)口腔潰瘍或粘膜糜爛伴明顯水腫，提示SLE進行加重免疫抑制劑和/或抗生素治療后，注意真菌感染第64頁/共93頁脫發(fā)第65頁/共93頁指趾端紅斑掌紅斑手足血管炎(vasculitis)第66頁/共93頁手指壞疽(gangrene)

手足血管炎甲周紅斑第67頁/共93頁

（三）關節(jié)和肌肉95％關節(jié)痛/關節(jié)炎，但非侵蝕性、非畸形有時可酷似RA

注意無菌性股骨頭壞死肌痛肌無力肌酶增高第68頁/共93頁（四）腎臟損害(LN)

－SLE最具有特征受累的臟器

臨床發(fā)生率50－70％腎活檢顯示幾乎100％不少患者以腎炎為首發(fā)表現(xiàn)腎功能衰竭為主要死因之一第69頁/共93頁狼瘡性腎炎（lupusnephritis，LN）持續(xù)蛋白尿為最常見臨床表現(xiàn)、血尿、管型尿、腎功能衰竭●腎炎型：水腫、蛋白尿、血尿、高血壓●腎病綜合征：大量蛋白尿、高度水腫、高脂血癥、低蛋白血癥●晚期尿毒癥第70頁/共93頁（五）心血管病變（5０％）

常有心包炎可有心肌炎、心律失常，重者可伴心功能不全，為預后不良指征疣狀心內膜炎，可脫落引起栓塞可有冠狀動脈受累，表現(xiàn)為心絞痛、甚至心肌梗塞第71頁/共93頁（六）肺部病變胸膜炎狼瘡肺炎：發(fā)熱、干咳、ARDS肺間質性病變第72頁/共93頁（七）神經(jīng)系統(tǒng)（２５％）

神經(jīng)精神性狼瘡

（neuropsychiatriclupus,NP-SLE）輕：頭痛性格改變記憶力減退或認知功能障礙重：腦血管意外昏迷癲癇持續(xù)狀態(tài)脊髓橫貫性損傷

腦血管炎是病變的基礎多表現(xiàn)為癲癇和精神癥狀第73頁/共93頁（八）消化系統(tǒng)病變惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、便秘肝酶增高常見腸系膜血管炎，表現(xiàn)類似急腹癥蛋白丟失性腸炎，引起低蛋白血癥可并發(fā)胰腺炎第74頁/共93頁(九)血液系統(tǒng)（50%）三系均可減少●以白細胞常見約占40％●血小板減少（20%），可為首發(fā)或嚴重表現(xiàn)●貧血：溶血性貧血第75頁/共93頁（十）SLE與妊娠SLE不影響生育能力。易發(fā)生流產、早產、死胎和胎兒宮內發(fā)育遲緩。妊娠期和產后易使病情復發(fā)或加重。應在病情緩解且停用免疫抑制劑一年后妊娠；并加強監(jiān)護。第76頁/共93頁實驗室檢查ESR↑，Ig↑，C3、C4↓。ANA、抗ds-DNA、抗Sm、ACA陽性。尿蛋白、紅細胞、管型尿等。血常規(guī)：貧血、白細胞減少、血小板減少等。第77頁/共93頁SLE分型※輕型：實驗室檢查符合狼瘡表現(xiàn)，癥狀較輕，無重要臟器損傷者?！匦停夯顒映潭容^高，臟器損傷明顯，實驗室檢查明顯異常，病情較重者。※急性暴發(fā)性危重SLE：病情突然惡化，持續(xù)高熱，有急性腎衰竭、狼瘡腦病癲癇發(fā)作、心肌損害、血液危象等表現(xiàn)。第78頁/共93頁

四、治療

（Treatment）

第79頁/共93頁治療原則※不能根治，合理治療可緩解；宜早診斷、早治療?！委熌康模壕S持重要臟器功能，防止重要器官損傷?！鶄€體化用藥，權衡風險/效益第80頁/共93頁藥物治療不同藥物作用機制不同。主要有：控制炎癥反應免疫抑制免疫調節(jié)對癥治療治療機制第81頁/共93頁藥物治療輕型SLE：

皮疹、關節(jié)癥狀：潑尼松軟膏外用羥氯喹200~400mg，qd~Bid

非甾體抗炎藥：雙氯芬酸、美洛昔康等。中小劑量糖皮質激素口服（潑尼松0.5mg/kg/d）必要時免疫抑制劑：CTX、AZA、LEF等。治療藥物選用第82頁/共93頁藥物治療重型SLE

誘導緩解：迅速控制病情，阻止或逆轉內臟損害，力求疾病完全緩解。可用大劑量潑尼松或潑尼松龍聯(lián)合以下藥物：環(huán)磷酰胺0.5~1.0g/㎡，q3~4W×6次，以后每3月一次.

硫唑嘌呤2mg/kg/d，口服環(huán)孢素5mg/kg/d，分2次服用其他：MMF、LEF、雷公藤多甙等。治療藥物選用第83頁/共93頁藥物治療重型SLE

鞏固治療：用最少劑量的藥物防止疾病復發(fā)，盡可能使病人維持在“無病狀態(tài)”。小劑量糖皮質激素（潑尼松7.5~20mg）和硫唑嘌呤50~100mg維持；亦可用HCQ、MTX等。治療藥物選用第84頁/共93頁藥物治療暴發(fā)性危重SLE

※

激素沖擊療法：甲潑尼松龍1000mgivgttqd×3

※環(huán)磷酰胺沖擊療法：CTX10~16mg/kg，每2~4W沖擊

1次，6次后改為每3月1次，至活動靜止后1年。

※靜脈丙種球蛋白沖擊療法：400mg/kg/d，靜脈滴注，

3~5d。

※

對癥治療：抗癲癇，抗心衰，透析治療等。

治療藥物選用第85頁/共93頁環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide,CTX）治療重癥SLE的最有效藥物之一。有效誘導疾病緩解，阻止和逆轉病變發(fā)展，改善遠期預后，尤其對腎損害。用法：0.5~1.0/m2

，3~4周一次，可聯(lián)合其他免疫抑制劑治療（甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、長春新堿等），定期檢測血常規(guī)（WBC＜3.0×109/L時，暫停使用）。不良反應：胃腸道反應、脫發(fā)、肝損害、骨髓抑制、性腺損害等。第86頁/共93頁藥物治療特殊患者的用藥：

SLE合并妊娠：

§忌用含有雌激素的避孕藥。

§有習慣流產或ACA陽性者：阿司匹林、IVIG。

§可用潑尼松，但慎用地塞米松和倍他米松。

§必要時可用HCQ，AZA；禁用CTX、MTX、MMF。治療藥物選用第87頁/共93頁FDA發(fā)布了妊娠期抗風濕藥的分類標準。

A類:經(jīng)過大量嚴格控制的試驗而未發(fā)現(xiàn)對胎兒有不良影響。

B類:動物研究提示有風險,但人體觀察未見不良反應,或動物研究雖為陰性,但缺乏足夠的人體觀察資料。

C類: