痛風中西醫(yī)結合治療與針刀鏡應用

痛風是由于嘌呤代謝紊亂，血尿酸增高導致尿酸結晶沉積在關節(jié)及皮下組織而致的一種疾病。臨床上以高尿酸血癥，特征性急性關節(jié)炎反復發(fā)作，痛風結石形成為特點，嚴重者可致關節(jié)畸形及功能障礙，急性梗阻性腎病或痛風性腎病。痛風的定義第一頁，共50頁。朱深銀,周遠大,杜冠華,醫(yī)藥導報2006年8月第25卷第8期·803-805；邵繼紅,徐耀初,莫寶慶,等.《痛風與高尿酸血癥的流行病學研究進展》.疾病控制雜志,2004,8(2):152-154.我國HUA與痛風發(fā)病率逐年上升目前中國高尿酸血癥患者達1.2億，痛風患者約1700萬！高尿酸血癥發(fā)病率痛風發(fā)病率中國高尿酸血癥和痛風發(fā)病率第二頁，共50頁。痛風臨床特征臨床特征高尿酸血癥反復發(fā)作急性關節(jié)炎痛風石——單水尿酸鈉晶體聚集在關節(jié)內及關節(jié)周圍，有時可致關節(jié)畸形和殘疾腎臟病變，累及腎小球、腎小管、腎間質和血管尿酸性腎結石第三頁，共50頁。痛風臨床分期無癥狀高尿酸血癥期急性發(fā)作期間隙發(fā)作期慢性痛風石病變期

關節(jié)

皮下

腎臟第四頁，共50頁。為何痛風難以“治愈”？在最新的指南中痛風的治療目標是“痊愈”。然而，這樣一種“可治愈的”疾病，卻難以真正達到“痊愈”。為何痛風如此難以痊愈？臨床上對痛風的診治存在很大的隨意性，痛風由于分期不同，治療方法區(qū)別很大。最關鍵的原因還是降尿酸治療不到位，即不達標。多數的醫(yī)生和患者只重視痛風急性期的治療而忽略了間歇期的降尿酸治療以及并發(fā)癥的預防。如何提高痛風的痊愈幾率？遵循指南，選擇合理的血尿酸控制目標進行患者教育，提高患者用藥依從性制定個性化治療方案，調制符合不同分期的個性口味的“雞尾酒”。AnnRheumDis.2012;0:1–6.第五頁，共50頁。

治療痛風的主要藥物分類別嘌醇非布司他丙磺舒-本溴馬隆激素類非甾體抗炎藥秋水仙堿治療痛風急性發(fā)作的藥物抑制尿酸合成的藥物促進尿酸排泄的藥物治療痛風發(fā)作間隙期藥物根據2012年版《美國高尿酸血癥痛風診療指南》和2011年版中國痛風診療指南生物制劑第六頁，共50頁。7痛風的自然病程sUA升高晶體沉積第1次發(fā)作第2次……痛風石，骨質侵蝕尿酸性腎結石無癥狀高尿酸血癥痛風痛風？慢性痛風石病變期正常超聲及雙能CT均可敏感發(fā)現(xiàn)在無癥狀高尿酸血癥患者也可發(fā)現(xiàn)尿酸鹽沉積，甚至骨破壞第七頁，共50頁。無癥狀高尿酸血癥的治療總原則：降尿酸為主，防發(fā)作為輔單純高尿酸血癥就是應用降尿酸治療。在無癥狀高尿酸血癥患者，如超聲及雙能CT發(fā)現(xiàn)尿酸鹽沉積，甚至骨破壞，除了降尿酸外，還可以用低劑量秋水仙堿間歇口服預防發(fā)作。AnnRheumDis.2012;0:1–6.第八頁，共50頁。各類降尿酸藥物治療靶點示意圖嘌呤核苷酸代謝尿酸黃嘌呤胃腸道排泄過度循環(huán)腎臟排泄尿素尿促尿酸排泄劑：丙磺舒、苯溴馬隆黃嘌呤氧化酶抑制劑：非布司他別嘌醇痛風結節(jié)尿酸鹽沉淀尿囊素尿激酶：拉布立酶、pegloticase抑制刺激第九頁，共50頁。別嘌醇療效確切價格便宜嚴重不良反應——別嘌醇高敏反應綜合征（AHS）—發(fā)生率0.1%~0.4%，死亡率20%—高危因素：利尿劑、腎功能不全、新近使用漢族人（HLA-B*5801陽性率15%~20%）10HungSIetal.ProcNatlAcadSci,2005,102:4134-4139第十頁，共50頁。起始劑量≤100mg/d

