雙膦酸鹽預防

雙膦酸鹽預防第1頁，共26頁，2023年，2月20日，星期三

CTIBL(CancerTreatment-inducedBoneLoss)適應癥在全球尚未被批準，以下醫(yī)學研究數(shù)據(jù)僅供參考ZOM130717136第2頁，共26頁，2023年，2月20日，星期三雌激素去勢對腰椎BMD的影響時間，年正常絕經(jīng)骨密度最高青春期標準差均數(shù)腰椎BMD，g/m2骨折風險骨密度降低1.21.11.00.90.80010203040506070AdaptedfromReidD,etal.CancerTreatRev.2008;34(Suppl1):S3-18.ZOM1307171363第3頁，共26頁，2023年，2月20日，星期三低雌激素水平增加骨折風險內(nèi)源性血清雌二醇水平，pg/ml<5

7-9≥10

5-6骨折相對風險ReprintedfromCummingsSR,etal.NEnglJMed.1998;339(11):733-738.

Copyright?1998MassachusettsMedicalSociety.Allrightsreserved.骨折風險增加約2.5倍雌激素水平檢測不到（<5pg/mL）的女性（年齡≥65歲）vs雌激素水平可以檢測到的女性（年齡≥65歲）ZOM1307171364第4頁，共26頁，2023年，2月20日，星期三AIs(AromataseInhibitors)治療增加骨折風險骨折發(fā)生率,%117.75.74.05.34.67.05.0P<0.0001P<.001024681012P=.003P=.25他莫昔芬來曲唑阿那曲唑安慰劑依西美坦ATAC2

6,186

68個月IES3

4,72458個月BIG1-984

8,01026個月MA.175

5,18730個月

患者數(shù)，N中位隨訪時間2.32.7P=NSTEAM6

9,67033個月1.AdaptedfromHadjiP.USOncologicalDisease.2007;1:18-21.Availableat:/files/article_pdfs/onco_7588;2.HowellA,etal.Lancet.2005;365(9453):60-62;3.ColemanRE,etal.LancetOncol.2007;8(2):119-127;4.ThurlimannB,etal.NEnglJMed.2005;353(26):2747-2757;5.GossPE,etal.JNatlCancerInst.2005;97(17):1262-1271;6.JonesSE,etal.Presentedat:SABCS2008.Abstract15.ZOM1307171365第5頁，共26頁，2023年，2月20日，星期三與無腫瘤的女性相比，乳腺癌生存者骨折的風險增加31%*全部所有其他前臂和腕部脊椎(臨床)髖部1.080.931.501.311.441.361.351.311.381.31風險比0.50.60.70.80.91.01.11.21.31.41.51.61.71.81.92.0粗略估算校正模型?*結果來自于婦女健康觀察研究

?用年齡、體重、種族和地理區(qū)進行校正.AdaptedfromChenZ,etal.ArchInternMed.2005;165:552-558.ZOM1307171366第6頁，共26頁，2023年，2月20日，星期三病因

