乙肝抗病毒及異甘草酸鎂治療病例分享

張?jiān)聵s

主任醫(yī)師，碩士，蘭州市第一人民醫(yī)院感染科主任。省醫(yī)學(xué)會(huì)感染病專業(yè)委員會(huì)委員，蘭州市醫(yī)學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)副主任委員長(zhǎng)期從事肝病、感染及消化系疾病的診治工作。擅長(zhǎng)內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自坝不g(shù)等。主持省市科研課題7項(xiàng)?，F(xiàn)在是1頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二蘭州市第一人民醫(yī)院感染科

抗炎保肝治療的臨床地位及病例分享張?jiān)聵s現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二總結(jié)病例分享目錄抗炎保肝的作用機(jī)理及地位現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二為規(guī)范肝臟炎癥的預(yù)防和診治工作，對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)各類常見(jiàn)肝臟炎癥的定義、病因、發(fā)病機(jī)制、臨床診斷、治療及預(yù)防的研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，臨床醫(yī)務(wù)人員參考眾多保肝藥物廣泛應(yīng)用于臨床，尚存諸多不同意見(jiàn)及不合理用藥現(xiàn)象前言各種肝病常伴有炎癥反應(yīng)，肝纖維化/肝硬化及癌變是最常見(jiàn)肝病進(jìn)展形式及轉(zhuǎn)歸現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二HBV,HCV感染肝硬化肝纖維化靜脈回流受阻寄生蟲(chóng)酒精ASH藥物毒性酒精性脂肪肝肝細(xì)胞受損加密基因自身免疫性攻擊膽汁淤積代謝性疾病炎癥介質(zhì)細(xì)胞募集HSC活化肝星狀細(xì)胞肌成纖維細(xì)胞骨髓纖維細(xì)胞單核細(xì)胞MFB-pool增值膠原↑彈性↑蛋白聚糖↑糖蛋白↑透明質(zhì)酸↑原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌病因治療間接抗炎“抗炎”是核心是基礎(chǔ)控制炎癥阻止肝病進(jìn)展肝臟炎癥是肝病進(jìn)展的病理基礎(chǔ)，是各種肝病的共同通路纖維化肝硬化抗纖維化治療病因治療至關(guān)重要，但不能取代“抗炎”病因治療間接控制炎癥方能阻止肝病進(jìn)展并非所有肝病均有有效的病因治療手段病因控制不代表肝臟炎癥解除纖維化的始動(dòng)因素是炎癥纖維化肝硬化時(shí)仍有炎癥存在“抗炎”不應(yīng)該被認(rèn)為是肝病的輔助治療手段“抗炎”是針對(duì)肝損傷機(jī)制的治療“抗炎”是肝病治療的核心/基礎(chǔ)關(guān)鍵在于深入探討肝臟炎癥的發(fā)生機(jī)制，選好靶點(diǎn)，研發(fā)有效“抗炎”藥物抗炎保肝治療是肝臟炎癥綜合治療的一部分，不能取代抗病毒等病因治療；反之，抗病毒等病因治療在病因控制前（部分患者甚至在病因控制后）亦不能取代抗炎保肝治療（I）2014肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)推薦意見(jiàn)5正確認(rèn)識(shí)“抗炎”在肝病治療中的地位陜北榆林靖邊縣龍洲鄉(xiāng)丹霞地貌2014年7月18日攝現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二肝損傷的藥物干預(yù)緩解炎癥藥物抗氧化、解毒藥物降酶藥物細(xì)胞膜保護(hù)劑退黃藥物改善肝臟微循環(huán)促膽汁分泌改善肝細(xì)胞代謝促進(jìn)肝細(xì)胞再生抗纖維化激素;甘草酸[甘草甜素、復(fù)方甘草酸苷（美能）、甘草酸二銨（甘利欣）、強(qiáng)力寧]