—eGFR≤30ml/min則50mg/d每2~5周增加劑量至sUA達標，極量900mg/d—腎功能不全維持劑量可超過300mg/d

—按腎功能調整維持劑量不減少AHS的發(fā)生率高危人群使用前篩查HLA-B*5801—陽性不使用別嘌醇11別嘌醇第十一頁，共50頁。黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑屬非嘌呤類，無別嘌呤醇類似結構對XO有高選擇性，不作用于嘌呤和嘧啶代謝途徑中的其他酶同時抑制氧化型和還原型的XO歐洲EMEA批準非布司他片上市2009年2月美國FDA已批準上市日本武田北美制藥公司（Takeda）,商品名uloric非布司他(Febuxostat)

次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤氧化酶尿酸黃嘌呤氧化酶第十二頁，共50頁。對黃嘌呤氧化酶的抑制作用比別嘌呤醇更強

對別嘌呤醇無效的痛風患者改為febuxostat后有效80mg/d非布司他優(yōu)于別嘌醇300mg/d與別嘌呤醇結構不同，與別嘌醇無交叉過敏可用于別嘌呤醇過敏的患者與別嘌呤醇代謝途徑也不同主要經肝臟代謝為葡糖苷酸，幾乎不經腎臟代謝，因此中度腎功能不全時降尿酸作用不受影響別嘌呤醇及其活性代謝產物氧嘌呤醇主要經腎臟代謝，因此腎功能不全時使用別嘌呤醇易出現(xiàn)毒副作用非布司他(Febuxostat)

第十三頁，共50頁。別嘌呤醇肝臟代謝肝臟代謝非布司他腎臟尿中排泄糞中排泄尿中排泄腎臟排泄路徑：別嘌呤醇是在肝臟代謝后成為活性產物-羥基嘌呤，只通過腎臟排泄，是單途徑排泄。所以，腎功能不全的患者需要調整劑量。排泄路徑：非布司他是在肝臟代謝后成為非活動產物，通過膽汁和腎臟排泄，是多途徑排泄。包括糞便和尿，所以輕、中度肝、腎功能不全患者，無需調整劑量。非布司他——腎功能不全患者無需調整劑量第十四頁，共50頁。苯溴馬隆近曲小管尿酸-有機陰離子轉運蛋白（URAT-1）抑制劑50%再分泌腎小球98-100%腎小球濾過尿酸苯溴馬隆抑制重吸收苯溴馬隆抑制重吸收98%重吸收44%重吸收第十五頁，共50頁。尿酸酶(Pegloticase)：尿酸分解劑。為生物合成的重組A黃曲尿酸酶，半衰期17-24h，4小時內迅速和顯著降低血尿酸。不足之處，該藥在使痛風石急劇減少同時，長期反復使用易導致過敏或產生抗體，目前研究重點是如何減少和克服這種免疫原性。Lesinurad(RDEA594)：通過抑制近端腎小管尿酸鹽轉運體1(URAT1)抑制尿酸重吸收起作用，正處于Ⅱ期臨床試驗結束。新型藥物第十六頁，共50頁。降尿酸藥物嘌呤氧化酶抑制劑——2012年ACR推薦一線方案—別嘌醇—非布司他促尿酸排泄藥物——替代方案—苯溴馬隆—丙磺舒—lesinurad（國外III期臨床試驗中）尿酸酶—Pegloticase（國內未上市）17第十七頁，共50頁。降壓藥氯沙坦(科索亞)及氯氨地平(絡活喜)能作用于尿酸鹽重吸收轉運子1，使尿酸水平降低20%-40%，高血壓合并痛風及高尿酸血癥患者可選用。降脂藥非諾貝特(力平脂)有迅速降低血尿酸水平作用，阿托伐他丁(立普妥)也有微弱的降尿酸作用，適用于高尿酸血癥和痛風高血脂伴發(fā)的患者。新確認的降尿酸制劑第十八頁，共50頁。19維持降尿酸治療的方案經典的降尿酸藥物非藥物治療—飲食控制

—停用影響尿酸水平的藥如利尿劑合并高血壓—氯沙坦合并高血脂—非諾貝特每半年監(jiān)測sUA，逐步減少降尿酸藥物的劑量甚至停用維持sUA<6mg/dl，sUA升高，調整降尿酸治療方案第十九頁，共50頁。經驗——從痰瘀論治痛風及高尿酸血癥“年四十而陰氣自半也，起居衰矣?！薄秲冉洝?/p>