抗腫瘤治療導致性腺功能減退1卵巢去勢/抑制（化療/內(nèi)分泌/放療/手術）芳香化酶抑制劑導致雌激素水平降低

CTIBL1.FredSaad,etal.JofClinicalOncology.2008;26(33):5465-5476;ZOM1307171367第7頁，共26頁，2023年，2月20日，星期三腫瘤治療加速骨質丟失正常男性1絕經(jīng)早期女性1絕經(jīng)晚期女性1接受AI治療的絕經(jīng)后女性2雄激素去勢治療（ADT）4AI治療+GnRH激動劑5化療引起的卵巢功能衰竭6骨髓移植31.OsteoporosInt.1997;7(1):1-6.;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.LeeWYetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(1):329-325;4.MaillefertJF,etal.JUrol.1999;161(4):1219;5.GnantM,etal.BreastCancerResTreat.2002;76(suppl1):S31.Abstract12;6.ShapiroCL,etal.JClinOncol.2001;19(14):3306-3311.ZOM1307171368第8頁，共26頁，2023年，2月20日，星期三雙膦酸鹽治療CTIBL治療依據(jù)保護骨健康，預防骨折以及降低骨折相關的死亡風險CTIBL比正常絕經(jīng)導致的骨質丟失更加快速1,2治療機理雙膦酸鹽靶向作用于骨，能夠預防骨質丟失雙膦酸鹽還能夠降低骨轉移和疾病復發(fā)風險3,4,5,6CTIBL：抗癌治療引起的骨質丟失1.OsteoporosisInt.1997;7(1):1-6;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.DaubineF,etal.JNatlCancerInst.2007;99(4):322-330;4.MystakidouK,etal.MedOncol.2005;22(2):195-201;5.DielI,etal.NewEngJMed.1998;339(6):357-363;6.GnantM,etal.NEnglJMed.2009;360(7):679-691ZOM1307171369第9頁，共26頁，2023年，2月20日，星期三唑來膦酸預防CTIBL研究ZO10頁，共26頁，2023年，2月20日，星期三腫瘤治療加速骨質丟失正常男性1絕經(jīng)早期女性1絕經(jīng)晚期女性1接受AI治療的絕經(jīng)后女性2雄激素去勢治療（ADT）4AI治療+GnRH激動劑5化療引起的卵巢功能衰竭6骨髓移植31.OsteoporosInt.1997;7(1):1-6.;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.LeeWYetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(1):329-325;4.MaillefertJF,etal.JUrol.1999;161(4):1219;5.GnantM,etal.BreastCancerResTreat.2002;76(suppl1):S31.Abstract12;6.ShapiroCL,etal.JClinOncol.2001;19(14):3306-3311.7.7%7.0%4.6%3.3%2.6%2.0%1.0%0.5%024681年時腰椎BMG丟失率ZO11頁，共26頁，2023年，2月20日，星期三Z/ZO/E-ZO-FAST試驗設計

5年最終分析隨機分組03年1年入組標準ER+/PgR+

乳腺癌

絕經(jīng)后婦女

Tscore≥–2

分層:輔助化療(有或無)Tscore(>–1或–1至–2)A每天補充鈣(1000-1200mg)和維生素D(400-800IU).B如果Tscore<–2,任何有癥狀骨折或36月時無癥狀骨折，開始唑來膦酸治療+Letrozole2.5mg/天a唑來膦酸初始治療4mg每6個月+Letrozole2.5mg/天a唑來膦酸延遲治療b4mg每6個月完成入組:ZO-FAST:N=1066;Z-FAST:N=602;E-ZO-FAST:527ZO12頁，共26頁，2023年，2月20日，星期三ZO-FAST:腰椎及胸椎骨密度變化情況Abbreviations:BMD,bonemineraldensity;LS,lumbarspine;ZOL,zoledronicacid.Oralpresentation,S1-3(deBoerR,etal.)SABCS2012Abstract–6–4–20246初始ZOL延遲ZOL12個月24個月36個月48個月60個月264264290294313311339343360369D5.9%D8.2%D8.8%D9.2%D10.0%腰椎骨密度變化(L2-L4)BMD,%各項P<0.0001–6–4–20246初始ZOL延遲ZOL12個月24個月36個月48個月60個月306314336349376365394393419434D3.5%D4.6%D5.1%D5.6%D5.8%胸椎骨密度變化,%各項P<0.0001ZO13頁，共26頁，2023年，2月20日，星期三腫瘤治療加速骨質丟失正常男性1絕經(jīng)早期女性1絕經(jīng)晚期女性1接受AI治療的絕經(jīng)后女性2雄激素去勢治療（ADT）4AI治療+GnRH激動劑5化療引起的卵巢功能衰竭6骨髓移植31.OsteoporosInt.1997;7(1):1-6.;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.LeeWYetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(1):329-325;4.MaillefertJF,etal.JUrol.1999;161(4):1219;5.GnantM,etal.BreastCancerResTreat.2002;76(suppl1):S31.Abstract12;6.ShapiroCL,etal.JClinOncol.2001;19(14):3306-3311.7.7%7.0%4.6%3.3%2.6%2.0%1.0%0.5%024681年時腰椎BMG丟失率ZO14頁，共26頁，2023年，2月20日，星期三ABCSG-12研究的試驗設計1999-2006年進行1,803名絕經(jīng)前乳腺癌患者激素受體陽性(ER和/或PR陽性)I期和II期,<10例淋巴結陽性除新輔助療法外未使用放療治療時長：3年骨研究亞組n=404隨機1:1:1:1手術(+RT)他莫昔芬20mg/d戈舍瑞林3.6mgq28d阿那曲唑1mg/d+唑來膦酸4mgq6m阿那曲唑1mg/d他莫昔芬20mg/d+唑來膦酸4mgq6mGnantM,etal.JClinOncol2007;25(7):820-828.GnantM,LancetOncol.2008Sep;9(9):840-9.ZO15頁，共26頁，2023年，2月20日，星期三ABCSG-12：擇泰停藥2年后仍可提高BMD-15-10-50510BMD變化,g/cm2AdaptedfromGnantMF,etal.LancetOncol.2008;9(9):840-849.36個月60個月36個月60個月36個月60個月36個月60個月他莫昔芬阿那曲唑他莫昔芬阿那曲唑未使用擇泰使用擇泰-9.0%-4.5%-13.6%-7.8%+1.0%+5.2%-0.1%+3.1%內(nèi)分泌治療+擇泰治療36個月，停用擇泰后再隨訪24個月，總隨訪時間60個月ZO16頁，共26頁，2023年，2月20日，星期三乳腺癌內(nèi)分泌治療同時聯(lián)用雙膦酸鹽可有效預防骨丟失AI=aromataseinhibitor;ANA=anastrozole;BMD=bonemineraldensity;Dmab=denosumab;ER+BC=estrogen-receptor–positivebreastcancer;

