北醫(yī)免疫課程細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體

細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體

CytokineandCytokineReceptor

王露北京大學(xué)人類(lèi)疾病基因研究中心

精選課件概述概念：研究歷史：來(lái)源：正常細(xì)胞、癌細(xì)胞、基因工程精選課件1957年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)細(xì)胞因子---干擾素，細(xì)胞因子以其獨(dú)特的生物學(xué)活性和潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值，一直受到生命領(lǐng)域的高度關(guān)注并成為研究熱點(diǎn)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)200余種細(xì)胞因子精選課件第一階段：1957-1970，發(fā)現(xiàn)活性，結(jié)構(gòu)不清第二階段：1970-1985，借助分子生物學(xué)技術(shù)第三階段：1985-2000，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子系統(tǒng)，生物藥開(kāi)始研發(fā)；第四階段：2003----，發(fā)現(xiàn)更多，更深入，以細(xì)胞因子及受體為藥物靶點(diǎn)取得產(chǎn)業(yè)化重大成果。精選課件細(xì)胞因子研究歷史淋巴因子IFNIL-2IL命名IFN克隆成功LI-1IL3/4/16命名細(xì)胞因子19571968197219741975197619791981/2198519861988TNFsIL-2RIL-8IFNa2a/b上市199219941995199619972000200220032004200520072012趨化因子IL-15/TPO細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白CISIL--17CXCR4/CCR5-HIVIL-18IL-19IL-20/21/22IL-23/24/25/26/27IL-28/29/IL-30/31IL-32-IL38精選課件細(xì)胞因子最新事件本世紀(jì)初，呼吸窘迫綜合征（SARS)、禽流感、甲流等突發(fā)傳染病給人類(lèi)健康造成嚴(yán)重危害，上述疾病的相關(guān)病毒使部分感染者病重及死亡的關(guān)鍵機(jī)理涉及被稱(chēng)為細(xì)胞因子風(fēng)暴的免疫過(guò)程，即：感染引起體液中多種細(xì)胞因子大量產(chǎn)生，引起急性呼吸窘迫綜合征甚至多器官衰竭。精選課件按照結(jié)構(gòu)特征和命名分類(lèi)1、白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)2、集落刺激因子(Colony-StimulatingFactor,CSF)3、干擾素(Interferon,IFN)4、腫瘤壞死因子(Tumor-NecrosisFactor,TNF)5、趨化因子(Chemokine,CK)6、生長(zhǎng)因子(GrowthFactor,GF)精選課件按照功能分類(lèi)促炎CK:IL1，TNFα,IL6，IL12，IL17，IL18，IL23，IL27，IL32，IL33，MIF抗炎CK:IL4，IL10，IL13，TGFβ,IL21，IL25，IL35，IL37，IL1Rα固有免疫CK：TNFα，IFNα/β,IL1，IL6，IL10，IL12，IL15，IL18，IL23，IL27適應(yīng)免疫CK：IFNγ，IL2，IL4，IL5，IL10，IL12，IL13，IL17，TGFβ抗病毒：

IFNα/β,IFNγ促T生長(zhǎng)：IL2，IL4，IL7，IL9，IL12，IL15，IL21促B生長(zhǎng)：IL2，IL4，IL5，IL6，IL7，IL10，IL13，IL14，IL21造血因子：IL3，IL7，IL9，IL11，GM-CSF,M-CSF,G-CSF,SCF生長(zhǎng)因子：VEGF,FGF,TGFα/β,EGF,PDGF,SSF

精選課件1.白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)

1979年第二屆國(guó)際淋巴因子專(zhuān)題討論會(huì)上命名的，將由白細(xì)胞產(chǎn)生的又在白細(xì)胞之間發(fā)揮作用的細(xì)胞因子統(tǒng)一命名為白細(xì)胞介素，正式命名的有IL-1--IL-38。

Interleukin來(lái)自inter-leukin，意指白細(xì)胞之間信使分子，中文譯為白細(xì)胞介素。精選課件白細(xì)胞介素的分類(lèi)IL-1家族：IL-1α/β、IL-1Rα、