——本虛貫穿于本病全過程的高尿酸血癥——濁毒機體代謝障礙所形成的病理產物——痰瘀本虛：肝脾腎；標實：痰瘀孫維峰，張嫻嫻.中國中西醫(yī)結合雜志.2011,31(4):463本虛標實第二十頁，共50頁。經驗——經驗方復方土茯苓顆粒經驗方復方土茯苓顆粒（原泄?jié)岢苑剑?以泄?jié)犰钚埃瘽袂鍩?，活血化瘀為法擬方。君臣佐佐佐土茯苓：泄?jié)峤舛?、健脾燥濕、通利關節(jié)萆薢：分清泄?jié)帷㈧铒L除濕、舒筋通絡王不留行：活血祛瘀、利水通絡牛膝：補益、活血、利水山慈菇：清熱解毒，消癰散結第二十一頁，共50頁。復方土茯苓顆?？捎行Ы档透吣蛩嵫Y患者血尿酸水平,療效與溴馬隆組療效相當,且安全性高;對于神疲乏力、四肢沉重、小便黃赤、大便稀溏等痰濕阻滯相關中醫(yī)臨床癥狀有改善作用?？蓽p少患者痛風發(fā)作次數，與對照組比較有統(tǒng)計學差異。

張嫻嫻,孫維峰.中醫(yī)雜志2011；52（22）：1925臨床研究經驗——經驗方復方土茯苓顆粒第二十二頁，共50頁。能顯著減少高尿酸血癥模型小鼠血清尿酸水平，具有量效關系?？赏ㄟ^增加內源性尿酸的清除率而降低血尿酸。能夠有效降低造模組小鼠尿酸、肌酐、尿素氮水平，延緩腎功能進一步惡化，對高尿酸血癥腎臟病理損害有修復作用。高、中劑量組對大鼠急性痛風性關節(jié)炎模型關節(jié)滑膜中IL-1β、IL-6、TNF-α有一定的抑制作用。

王天,孫維峰.中國實驗方劑學雜志,2012,18(16):191-194.實驗研究——藥理及作用機制復方土茯苓顆粒第二十三頁，共50頁。腎小管對尿酸的排泄依賴于離子通道。尿酸鹽陰離子交換器1（URAT1）是重要的轉運尿酸的蛋白。泄?jié)岢苑娇勺饔糜趍iR-34a抑制URAT1的表達而降低腎小管對尿酸的重吸收，從而降低血尿酸。

實驗研究——藥理及作用機制復方土茯苓顆粒SunWei-Feng,Zhangxianxian,Sunfen-yong,etal.MicroRNAExpressionPatternsintheKidneyofMiceTreatedwithXZCBF.ChinJIntegrMed.2011;16(1):37-42第二十四頁，共50頁。復方土茯苓顆粒促尿酸排泄尿酸鹽陰離子轉運體URAT1表達下降，尿酸重吸收減少，尿酸排泄增加Wei-FengSun,Ming-MinZhu,JingLi,etal.EffectsofXie-Zhuo-Chu-Bi-FangonmiR-34aandURAT1andTheirRelationshipinHyperuricemicMice.JournalofEthnopharmacology,2015,161:163-169.第二十五頁，共50頁。復方土茯苓顆粒促尿酸排泄上調miR-34a表達（miR-146a可抑制尿酸鹽陰離子轉運體URAT1表達）Wei-FengSun,Ming-MinZhu,JingLi,etal.EffectsofXie-Zhuo-Chu-Bi-FangonmiR-34aandURAT1andTheirRelationshipinHyperuricemicMice.JournalofEthnopharmacology,2015,161:163-169.第二十六頁，共50頁。不同組別小鼠尿量、尿酸排泄分數水平注：組間比較，與空白組比較，*P＜0.05；與造模組比較，◆P＜0.05；與苯溴馬隆組比較，▲P＜0.05，△P＞0.05?？稍黾有∈竽蛄浚龠M腎臟對尿酸的排泄復方土茯苓顆粒促進尿酸排泄劉穎琬，孫維峰，等.復方土茯苓顆粒對高尿酸血癥小鼠尿酸排泄及腎功能的影響，中國實驗方劑學，2015第二十七頁，共50頁。小鼠腎臟GLUT9mRNA表達水平注：與空白組比較，*P＜0.05；與造模組比較，◆P＜0.05；與苯溴馬隆組比較，△P＞0.05。小鼠腎臟GLUT9蛋白相對表達水平可抑制小鼠腎臟GLUT9的表達LIUYing-wan,SUNWei-feng*,etal.TufulingGranulesRegulateGlucoseTransporter9ExpressioninKidneytoInfluenceSerumUricAcidLevelinHyperuricemiaMice.ChinJIntegrMed.2015