HR+BC=hormone-receptor–positivebreastcancer;IBAN=ibandronate;IV=intravenously;LET=letrozole;LHRH=luteinizinghormone-releasinghormone;PMW=postmenopausalwomen;PO=orally;RIS=risedronate;SC=subcutaneously;ZOL=zoledronicacid.aPatientsreceivedLHRHagonist+tamoxifenorANA.bP<.0001forpatientsreceivingLHRHaloneandP=.772forpatientsreceivingZOL+LHRHforchangeinBMDat36monthsvsbaseline.1.GnantM,etal.LancetOncol.2008;9(9):840-849;2.BrufskyAM,etal.ClinBreastCancer.2009;9(2):77-85;3.EidtmannH,etal.AnnOncol.2011;21(11):2188-2194;4.LlombartA,etal.ASCOBC.Abstract213;5.VanPoznakC,etal.JCO.2010;28(6):967-975;6.Poster,Abstract#9075(TakahashiS,etal)ASCO2011;7.EllisGK,etal.JCO.2008;26(30):4875-4882.試驗N,患者人群治療腰椎BMD↑ABCSG-121

(骨亞組)N=404絕經(jīng)前使用戈舍瑞林去勢ER+BCLHRHagonist±

ZOL×3yra

(4mgq6mo,IV)Δ11.7%

vs不加用ZOL(P<.05b)at36moZ-/ZO-/E-ZO-FAST2-4N=2194絕經(jīng)后HR+BCLET±ZOL×5yr(4mgq6mo,IV)Δ9%vs延遲ZOL

(P<.0001)at36+mo日本研究6N=189絕經(jīng)后HR+BCLET±ZOL×5yr(4mgq6mo,IV)Δ8%vs延遲ZOL

(P<.001)at12+moSABRE5N=234絕經(jīng)后HR+BCANA±RIS×2yr(35mgqwk,PO)Δ3%vs基線(P=.0006)at24moHALT-BC7N=252絕經(jīng)后HR+BCAI±Dmab×2yr(60mgq6mo,SC)Δ7.6%vs安慰劑

(P<.0001)at24moZOM130717136第17頁，共26頁，2023年，2月20日，星期三腫瘤治療加速骨質丟失正常男性1絕經(jīng)早期女性1絕經(jīng)晚期女性1接受AI治療的絕經(jīng)后女性2雄激素去勢治療（ADT）4AI治療+GnRH激動劑5化療引起的卵巢功能衰竭6骨髓移植31.OsteoporosInt.1997;7(1):1-6.;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.LeeWYetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(1):329-325;4.MaillefertJF,etal.JUrol.1999;161(4):1219;5.GnantM,etal.BreastCancerResTreat.2002;76(suppl1):S31.Abstract12;6.ShapiroCL,etal.JClinOncol.2001;19(14):3306-3311.7.7%7.0%4.6%3.3%2.6%2.0%1.0%0.5%024681年時腰椎BMG丟失率ZO18頁，共26頁，2023年，2月20日，星期三擇泰(唑來膦酸)預防化療引起卵巢衰竭