18

、33IL-2家族：IL-2、4

、7

、9

、15

、21(共用γ受體鏈)IL-6家族IL-6、11

、27

、30、31(共用gp130受體鏈)IL-10家族IL-10

、19

、20

、22

、24

、26

、28A/B、29(結(jié)構(gòu)相似)IL-12家族IL-12

、23

、

27

、35、37(均為異源二聚體結(jié)構(gòu))IL-17家族：IL-17A、B、C、D、E和F集落刺激因子IL-3

、

1

、

5、

6

、

11IL-8（趨化因子）其它IL：

IL-13、14、16

、

32、34精選課件

IL-21976發(fā)現(xiàn),1979年命名,1983年從ConA刺激的Jurkat白血病T細(xì)胞中克隆成功1979年統(tǒng)一命名為白細(xì)胞介素2（interleukin2，IL-2）,IL-2含有133aa，分子量為15.5kDaN端有糖基化修飾三個(gè)半胱氨酸：58、105、125位IL-2主要產(chǎn)生細(xì)胞：主要由活化CD4+Th1分泌,CD8+T和NK也能產(chǎn)生T細(xì)胞腫瘤細(xì)胞系:如人Jurkat和小鼠EL-4T淋巴細(xì)胞雜交瘤等IL-2受體：CD25(α)；CDl22(β)；CDl32(γc)精選課件

IL-2別名BF

(blastogenicfactor);

EDF

(eosinophildifferentiationfactor);

KHF(killercellhelperfactor);

LMF(lymphocytemitogenicfactor);

LCMfactor

(lymphocyte-conditionedmediumfactor)LPF

(lymphocyteproliferationfactor);

MAF-CI

(macrophage-activatingfactorforcytotoxicityI);

PFC-EA

(plaqueformingcellenhancingfactor);

SCIF(secondarycytotoxicT-cellinducingfactor);

TCGF(T-cellgrowthfactor);

TCPA

(Tcolony-promotingactivity);

TDF

(thymocytedifferentiationfactor);

TMF

(thymocytemitogenicfactor);

TMF

(T-cellmaturationfactor);

TMF

(T-cellmitogenicfactor);

TRF-3

(T-cellreplacingfactor-3);

TSF

(thymocytestimulatingfactor).

Costimulator;

精選課件IL-2主要生物學(xué)活性精選課件IL-2對(duì)T細(xì)胞的作用精選課件2.集落刺激因子

(Colony-StimulatingFactor,CSF)

能夠刺激多能造血干細(xì)胞和不同發(fā)育階段的造血祖細(xì)胞增殖分化，并在半固體培養(yǎng)基中形成相應(yīng)細(xì)胞集落的細(xì)胞因子。根據(jù)刺激不同造血細(xì)胞系或不同分化階段的細(xì)胞有不同的命名。精選課件造血干細(xì)胞HSC髓樣干細(xì)胞淋巴樣干細(xì)胞血小板單核巨噬細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞T細(xì)胞B細(xì)胞中性粒細(xì)胞紅細(xì)胞NK細(xì)胞SCF/EPOTPOG-CSFM-CSFIL-3/IL-5IL-3/IL-4IL-7/IL-3IL-7/IL-11IL-12/IL-15SCF精選課件G-CSF(粒細(xì)胞集落刺激因子)1983年命名,1986年克隆成功.人G-CSF基因位于17號(hào)染色體,人類(lèi)有兩種不同的G-CSFDNA,分別編碼含207和204個(gè)蛋白，有5個(gè)半胱氨酸36=42,64=74,17游離。來(lái)源多種細(xì)胞可產(chǎn)生內(nèi)毒素、TNF-α、IL-1、IFN-γ活化單核/巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生，刺激成纖維、內(nèi)皮細(xì)胞也可產(chǎn)生，某些腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生精選課件生物學(xué)活性：主要作用于中性粒細(xì)胞譜系造血細(xì)胞的增殖、分化和活化。對(duì)人粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等有趨化作用。臨床應(yīng)用：粒細(xì)胞減少癥腫瘤化療引起血細(xì)胞減少癥貧血和骨髓發(fā)育異常綜合癥精選課件

3.干擾素(Interferon,IFN)