還原型谷胱甘肽、硫普羅寧：葡醛內(nèi)酯：肝泰樂(lè);乙酰半胱氨酸多烯磷脂酰膽堿扶正化淤膠囊、安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片、肝復(fù)樂(lè)、丹參口服制劑熊去氧膽酸;腺苷蛋氨酸;門(mén)冬氨酸鉀鎂/丹參注射液;苦參堿;茵梔黃注射液低分子右旋糖苷;前列地爾（凱時(shí)）;丹參注射液口服蔗糖、果糖、注射葡萄糖、ATP、輔酶A、肌苷、維生素B1、B12、葉酸促肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子胰高糖素-胰島素（G-I）療法聯(lián)苯雙酯；五酯片分類作用機(jī)制抗炎類抗炎：抗抑制炎癥因子、免疫性因子免疫調(diào)節(jié)：刺激單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、誘生γ-干擾素，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性可抗過(guò)敏、抑制鈣離子內(nèi)流甘草酸類制劑，代表藥物異甘草酸鎂注射液（天晴甘美）、甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物（天晴甘平）非抗炎類修復(fù)肝細(xì)胞膜類與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動(dòng)性，使受損肝功能和酶活性恢復(fù)正常，調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝，促進(jìn)肝細(xì)胞再生代表藥物多烯磷脂酰膽堿解毒類參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，減輕組織損傷，促進(jìn)修復(fù)代表藥物為GSH（還原型谷胱甘肽）、硫普羅寧抗氧化類抗脂質(zhì)過(guò)氧化，增強(qiáng)肝細(xì)胞膜對(duì)多種損傷因素的抵抗力代表藥物為水飛薊素類利膽類促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，達(dá)到退黃，降酶的作用代表藥物為熊去氧膽酸（UDCA）、S-腺苷蛋氨酸《共識(shí)》保肝藥物分類及其作用機(jī)制闡述甘草酸制劑----多個(gè)《指南》推薦的保肝藥物《肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)》2014年《丙型肝炎防治指南》2004年版《慢性乙型肝炎防治指南》2005年、2010年版《酒精性肝病診療指南》2010年修訂版《非酒精性脂肪性肝病診療指南》2010年版《急性藥物性肝損傷診治建議（草案）》2007年版《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》2004年版《肝衰竭診療指南》，2006年版

……抗炎保肝藥物蘭州黃河2013年7月21日攝現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二甘草甜素片2005年1994年1988年1948年甘草酸粗提混合物以β體單銨鹽為主的混合復(fù)方制劑α體甘草酸為主β體甘草酸單銨強(qiáng)力新、強(qiáng)力寧、復(fù)方甘草酸苷甘利欣甘草酸二銨異甘草酸鎂第一代第二代第三代第四代甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物天晴甘平甘草酸自1948年發(fā)現(xiàn)以來(lái),因可有效治療各種原因引起的肝損傷,延緩甚至逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程,在肝病的整體治療策略中占有重要的地位。因此,開(kāi)發(fā)安全、有效的治療肝損傷藥物對(duì)肝病的治療具有重大意義。β體含量α體含量成分不能確定30%<60%>99.9%

天晴甘美—手性藥物

甘草酸領(lǐng)域手性藥物技術(shù)的實(shí)際應(yīng)用

☆單一的α甘草酸構(gòu)型鎂鹽制劑

☆甘草酸的理想構(gòu)型

☆甘草酸制劑中的全新的化合物

甘草酸制劑的研發(fā)歷程土耳其愛(ài)琴海2015年3月13日攝現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二Ref：研究天晴甘美與β體甘草酸在小鼠體內(nèi)分布的研究胡琴等南京醫(yī)科大學(xué)藥理系20睪丸0406080肺腦心肝胰脾胃小腸腎肌肉皮膚脂肪%天晴甘美β體甘草酸α-甘草酸靶向分布→增加抗炎作用降低副反應(yīng)甘草酸是手性藥物體甘草酸體甘草酸肝臟分布：α體:β體2倍腎臟分布：α體：β體1/4倍◆α-甘草酸組織分布的肝臟靶向性顯著高于β-甘草酸，更適合治療肝臟疾病◆α-甘草酸組織分布的腎臟靶向性顯著低于β-甘草酸，降低了不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)