導致的骨丟失（CALGB79809試驗首次分析）方法n=439,>40歲;I-III期乳腺癌;末次月經(jīng)在入組前6個月內(nèi)均接受化療（Adc),并隨機入組初始唑來膦酸（4mg1次/3個月）治療2年或化療1年后延遲使用檢測基線和12個月腰椎BMD水平結果中位隨訪1年入組患者中卵巢衰竭患者,n=16612個月兩組BMD變化結論：唑來膦酸預防化療引起卵巢衰竭導致的骨丟失卵巢衰竭定義：12個月隨訪時閉經(jīng)>3個月，F(xiàn)SH>30.

ShapiroCL,etal.ASCO2008,Abstract512.治療組(n=81)對照組(n=85)P值腰椎BMD平均百分比變化(SD)+2.6(6.4)-6.4(6.7)<0.0001ZO19頁，共26頁，2023年，2月20日，星期三擇泰(唑來膦酸)預防接受輔助化療的絕經(jīng)前早期乳腺癌

患者的骨質丟失(韓國癌癥研究組KCSG-BR06-01)方法III期，開放的，多中心研究N=110，術后接受化療（AC->T）的絕經(jīng)前乳腺癌患者隨機選擇ZOL4mgZOLIVq6mo(2個療程)或觀察骨密度(BMD)檢測：基線，6，12個月；骨標記物檢測：化療前，3，6，12個月結果91.8%的患者在化療后1年內(nèi)停經(jīng)12個月時腰椎BMD自基線的百分比變化:6個月:+0.5%ZOLvs-3.6%Obs(P<0.01)12個月:-1.0%ZOLvs-7.5%Obs(P<0.01)12個月時兩組自基線變化的總體差異：腰椎:6.5%，髖骨:3.6%(P<.01)骨標記物（uNTX,BALP,Sctx）:ZOL組自基線變化水平低于觀察組(每個指標比較P<.01,)Ahn,JHetalSABCS2009abstract2104ZO20頁，共26頁，2023年，2月20日，星期三結論大部分40歲以上患者接受輔助化療出現(xiàn)停經(jīng)對于絕經(jīng)前早期乳腺癌患者，在輔助化療的第1年中，間隔6個月給予2次ZOL

4mg靜脈注射能有效預防化療引起的骨質丟失這部分人群應考慮定期測量BMD和早期開始雙膦酸鹽治療Ahn,JHetalSABCS2009abstract2104ZO21頁，共26頁，2023年，2月20日，星期三如何治療CTIBL？ZO22頁，共26頁，2023年，2月20日，星期三綜合BMD檢測和其他危險因素評估骨折風險危險因素包括:年齡≥80歲髖骨骨折母系家族史健康狀況一般，差或者很差既往甲狀腺功能亢進史現(xiàn)在的體重輕于25歲時的體重25歲的身高≥168cm步行≤4小時/天脈率>80/分ReprintedwithpermissionfromCummingsS,etal.NEnglJMed.1995;332:767-773.低1/3高1/3

0-2

3-4≥527.314.79.44.05.61.92.61.11.10102030跟骨BMD危險因素數(shù)目髖骨骨折率(每1,000女性-年)中1/3ZOM130717136第23頁，共26頁，2023年，2月20日，星期三AdaptedfromReidD,etal.CancerTreatRev.2008;34(Suppl1):S3-18.UK專家組共識推薦：絕經(jīng)前乳腺癌治療化療閉經(jīng)，藥物或手術卵巢去勢患者3-6個月內(nèi)采用DXA檢測BMD（椎體或髖關節(jié)）評估繼發(fā)性骨質疏松用雙膦酸鹽治療骨質疏松，補充鈣和維生素24個月后DXA檢