具有干擾病毒感染和復(fù)制功能的細(xì)胞因子。

1957年從病毒感染細(xì)胞培養(yǎng)中分離到一種生物活性物質(zhì)，因它可以干擾其它病毒的復(fù)制而被命名為干擾素。精選課件干擾素的命名根據(jù)來(lái)源及對(duì)酸的耐受程度，將干擾素分成I和II型；I型(IFN-α，IFN-β)耐酸，pH2活性穩(wěn)定，其中白細(xì)胞產(chǎn)生的稱(chēng)白細(xì)胞干擾素，成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的稱(chēng)成纖維干擾素；II型(IFN-γ)不耐酸，是抗原或有絲分裂原刺激PBMC產(chǎn)生又叫免疫干擾素；后又將其稱(chēng)為IFN-α，IFN-β，IFN-γ；IFN-α是異質(zhì)性的，包括14個(gè)亞型，編碼基因成串排列在9p23，產(chǎn)物高度同源。精選課件干擾素的產(chǎn)生和作用精選課件I型干擾素抑制IL-1的產(chǎn)生精選課件10–12g干擾素能在培養(yǎng)組織中保護(hù)一百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞免受一千萬(wàn)個(gè)病毒顆粒的感染精選課件4.腫瘤壞死因子

(Tumornecrosisfactor,TNF)

1975年發(fā)現(xiàn)的一種能使腫瘤發(fā)生出血壞死的物質(zhì)，該因子對(duì)多種腫瘤細(xì)胞系具有細(xì)胞毒作用，而且在多種動(dòng)物模型中可引起腫瘤壞死，將其命名為腫瘤壞死因子（TumorNecrosisFactor，TNF）。

1984TNFα的cDNA克隆成功，后來(lái)相繼克隆了該家族的多個(gè)成員，構(gòu)成了TNF超家族細(xì)胞因子。精選課件TNF超家族特征絕大多數(shù)成員為II型膜蛋白；在特異性金屬蛋白酶作用下，形成可溶形式活性形式多為同源三聚體；TNF超家族包括TNFα，β,TRAIL,FASL等；此外，尚有一批與TNFα序列同源，但缺乏誘導(dǎo)凋亡活性的TNF家族成員。TNF-α:巨噬細(xì)胞產(chǎn)生；TNF-β:又稱(chēng)為淋巴毒素α(lymphotoxin-α，LT-α），主要由活化T細(xì)胞產(chǎn)生；TNF-α和TNF-β共用受體，功能相似。精選課件骨髓MjT細(xì)胞B細(xì)胞巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞IL-2IL-4γ

-IFNTNF-a上調(diào)細(xì)胞因子產(chǎn)生水平（IL-2，IL-4，γ

-IFN，CSF）上調(diào)IL-2

受體的表達(dá)誘導(dǎo)分化上調(diào)抗體產(chǎn)生數(shù)量上調(diào)前列腺素產(chǎn)生水平上調(diào)細(xì)胞因子產(chǎn)生水平（IL-1，IL-6，IL-8，GM-CSF）趨化并活化中性粒細(xì)胞體內(nèi)刺激產(chǎn)生CSF上調(diào)造血功能TNF-α

對(duì)淋巴組織的作用TNF-α炎性因子：引起發(fā)熱、誘導(dǎo)急性期蛋白合成、介導(dǎo)內(nèi)毒素性休克、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡精選課件L-選擇素SLex整合素ICAM-1粘附內(nèi)皮細(xì)胞炎癥趨化因子

5.

趨化因子(Chemokine，CK)

趨化運(yùn)動(dòng)是指細(xì)胞向高濃度刺激物方向的定向運(yùn)動(dòng)。精選課件CX3CRCXCRCX3CCXCCK及CKR分類(lèi)CCCCCRXCR1999年國(guó)際命名委員會(huì)根據(jù)CK的結(jié)構(gòu)特征命名依據(jù)N端前兩個(gè)半胱氨酸(Cys)的相對(duì)位置不同分為:ELR?ELR-CXCnon-ELR-CXC趨化因子的分類(lèi)精選課件CK及CKR生物學(xué)功能：CXCCCSDF-1GROIL-8IP-10PF4MigMIP-1αMCP-4TECKEotaxin調(diào)節(jié)造血促進(jìn)血管生成抑制血管生成參與器官發(fā)生精選課件CCR9T淋巴細(xì)胞性白血病CD4+T細(xì)胞抗凋亡促進(jìn)腫瘤細(xì)胞惡性增殖；結(jié)果：CXCR5正常T細(xì)胞促進(jìn)凋亡參與免疫細(xì)胞更新；作用：CK及CKR與T細(xì)胞：精選課件6.生長(zhǎng)因子(Growthfactor)

具有促進(jìn)不同類(lèi)型細(xì)胞生長(zhǎng)效應(yīng)的細(xì)胞因子，如TGF-β、FGF、EGF、VEGF、NGF、PDGF等。精選課件VEGF-Aisoforms—VEGF121,VEGF165,VEGF189,VEGF206，VEGF145，VEGF183VEGF-B；VEGF-C；VEGF-D。VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)精選課件