β-甘草酸抑制腎臟11-β羥基類固醇脫氫酶(11β-OHSD)活性，長(zhǎng)期使用會(huì)引起偽醛固酮癥(pseudo-aldosteronism，PA)引起鹽皮質(zhì)激素過(guò)量的綜合癥，顯示水鈉潴留、高血壓、低血鉀癥及尿鉀排泄?，F(xiàn)在是8頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二病例分享現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二病例一主訴：間斷乏力、腹脹5余年，加重2月現(xiàn)病史：5年前查出肝硬化腹水，HBVDNA：5.203E+06IU/ml；腹部超聲示：門(mén)脈性肝硬化并門(mén)脈高壓，巨脾腹水。給予拉米夫定100mg/日，3月后復(fù)查HBVDNA：5.203E+04IU/ml，2012年12月因疲乏、腹脹、雙下肢水腫10天收入院?；颊咝詣e：女年齡53住院號(hào)：351671現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg陽(yáng)性*COI陰性乙型肝炎病毒e抗原HBeAg陽(yáng)性*COI陰性乙型肝炎病毒核心抗體HBcAb陽(yáng)性*COI陰性乙肝病毒DNAHBVDNA1.78*10^50~1000cps/ml白蛋白ALB25↓40.0~55.0g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT224↑7~40U/L天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST203↑13~35U/L總膽紅素TBIL78.4

↑3.4~30.0μmol/L白細(xì)胞計(jì)數(shù)WBC1.6

↓3.5~9.510^9/L中性粒細(xì)胞NEU0.9

↓1.8~6.310^9/L血紅蛋白HGB6115~150g/L血小板計(jì)數(shù)PLT27↓100~32010^9/L凝血酶原時(shí)間PT18.311~16s凝血酶原活動(dòng)度PTA46.7%

↓75%~100%標(biāo)準(zhǔn)比值INR1.44↑0.9~1.15年前生化檢測(cè)數(shù)據(jù)現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二腹部超聲：肝硬化、脾大，大量腹水；胃鏡提示食管靜脈曲張（LmF2CBRC+E0,Lg+）。肝功Child-PughC級(jí)。曾服用拉米夫定100mg/日1年，入院前3個(gè)月自行停用。入院后保肝、補(bǔ)充白蛋白等治療，采用拉米夫定+阿德福韋酯聯(lián)合治療。治療4周復(fù)查HBVDNA陰轉(zhuǎn)。肝功能改善?，F(xiàn)在是12頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二白蛋白ALB30↓40.0~55.0g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT307~40U/L天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST5013~35U/L總膽紅素TBIL51.2

↑3.4~30.0μmol/L2014年1月生化檢測(cè)數(shù)據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)WBC1.0

↓3.5~9.510^9/L中性粒細(xì)胞NEU0.6

↓1.8~6.310^9/L血小板計(jì)數(shù)PLT15↓100~32010^9/L凝血酶原時(shí)間PT18.311~16s凝血酶原活動(dòng)度PTA46.7%

↓75%~100%標(biāo)準(zhǔn)比值INR1.44↑0.9~1.1HBVDNA（-）現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二胃鏡示：LiF3CBRC+E0,Lg+腹部CT：肝硬化并腹水，脾大。2014年2月25日普外科行脾切除+食管下端胃吻合術(shù)2014年3月患者自行停用拉米夫定+阿德福韋酯，開(kāi)始服用中藥制劑。2014年02月份在我院行“脾切斷流術(shù)”。術(shù)后繼續(xù)口服“拉米夫定100mg1/日+阿德福韋酯片10mg1/日”抗病毒治療，病情控制尚可，但于2016年04月自行停藥。近半月乏力、腹脹再次加重，為求進(jìn)一步診療收入院?，F(xiàn)在是14頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg陽(yáng)性*COI陰性乙型肝炎病毒e抗原HBeAg陽(yáng)性*COI陰性乙型肝炎病毒核心抗體HBcAb陽(yáng)性*COI陰性白蛋白ALB30.2↓40.0~55.0g/L球蛋白GLO37.720.0~40.0g/L前白蛋白PA46↓200~400mg/L膽堿酯酶CHE2872↓5000~14000U/L總膽固醇TCHO3.10↓3.89~5.17mol/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT196↑7~40U/L天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST382↑13~35U/L總膽紅素TBIL48.7↑3.4~30.0μmol/L2016年9月13日生化數(shù)據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)WBC8.33.5~9.510^9/L中性粒細(xì)胞NEU5.21.8~6.310^9/L血紅蛋白HGB6115~150g/L血小板計(jì)數(shù)PLT93↓100~32010^9/L現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二2016年2月體檢WBC6.5*109/L，NEU3.1*109/L，PLT230*109/L。肝功能ALB正常，ALT、AST正常，HBVDNA（-）；乙肝三系統(tǒng)定量HBsAg3454COI，HBeAg9.00COI，HBeAb0.812COI，HBcAb0.006COI腹部超聲示：肝彌漫性病變現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二治療方案現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二白蛋白ALB29.5↓40.0~55.0g/L球蛋白GLO32.120.0~40.0g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT51↑7~40U/L天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST56↑13~35U/L總膽紅素TBIL29.23.4~30.0μmol/L2016-09-22白蛋白ALB34.1↓40.0~55.0g/L球蛋白GLO35.820.0~40.0g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT42↑7~40U/L天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST47↑13~35U/L總膽紅素TBIL42.8↑3.4~30.0μmol/L2016-09-28現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二心得體會(huì)現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二病例二女性，26歲，住院號(hào)：358252主述：停經(jīng)36-2周，產(chǎn)檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常1周現(xiàn)病史：入院前2周常規(guī)產(chǎn)檢肝功能

