血管源性腦水腫的機制研究進展課件

血管源性腦水腫的機制研究進展紅細胞毒性血凝塊分解相伴的紅細胞溶解過程主要是在腦出血后數(shù)天內(nèi)。伴隨明顯中線移位的腦出血后延遲性腦水腫可能和紅細胞溶解相關(guān)。Wu和Nakamura等用大鼠模型所做的研究顯示,在腦出血后24h之內(nèi)能發(fā)生紅細胞溶解。將濃集紅細胞注入鼠腦,幾天后,引起水腫和嚴重的神經(jīng)功能缺陷,它表示紅細胞與延遲性腦損傷相關(guān)。將溶解的紅細胞注入鼠腦基底節(jié),在24h內(nèi)導(dǎo)致了嚴重的腦水腫,BBB的破裂和DNA損傷,提示紅細胞含有的潛在毒力。繼發(fā)性腦缺血應(yīng)用單光子發(fā)射體層掃描和正電子發(fā)射體層掃描技術(shù),證實急性腦出血時在血腫周圍可出現(xiàn)“缺血半暗帶”的局部腦血流降低區(qū)。腦出血后雖有繼發(fā)性腦缺血的存在,但卻并不會立即出現(xiàn)腦梗死,主要取決全腦缺血程度及持續(xù)時間。腦出血后腦血流量的改變均在缺血損害的閾值15～20mL/(100g·min)以上。在微氣囊充脹的腦出血模型中,腦血流量可下降至20mL/(100g·min)以下,但實際上腦出血后局部血液發(fā)生凝固,血清被釋放后殘留下來的血栓不像微氣囊那樣產(chǎn)生持續(xù)壓迫,因而在這種情況下并不能產(chǎn)生明顯腦水腫。因此認為,腦出血后48h腦血流量下降顯然是腦水腫產(chǎn)生的結(jié)果,而非腦水腫產(chǎn)生的原因,畢竟此時腦水腫并沒隨著腦血流的下降而相應(yīng)地加重。用彌散磁共振及質(zhì)子磁共振成像對腦出血患者進行觀察發(fā)現(xiàn),腦出血灶周圍并無廣泛的缺血性改變。因而,腦出血后繼發(fā)腦缺血因素在腦水腫形成中的作用仍存在一定爭議。凝血酶其在小劑量(<1U)時具有神經(jīng)保護作用,在大劑量(>5U)時則是一種神經(jīng)毒性介質(zhì)。其參與腦水腫形成的機制為:作用于腦和脊髓中的凝血酶結(jié)合位點,除對神經(jīng)細胞具直接毒性外,還通過激活凝血酶受體使毛細血管內(nèi)皮細胞收縮、細胞間隙增大以及緊密連接開放,BBB通透性增加,從而引起腦水腫和神經(jīng)細胞死亡。單純的血漿或凝集血細胞不能引起腦水腫,而既有血漿又有凝集血細胞的全血則可引起明顯的水腫,血清和血漿組織不能使含水量明顯增加,但血漿加凝血酶原卻可引起明顯的腦水腫,凝血酶特異性抑制劑水蛭素能使腦水腫的程度減輕。細胞間黏附分子腦出血后血腫周圍除中性粒細胞外,巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞也被活化,使白細胞介素1、1(ICAM21)和腫瘤壞死因子α表達增加。白細胞介素1拮抗劑可治療腦水腫。腦出血后24h血清白細胞介素6水平升高,48h達高峰,一直持續(xù)72h,其為一種促炎介質(zhì),能在腦出血后炎性反應(yīng)中調(diào)節(jié)成熟中性粒細胞功能,參與腦損傷。電鏡下可見內(nèi)皮細胞輕度腫脹，神經(jīng)細胞、膠質(zhì)細胞明顯腫脹。表達ICAM21的白細胞活化后能產(chǎn)生大量蛋白水解酶,促使BBB通透性增加,血管源性腦水腫形成。血小板、白細胞及細胞因子的影響腦出血患者血小板活化的特異性糖蛋白分子標志物CD62p和CD42b表達在發(fā)病早期明顯增加,且增加程度與腦水腫體積顯著相關(guān)。滲出的中性粒細胞釋放各種細胞因子,如腫瘤壞死因子α、白細胞介素6、干擾素-γ和氧自由基等,直接或間接作用于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞,引起腦細胞腫脹和變性,并破壞BBB,加重腦水腫和腦損傷,同時它們還可阻塞微血管,引起局灶性缺血。單核細胞在補體介導(dǎo)下也對神經(jīng)元產(chǎn)生化學(xué)毒性作用,腦出血后48h有相當(dāng)數(shù)量的CD8免疫反應(yīng)陽性細胞在血腫周圍浸潤,并直接或通過釋放干擾素-γ間接引起細胞損傷。水通道蛋白AQP-4是水通道蛋白家族成員之一，在腦內(nèi)含量最高，主要分布于腦室系統(tǒng)的室管膜、蛛網(wǎng)膜下腔，尤其在與毛細血管直接接觸的星形膠質(zhì)細胞足突上有豐富的特異性表達。關(guān)于AQP-4與腦出血后灶周腦水腫的關(guān)系動物研究較多，檢測大鼠腦出血后不同時間點血腫周圍AQP-4的動態(tài)變化，血腫周圍AQP-4在腦出血后12h表達開始增強，1～3d達到高峰，7d后略高于正常，14d基本恢復(fù)正常。在AQP-4低表達的鼠腦內(nèi)水的容量和星形膠質(zhì)細胞周圍毛細血管水腫明顯減輕?；|(zhì)金屬蛋白酶基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一組同源的酶活性依賴鈣離子和鋅離子的中性蛋白酶基因家族，廣泛參與降解全身各種組織細胞外基質(zhì)(ECM)，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)2O多種，其中MMP一2和MMP一9是MMPs家族的兩個最主要的成員。由于MMP一2和MMP一9的作用使細胞外基質(zhì)降解的正常平衡被破壞，從而導(dǎo)致多種病理過程的發(fā)生，如髓鞘脫失、血腦屏障損傷等。近年來的研究認為MMP一2和MMP一9與腦血管病的關(guān)系密切，其參與了腦出血后腦水腫及炎癥反應(yīng)以及繼發(fā)性腦損傷的病理過程，并發(fā)揮重要作用。MMP-9定位于神經(jīng)元、血管內(nèi)皮細胞及膠質(zhì)細胞。在正常腦組織內(nèi)，MMP-2與MMP-9僅有低水平基礎(chǔ)表達，星形細胞可以產(chǎn)生無活性的MMP-2。在缺血缺氧和炎性因子存在下，血管內(nèi)皮細胞、小膠質(zhì)細胞、神經(jīng)細胞等可合成MMP-2與MMP-9，發(fā)揮降解血管基底膜的生物學(xué)作用，