細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子發(fā)揮生物學(xué)功能是通過(guò)與靶細(xì)胞膜表面的受體結(jié)合并將信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)部。因此，了解細(xì)胞因子受體的結(jié)構(gòu)和功能對(duì)于深入研究細(xì)胞因子的生物學(xué)功能是必不可少的。從細(xì)胞因子結(jié)合受體開(kāi)始，到某些基因轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)，要經(jīng)歷復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)分子間的相互作用，這樣的作用過(guò)程稱(chēng)為細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；精選課件精選課件1.造血細(xì)胞因子受體超家族（I類(lèi)）結(jié)構(gòu)特征：是細(xì)胞因子受體中最大的一個(gè)家族，多數(shù)成員屬于多亞單位受體，其中一種或兩種亞單位多肽負(fù)責(zé)結(jié)合細(xì)胞因子膜外區(qū)序列結(jié)構(gòu)相似于EpoR,即膜外N端含4個(gè)高度保守Cys,近膜側(cè)含1個(gè)Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序精選課件D2002.IFN受體家族(II類(lèi)細(xì)胞因子受體家族)結(jié)構(gòu)特征：兩條肽鏈組成，胞外區(qū)Fn3樣結(jié)構(gòu)域由200個(gè)氨基酸殘基組成，也稱(chēng)D200，并含有4個(gè)不連續(xù)的半胱氨酸，包括IFN和IL-10受體7個(gè)aa22個(gè)aaIL-10精選課件TNFTNFCD40LNervegrowthfactor(NGF)FASL3.TNFR超家族主要包括：TNF、Fas、CD40、神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體等結(jié)構(gòu)特征：這類(lèi)受體富含半胱氨酸，在與細(xì)胞因子結(jié)合后三聚體化。胞外區(qū)有3-5個(gè)由40個(gè)氨基酸殘基組成的重復(fù)亞單位；每個(gè)重復(fù)亞單位含有4-6個(gè)保守的半胱氨酸；形成“配體結(jié)合區(qū)域。

TNFRI（P55，CD120a）：胞內(nèi)同源序列即“死亡結(jié)構(gòu)域”TNFRII（P75，CD120b）不含死亡結(jié)構(gòu)域精選課件

4.

趨化因子受體（GPCRs，G-proteincoupledreceptors）屬于7次跨膜受體超家族，胞內(nèi)環(huán)狀結(jié)構(gòu)與Gi/Go蛋白偶聯(lián)胞外細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)COOHNH2G蛋白αβγ精選課件

CKR分類(lèi)1、根據(jù)結(jié)合配體的不同，分為CXCR，CCR，XCR,CX3CR；2、根據(jù)特異性不同，分為特異性受體、共享性受體、雜合性受體（DARC：Duffy血型抗原，紅細(xì)胞趨化因子受體）、孤兒受體、病毒受體等。精選課件CC類(lèi)趨化因子CC類(lèi)趨化因子前兩個(gè)Cys相鄰排列大部分染色體定位于17q11.2嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞單核/巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞CCL2/MCP-1CCL3/MIP-1CCL5/RANTESCCL11/Eotaxin精選課件CXC類(lèi)趨化因子前兩個(gè)Cys之間含有一個(gè)其他的殘基染色體主要定位于4q12-q13或4q21.21CXCL8/IL-8CXCL4/PF4CXCL1/GROαCXCL10/IP-10ELR-CXCnon-ELR-CXCELR?血管生長(zhǎng)因子，直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管生成。抑制血管生長(zhǎng)的因子,能抑制ELR-CXC誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞趨化。淋巴細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞精選課件C類(lèi)趨化因子

CX3C類(lèi)趨化因子

N端前兩個(gè)半胱氨酸之間含有其他3個(gè)氨基酸殘基染色體主要定位于16q13T淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞NK細(xì)胞Fractalkine膜結(jié)合型分泌型介導(dǎo)細(xì)胞間的粘附，并傳遞活化信號(hào)行使細(xì)胞趨化功能