復方土茯苓顆粒促進尿酸排泄第二十八頁，共50頁。復方土茯苓顆粒抑制尿酸生成通過抑制高尿酸血癥大鼠肝臟中XO活性降低尿酸生成朱明敏,師曉毅,孫維峰.復方土茯苓顆粒對HUA大鼠XO活性及其基因的抑制作用.待發(fā)表于《中國實驗方劑學雜志》2015年19期第二十九頁，共50頁。復方土茯苓顆粒抑制尿酸生成通過抑制高尿酸血癥大鼠肝臟XDH-mRNA表達水平降低尿酸生成朱明敏,師曉毅,孫維峰.復方土茯苓顆粒對HUA大鼠XO活性及其基因的抑制作用[J].待發(fā)表于《中國實驗方劑學雜志》2015年19期第三十頁，共50頁。復方土茯苓顆粒減緩痛風關節(jié)炎炎癥反應朱明敏,李靜,張歡歡.復方土茯苓顆粒對大鼠滑膜細胞炎癥因子及mi-RNA的影響[J].廣州中醫(yī)藥大學學報,2014,31(4):578-586.降低痛風關節(jié)滑膜細胞炎癥因子含量第三十一頁，共50頁。復方土茯苓顆粒保護腎功能不同組別小鼠血清尿酸、肌酐、尿素氮水平注：組間比較，與空白組比較，*P＜0.05；與造模組比較，◆P＜0.05；與苯溴馬隆組比較，▲P＜0.05，△P＞0.05?？山档脱蛩釢舛龋瑢δI功能有一定的保護作用。劉穎琬，孫維峰，等.復方土茯苓顆粒對高尿酸血癥小鼠尿酸排泄及腎功能的影響，中國實驗方劑學，2015第三十二頁，共50頁。復方土茯苓顆粒減緩痛風關節(jié)炎炎癥反應上調mi-R146a表達（miR-146a可抑制炎癥因子表達）朱明敏,李靜,張歡歡.復方土茯苓顆粒對大鼠滑膜細胞炎癥因子及mi-RNA的影響[J].廣州中醫(yī)藥大學學報,2014,31(4):578-586.第三十三頁，共50頁。急性發(fā)作期的治療總原則：抗炎鎮(zhèn)痛為主，降尿酸為輔急性期－－迅速控制痛風性關節(jié)炎的急性發(fā)作

非甾體抗炎藥、秋水仙堿、糖皮質激素

針刀鏡關節(jié)腔灌洗（藥物緩解不理想）急性發(fā)作期過后

糾正高尿酸血癥——降尿酸治療

預防急性關節(jié)炎的再次復發(fā)第三十四頁，共50頁。2012年ACR推薦急性期處理首先根據嚴重性進行分層處理輕者可予單藥治療（A級證據）嚴重者起始即用上述藥物的聯(lián)合治療（C級證據）如秋水仙堿+NSAID、秋水仙堿+口服激素關節(jié)腔內注射激素+秋水仙堿或NSAID激素（口服、靜脈注射、關節(jié)腔內注射）作為一線用藥（A級證據）初始聯(lián)合治療無效的患者可改用IL-1抑制劑（超適應證使用）

第三十五頁，共50頁。預防藥物用法秋水仙堿（0.5mg，每日1-2次）（A級）低劑量NSAIDs（C級）對秋水仙堿和NSAIDs都不耐受或有禁忌或無效者低劑量潑尼松（≤10mg/日）（C級）IL-1受體阻滯劑-超適應癥使用臨床試驗顯示Canakinumab效果優(yōu)于秋水仙堿療程至少6個月（A級）無痛風石尿酸達標后3個月（B級）有痛風石尿酸達標后6個月（C級）

RakhiSeth,etal.JRheumatolSuppl.2014,92(9):42–76.

第三十六頁，共50頁。

間歇發(fā)作期總的原則：降尿酸和防復發(fā)第三十七頁，共50頁。

痛風石形成期總的原則：

降尿酸和防復發(fā)相結合降尿酸溶石與針刀鏡除石相結合第三十八頁，共50頁。

---我們從2006年以來，開始嘗試一些微創(chuàng)療法應用于痛風的臨床治療，收到了很好的療效反饋。針刀鏡系統(tǒng)第三十九頁，共50頁。尿酸鹽常沉積于關節(jié)囊、滑膜囊、軟骨骨質。通過針刀鏡對關節(jié)行滑膜病檢術或進行關節(jié)腔清理，切除增生和有晶體沉積的滑膜組織，同時清除沉積在關節(jié)內其他結構表面的白色物質等，修整退變的組織。針刀鏡治療痛風石形成第四十頁，共50頁。通過針刀鏡下發(fā)現(xiàn)痛風石沉積于關節(jié)表面第四十一頁，共50頁。通過針刀鏡下發(fā)現(xiàn)痛風石沉積于滑膜韌帶表面第四十二頁，共50頁。對于滑膜