5天后復(fù)查肝功。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT162↑7~40U/L天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST171↑13~35U/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT175↑7~40U/L天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST190↑13~35U/L總膽紅素TBIL213.4~30.0μmol/L現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT197↑7~40U/L天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST223↑13~35U/L總膽紅素TBIL213.4~30.0μmol/L門(mén)診口服藥物治療5天：甘草酸二胺100mg/次，tid+雙環(huán)醇50mg/次，tid治療5天后肝功能故以“1.肝功能異常；2.妊娠36-2周,G3P1,LOA,待產(chǎn)”，收入婦產(chǎn)科。現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二入院檢查：皮膚、粘膜無(wú)黃染。心界不大，心率90次/分，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音。腹部膨隆，無(wú)腸型，無(wú)蠕動(dòng)波，腹壁靜脈無(wú)曲張，Murphy征陰性。肝脾肋下未及，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音3次/分，無(wú)氣過(guò)水聲。婚育史：23歲結(jié)婚，孕3產(chǎn)1，于2012年2月自娩一男嬰、2015年10月孕4月引產(chǎn)一次現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二入院檢查白蛋白ALB38.3↓40.0~55.0g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT197↑7~40U/L天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST223↑13~35U/L總膽紅素TBIL15.93.4~30.0μmol/L乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg陰性*COI陰性乙型肝炎病毒表面抗體HBsAb陽(yáng)性*COI陽(yáng)性乙型肝炎病毒e抗原HBeAg陰性*COI陰性乙型肝炎病毒e抗原體HBeAb陰性*COI陰性乙型肝炎病毒核心抗體HBcAb陰性*COI陰性人免疫缺陷病毒抗體試驗(yàn)：人免疫缺陷病毒抗體陰性；丙型肝炎病毒抗體陰性，甲型肝炎病毒抗體IgM陰性；現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二會(huì)診意見(jiàn)及診斷：1.肝功能異常：自身免疫性肝炎？遺傳代謝性疾病？妊娠性脂肪肝？；2.妊娠36-2周,G3P1,LOA,待產(chǎn)；處理意見(jiàn)：1.查上腹部超聲、血清鐵蛋白（外送項(xiàng)目）、自身抗體（5種、12種抗體）、血清銅藍(lán)蛋白（總院查，紅管血）、甲肝抗體、戊肝抗體；保肝降酶治療，必要時(shí)終止妊娠。鐵蛋白測(cè)定：鐵蛋白9.9ng/ml；自身抗體（4種）：抗線粒體抗體陰性，抗核抗體陰性，抗胃壁細(xì)胞抗體陰性，抗平滑肌抗體陰性。血清銅藍(lán)蛋白測(cè)定：正?，F(xiàn)在是26頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二治療方案入院后給予5%葡萄糖200ml+異甘草酸鎂150mg靜滴/日；雙環(huán)醇50mg口服3次/日；2天后順利誕下一男嬰。白蛋白ALB33.340.0~55.0g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT106↑7~40U/L天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST123↑13~35U/L總膽紅素TBIL10.93.4~30.0μmol/L堿性磷酸酶AKP21940~110U/L7日后復(fù)查現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二白蛋白ALB33.340.0~55.0g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT377~40U/L天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST8713~35U/L總膽紅素TBIL10.93.4~30.0μmol/L堿性磷酸酶AKP21940~110U/L甘油三酯4.23<1.70mmol/L總膽固醇7.883~5.2mmol/L出院前復(fù)查現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二心得體會(huì)妊娠晚期的肝功能異常分為生理性和病理性現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二總結(jié)現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有32頁(yè)\編輯于星期二★異甘草酸鎂可明顯降低