N端只含兩個(gè)半胱氨酸染色體主要定位于1q23T細(xì)胞骨髓細(xì)胞XCL1/LymphotactinXCL2/SCM-1β精選課件

CXCR4和CCR5是HIV感染的共受體精選課件

CXCR4與CCR5是HIV感染靶細(xì)胞的共受體精選課件HIV世界第一治愈人蒂莫西雷-布朗，一名居住在德國(guó)柏林的美國(guó)翻譯。1995年：血液中攜帶HIV病毒。2006年：白血病。化療/干細(xì)胞移植。主治醫(yī)生迪爾同時(shí)思考著艾滋病治愈的可能。HIV/CD4/CCR5

迪爾的設(shè)想

精選課件

為了實(shí)現(xiàn)這樣的天方夜譚，迪爾醫(yī)生在全世界找到了232名志愿者，他們的骨髓可以與布朗匹配。隨后，對(duì)他們進(jìn)行基因檢測(cè)，試圖尋找特定的突變。迪爾醫(yī)生的實(shí)驗(yàn)室將支付這筆40美金/人的檢測(cè)費(fèi)用。尋找骨髓源的過(guò)程中，上天對(duì)布朗表現(xiàn)出更多的是仁慈。第61位捐獻(xiàn)者帶來(lái)了福音。找到合適的骨髓源后，他在醫(yī)院中接受了兩次骨髓干細(xì)胞移植手術(shù)。這一次，布朗的命運(yùn)豁然轉(zhuǎn)折，使他成為了千萬(wàn)分之一的幸運(yùn)兒。移植的干細(xì)胞在布朗體內(nèi)發(fā)揮了應(yīng)有的作用，源源不斷地產(chǎn)生新細(xì)胞，重建起具有CCR5受體缺失的免疫系統(tǒng)。這意味著，HIV病毒在他體內(nèi)漸漸走投無(wú)路。

2010年，布朗體內(nèi)的HIV病毒已被徹底清除，他成為了艾滋病根治的第一人。這是人類(lèi)戰(zhàn)勝艾滋病的首個(gè)案例，打破了“艾滋病不可治愈”的神話。盡管這項(xiàng)成功難以復(fù)制，它仍為艾滋病研究帶來(lái)了希望和信心。布朗也因此成為了醫(yī)學(xué)界的明星人物。精選課件精選課件

（二）細(xì)胞因子受體的幾個(gè)特點(diǎn)

1.細(xì)胞因子受體共用鏈

兩個(gè)或更多細(xì)胞因子受體亞單位組成異聚或多聚體形式，包括特異性配體結(jié)合鏈和一個(gè)參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈。精選課件IL-2受體精選課件IL-2受體家族精選課件精選課件gp130參與造血因子受體家族高親和力受體形成和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，不直接參與配體結(jié)合精選課件細(xì)胞因子受體共用鏈的意義節(jié)約；細(xì)胞因子功能替代；共用鏈缺失或功能缺陷，將引起嚴(yán)重后果，如IL-2R亞家族的

g鏈缺陷，將引起SCID。精選課件gC突變導(dǎo)致T細(xì)胞發(fā)育障礙精選課件2.可溶性細(xì)胞因子受體(sCKR)產(chǎn)生方式：大部分為膜受體脫落，如SIL-1R、SIL-2R、sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、sIL-6R等小部分為分泌型，如sIL-4R、sG-CSFR、sIL-5R、sIL-6R生物學(xué)活性：膜受體正常代謝途徑膜受體相應(yīng)配體“競(jìng)爭(zhēng)抑制劑”

精選課件sCKR與臨床：檢測(cè)：sIL-2R：惡性腫瘤、自身免疫性疾病、病毒感染與其他傳染性疾病、移植排斥反應(yīng)等sIL-6R：炎癥與自身免疫性疾病、感染性疾病、腫瘤和白血病等sTNFR：炎癥與自身免疫性疾病、感染性疾病、腫瘤和白血病、骨髓移植等治療：大多數(shù)sCKR與細(xì)胞因子結(jié)合后阻斷細(xì)胞因子與膜受體結(jié)合，從而抑制細(xì)胞因子的生物學(xué)活性。應(yīng)用sCKR為減輕或防止細(xì)胞因子造成的病理?yè)p害提供了新的治療途經(jīng)。精選課件細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)與功能特點(diǎn)結(jié)構(gòu)：同源性低，小分子蛋白，多為單鏈，少為雙鏈、三聚體（TNF）、多含糖基量微而活性強(qiáng)（pmol/L）精選課件細(xì)胞因子作用特點(diǎn)旁分泌或自分泌，瞬時(shí)、距離范圍小通過(guò)與相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮作用細(xì)胞因子誘導(dǎo)的受體亞單位聚合可以活化蛋白酪氨酸激酶(JAK),導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子STAT酪氨酸磷酸化而激活靶基因轉(zhuǎn)錄多效性、重疊性、拮抗性、協(xié)同性、網(wǎng)絡(luò)性：

生理調(diào)節(jié)、病理反應(yīng)精選課件59細(xì)胞因子間可相互誘生：

IL-1能誘生IFN、IL-1、IL-2、IL-4等，

IL-2能誘生TNF、IL-2、LT等。細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體的表達(dá)：

IL-1、IL-5、IL-6等可促進(jìn)IL-2受體的表達(dá)；

IL-1能降低TNF受體的密度。

B細(xì)胞和T細(xì)胞活化過(guò)程中，常需要兩種以上細(xì)胞因子的協(xié)同作用或彼此調(diào)節(jié)。精選課件自分泌內(nèi)分泌遠(yuǎn)距離作用旁分泌作用于比鄰細(xì)胞作用于分泌細(xì)胞自身細(xì)胞因子分泌的方式血液循環(huán)精選課件

多效性精選課件重疊性（豐裕性）協(xié)同性拮抗性精選課件TH1MjIL-4

骨髓基質(zhì)細(xì)胞IL-1IL-6IL-7SCF

造血干細(xì)胞IL-1IL-6IL-11TNF-aGM-CSFG-CMFM-CSF單核細(xì)胞TH2B中性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞IL-1IL-8TNF-aIL-1TNF-aIL-10IL-4IL-4IL-6IL-10IL-13IL-4TGF-bIL-4IL-5IL-6IL-13IL-10TGF-bIL-4IL-4內(nèi)皮細(xì)胞IL-4TcIL-4IL-2IFN-gIL-10IL-13IL-4NK1+TNK細(xì)胞IFN-gIL-2IL-2IFN-gIL-2IL-2IL-12G-CMFIFN-gGM-CSFIL-12IL-1TNF-aTGF-bPDGFFGFM-CSFGM-CSF內(nèi)皮細(xì)胞纖維母細(xì)胞下丘腦IL-1TNF-aM-CSFGM-CSFIL-1IL-6TNF-aIL-4IL-6IL-4細(xì)胞因子的作用具有網(wǎng)絡(luò)性精選課件細(xì)胞因子的免疫學(xué)功能調(diào)控免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化和功能

中樞免疫器官：IL7，SCF,CXCL12,IL3，MCSF,MCSF外周免疫器官：IL4，IL5，IL6，IL13---B細(xì)胞IL2，IL7，IL18-----------T細(xì)胞

精選課件TregTh0Th17Th2Th1TGFβIL10TGFβ,IL-10IFNγ，IL2IL12IL13,IL4IL6/IL1TGFβIFNγ,IL2IL4,IL36,IL22IL17,IL36,IL22細(xì)胞免疫體液免疫固有免疫免疫負(fù)調(diào)控精選課件調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答抗感染免疫

抗菌免疫抗病毒免疫抗腫瘤作用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡精選課件細(xì)胞因子與疾病

細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokinestorm)/高細(xì)胞因子血癥免疫應(yīng)答分泌大量細(xì)胞因子免疫細(xì)胞刺激調(diào)控異常、失控迅速大量產(chǎn)生細(xì)胞因子（TNF,IL1,6，12，8，18等異常免疫應(yīng)答，全身炎癥反應(yīng)綜合征多器官功能障礙綜合征，ARDS感染精選課件

細(xì)胞因子與炎癥：炎癥是生命個(gè)體其組織與細(xì)胞對(duì)損傷性因素所產(chǎn)生的防御反應(yīng)。引起炎癥的因素多種多樣，局部的炎癥發(fā)應(yīng)有利于機(jī)體清除致病因子，嚴(yán)重的炎癥可危及生命。炎癥反應(yīng)是典型的多細(xì)胞多因子共同參與的過(guò)程。促進(jìn)和抑制炎癥的發(fā)生發(fā)展是免疫系統(tǒng)的固有功能，代表機(jī)體清除異己，對(duì)抗損傷及進(jìn)行修復(fù)的過(guò)程。免疫系統(tǒng)參與炎癥的發(fā)生與平息過(guò)程主要是通過(guò)細(xì)胞因子介導(dǎo)的?？寡着c促炎因子精選課件細(xì)胞因子致熱與炎癥病理?yè)p傷TNF最為突出,作用多效應(yīng)，參與天然免疫和適應(yīng)免疫。IL17：促進(jìn)多種細(xì)胞因子的釋放和招募中性粒細(xì)胞，與多種細(xì)胞因子協(xié)同放大炎癥反應(yīng)，具有雙向調(diào)節(jié)作用。IL-1:是促炎反應(yīng)細(xì)胞因子，主要參與抗感染免疫。IL-6：是炎癥網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵組分，具有抗炎抑炎雙重作用。IL23:誘導(dǎo)TH17細(xì)胞分化，和促進(jìn)IL17的分泌。也具有雙向調(diào)節(jié)作用。IL-2：維持Treg功能，抑制TH17分化精選課件H5N1病毒感染精選課件固有免疫與禽流感精選課件腫瘤的發(fā)生與逃逸骨髓瘤細(xì)胞表面高表達(dá)IL6R并分泌大量IL6心臟粘液瘤、漿細(xì)胞瘤、子宮頸癌及膀胱癌均異常分泌IL6IL1可刺激急慢性髓樣白血病細(xì)胞、漿細(xì)胞和卵巢癌細(xì)胞生長(zhǎng)多種腫瘤細(xì)胞分泌的TGFB、IL-10可抑制機(jī)體的免疫功能，有助于腫瘤逃逸免疫系統(tǒng)的監(jiān)控。精選課件免疫系統(tǒng)相關(guān)疾?。撼舴磻?yīng)：自身免疫病免疫缺陷病器官移植排斥反應(yīng)精選課件細(xì)胞因子與疾病的治療細(xì)胞因子直接治療細(xì)胞因子拮抗治療精選課件已上市的細(xì)胞因子重組藥物細(xì)胞因子適應(yīng)癥IL-2癌癥、免疫缺陷、疫苗佐劑IL-11血小板減少I(mǎi)FNα白血病、乙肝、腫瘤、AIDSIFN-β多發(fā)性硬化癥IFN-γ慢性肉芽腫、生殖器疣、過(guò)敏性皮炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎G-CSF自體骨髓移植、粒細(xì)胞減少、再障GM-CSF自體骨髓移植、血細(xì)胞減少、再障EPO各種貧血SCF外周血干細(xì)胞移植EGF外用治療燒傷、口腔潰瘍bFGF外用治療燒傷、外周神經(jīng)炎精選課件名稱(chēng)適應(yīng)癥可溶型IL1R（干粉吸入）哮喘可溶型IL1R（注射劑）急性髓性白血病可溶型IL-4R哮喘IL-1R拮抗劑類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎TNFRII-Fc融合蛋白類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、心衰TNFRI-Fc融合蛋白類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、休克、多發(fā)性硬化癥抗IL-1β單抗Muckle-Wells綜合征抗IL-2R單抗移植排斥抗IL-4單抗、抗IL-5單抗哮喘抗TNFα單抗類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病抗IL-6R單抗類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎抗IL-8單抗、抗IL-12/23單抗銀屑病抗IL-15單抗類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎IL13-PE38QQR腎癌DAB389-IL-2T細(xì)胞淋巴瘤、I型糖尿病、類(lèi)風(fēng)濕銀屑病已上市細(xì)胞因子抑制劑精選課件細(xì)胞因子及受體藥物研發(fā)及應(yīng)用IL:IL-2:IL-11；IL-12；IL-1Ra干擾素：IFN-a；IFN-r集落刺激因子：GM-CSF;G-CSF;M-CSF；EPO細(xì)胞因子及受體為靶點(diǎn)：FDA批準(zhǔn)的單抗有42種，針對(duì)細(xì)胞因子與受體的有8種,如針對(duì)VEGF、EGFR、TNF、IL12/23、IL-6、IL-17a等精選課件細(xì)胞因子的臨床應(yīng)用舉例1、重組細(xì)胞因子：

IFN-α治療肝炎、G-CSF治療白細(xì)胞減少、多種細(xì)胞因子用于腫瘤病人的細(xì)胞治療。2、細(xì)胞因子抑制劑：（1）IL-1受體拮抗劑（IL-1ra）治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（2）抗TNF-α抗體治療RA。

TNFa受體和Fc融合蛋白：依那西普：84.06億美元（2012）抗TNFa單抗：英利昔61.39億；阿達(dá)木92.65億；戈利木6.07億；塞妥珠6.06億。3.免疫毒素：DAB389-IL-2免疫毒素治療T細(xì)胞淋巴瘤精選課件美國(guó)FDA2001年11月批準(zhǔn)上市的IL-1ra（Kineret），治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎精選課件治療：炎癥和自身免疫病；T細(xì)胞淋巴瘤、白血?。灰浦才懦獾劝缀矶舅仄危?89aa）IL-2治療T細(xì)胞淋巴瘤的細(xì)胞因子免疫毒素DAB389-IL2結(jié)構(gòu)示意圖精選課件Bubble-boy(IL-2R的γ鏈缺陷引起SCID)精選課件XSCID基因治療原理精選課件表達(dá)細(xì)胞因子VEGF的腺病毒或裸DNA直接體內(nèi)注射治療梗塞性血管病精選課件細(xì)胞因子檢測(cè)常用方法生物活性檢測(cè)法(biossay)--檢測(cè)細(xì)胞因子的生物學(xué)活性免疫學(xué)檢測(cè)法(immnuossay)--檢測(cè)細(xì)胞因子蛋白質(zhì)的抗原特性分子生物學(xué)檢測(cè)法-檢測(cè)細(xì)胞因子的mRNA表達(dá)芯片檢測(cè)：基因、mRNA、蛋白水平精選課件生物活性檢測(cè)法增殖實(shí)驗(yàn)：應(yīng)用某一細(xì)胞因子能特異刺激或抑制某些指示細(xì)胞的增殖,通過(guò)[3H]TdR攝入,MTT,反應(yīng)待測(cè)細(xì)胞因子的活性水平;集落形成實(shí)驗(yàn)：半固體培養(yǎng)系統(tǒng),造血因子集落刺激因子誘導(dǎo)干細(xì)胞形成某一或某些種類(lèi)的集落.直接殺傷靶細(xì)胞：[3H]TdR、51Cr釋放法抗病毒活性：干擾素抑制病毒致病變的程度,計(jì)算樣品中IFN的活性單位凋亡實(shí)驗(yàn)：各種試劑盒、流式細(xì)胞儀趨化實(shí)驗(yàn)：瓊脂糖中的趨化實(shí)驗(yàn)、微孔小室趨化實(shí)驗(yàn)遷移、侵襲實(shí)驗(yàn)：劃痕試驗(yàn)、transwell精選課件

免疫學(xué)檢測(cè)法放射免疫測(cè)定（RIA）：特異Ab包被+待測(cè)樣品和同位素標(biāo)記的細(xì)胞因子-竟?fàn)幰种茖?shí)驗(yàn)酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）雙抗體加心法WesternBlot檢測(cè)單個(gè)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子：細(xì)胞斑點(diǎn)、酶聯(lián)斑點(diǎn)精選課件精選課件精選課件分子生物學(xué)檢測(cè)SouthernBlotNorthernBlot原位雜交RT-PCR精選課件體內(nèi)功能研究基因敲除、轉(zhuǎn)基因利用特異性抗體觀察細(xì)胞因子在體內(nèi)的生物學(xué)作用精選課件發(fā)展趨勢(shì)和展望利用系統(tǒng)生物學(xué)破解復(fù)雜細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)作用機(jī)制；新型細(xì)胞因子還會(huì)不斷發(fā)現(xiàn)：天然細(xì)胞因子發(fā)現(xiàn)（反向生物學(xué)）；已知因子改良；重組細(xì)胞因子的創(chuàng)制。細(xì)胞因子相關(guān)藥物開(kāi)發(fā)細(xì)胞因子與疾病的因果關(guān)系精選課件一個(gè)新的細(xì)胞因子CTRP4的發(fā)現(xiàn)與研究精選課件立題背景人類(lèi)基因組計(jì)劃大量功能未知的新基因被陸續(xù)克隆并得到鑒定；功能基因組學(xué)；以新基因功能探索作為疾病研究和治療切入點(diǎn)；反向生物學(xué)策略；新基因高通量平臺(tái)篩選；新細(xì)胞因子的篩選和鑒定；精選課件篩選潛在的細(xì)胞因子的策略未知蛋白的生物信息學(xué)分析94

獲得的基因，ORF克隆連接在真核表達(dá)載體基因篩選平臺(tái)

功能研究、應(yīng)用探討精選課件CTRP4簡(jiǎn)介