微刺激和自然周期IVF劉嘉茵

微刺激和自然周期IVF劉嘉茵第1頁/共32頁Doubtsaboutitsmethods,especiallyoverendocrinology,concernitscomplexityanditsexpense.IVFhasspreadworldwidesinceitsbeginningsintheUK,butitscurrentpractice,termedroutineIVF,isbeingchallengedbysimplerroutines.IVF技術從英國開始已經(jīng)遍布世界，但目前所謂的“常規(guī)IVF”技術因其超內分泌狀態(tài)、復雜、昂貴，為更簡單的技術所挑戰(zhàn)。這些簡單的IVF技術包括自然周期IVF，微刺激周期IVF，和卵母細胞體外成熟IVF（IVM）。試管嬰兒之父——2010年Nobel醫(yī)學獎得主RobertEdwards教授ReproductiveBioMedicineOnline，2007,15（1）:106-119第2頁/共32頁IFFS教育委員會主席

Dr.CookeIanD.無論對于保險支付或自行支付的IVF治療，都必須認真考慮提供低成本的方案。這是未來輔助生殖生育技術的未來方向。現(xiàn)代常規(guī)IVF治療忽視患者的感受。冗長的刺激時間，多次的注射，頻繁就診，過度的監(jiān)測，造成患者強大的壓力和焦慮，迫使一些患者退出治療。VerbergMFGetal,HumRep,2008,23:2050-5.高性價比的IVF治療方案包括另外兩個指標：適時+患者至上。VanEmpelIWHetal,HumRep,2008,23:1242-5.CookeID,IFFS20thCongressonFertilityandSterility,2010第3頁/共32頁50年后中國人口的平均年齡將高于美國第4頁/共32頁全世界婦女的生育年齡都在推遲20%的婦女到35歲才生育第一個孩子；

建立事業(yè)等待配偶關系穩(wěn)定渴望經(jīng)濟上的保障以為“試管嬰兒”能解決一切問題

女性生育年齡的延遲是全球不孕癥率升高的首位因素，對促排卵和ART的需求增加。第5頁/共32頁女性生育年齡和卵母細胞質量第6頁/共32頁目前對卵巢低反應患者無有效的治療大劑量Gns的刺激低劑量GnRH-a降調GnRH-a的Flare-up方案（短方案或超短方案）GnRH-A的方案添加rLH和HMG方案生長激素預處理方案：OC,雌激素，抗氧化劑，DHEA，等。微刺激和自然周期方案

目前為止，這些方案或不能提高低反應患者的妊娠率，或尚需要進一步的RCT研究證據(jù)。第7頁/共32頁在2-6個周期的IVF/ICSI治療中，先后移植了10個以上的良好胚胎，未獲懷孕者。TanBKetal,BIOG,2005,112:7733個IVF/ICSI治療周期，合理數(shù)量的優(yōu)質胚胎移植后，未獲懷孕者。GurganTandDemirolA,IFFS20thCongressonFertilityandSterility,2010.

反復失敗的IVF/ICSI周期（RIF）

可能有多個因素涉及IVF/ICSI的反復失敗，包括內膜，配子和胚胎。第8頁/共32頁常規(guī)IVF促排卵方案募集多個卵泡發(fā)育第9頁/共32頁動物實驗證明外源性Gn刺激對卵子和胚胎的不利影響在嚙齒類動物的大量研究中已經(jīng)證明外源性大劑量Gns的卵巢刺激干擾和延遲小鼠胚胎的發(fā)育潛能。

ErtzeidG&StorengR，JournalofReproductionandFertility，1992,96:649–655.VanderAI&D’HoogheT，HumanReproduction，2001,16:1237–1243.對小鼠胚胎表面結構的研究證明卵巢刺激的囊胚細胞和微絨毛數(shù)目比自然周期明顯減少。

ChamplinAKetal,BiologyofReproduction,1987,36:439–444.更多近期研究表明，外源性Gns刺激可以增加小鼠胚胎染色體異常的比例，姐妹染色體交換頻率增加4倍，提示卵巢刺激誘導DNA損傷的機會增加。ElblingL&ColotM，MutationResearch,1985,147:189–195.第10頁/共32頁外源性GnS刺激對人卵子和胚胎的作用回顧性研究比較了自然周期和刺激周期，沒有發(fā)現(xiàn)人的胚胎在卵裂速度，發(fā)育潛能和胚胎碎片等形態(tài)學指標的差異。

ZiebeS,etal,HumanReproduction,2004,19:1457–1460.NgEH,etal,HumanReproduction,2000,15:250–255.NgEH,etal,JournalofAssistedReprod&Genet,2003,20:186–191.但是暴露于高劑量Gns后，卵母細胞的成熟和減數(shù)分裂不良導致非整倍體比例增加。HodgesCA,etal,HumanReproduction,2002,17:1171–1180.近期的觀察，提示在刺激周期胚胎形成中染色體不穩(wěn)定性增加，導致嵌合性和單親本染色體的比例異常升高。

VannesteE,etal.NatureMedicine,2009,15:577–583.第11頁/共32頁IVF刺激周期造成染色體異常率增加一些研究報道了人IVF的早期胚胎階段的非整倍體和嵌合型染色體比例增加。MunneS,etal,HumanReproduction1997,12:780–784.Katz-JaffeMG,etal,FertilityandSterility2005,84:634–643.超促排卵周期中自然成熟胚胎和促成熟的胚胎的染色體非整倍體比例均顯著增加。VerbergMF,etal,HumanReproductionUpdate,2009,15:13–29.比較兩組不同劑量的FSH刺激方案，高劑量組的胚胎非整倍體比例顯著增加。BaartEB,etal,HumanReproduction,2007,22:980–988.第12頁/共32頁卵巢刺激對卵子和胚胎印記基因的影響人類卵母細胞的甲基化基因印記的改變可能與卵巢刺激有關，DMRs(Angelmansyndrome),KCNQ1OT1(Beckwith–Wiedemannsyndrome)和PEG1/MEST(Silver–Russelsyndrome)基因甲基化缺陷疾病發(fā)生在IVF子代。LawrenceLT&MoleyKH,SeminReprodMed,2008,26:143–152.造成DMRs的母源性基因(PEG1)和父源性基因(H19)的DNA甲基化基因印記在小鼠和人的刺激周期卵母細胞中均發(fā)生改變。

SatoA,etal,HumanReproduction,2007,22:26–35.Snrpn和H19印記基因在小鼠的胎盤中單等位表達提示與卵巢刺激有關。FortierAL,etal,HumanMolecularGenetics,2008,17:1653–1665第13頁/共32頁IVF刺激周期對內膜的生物學影響在卵巢刺激下，孕酮水平在黃體早期很高，接著在黃體中期急劇下降。組織學和掃描電鏡的研究一致認為，腺體成熟延遲和間質發(fā)育提早。排卵前雌激素和少量孕酮下調了黃體期的內膜雌、孕激素的受體，并出現(xiàn)內膜生化學的改變。BourgainC.etal,HumReprod.2003,9:515–522KolibianakisEMetal,FertilSteril2003,80:464–466GiudiceLC,HumReprodUpdate,2003,9:223–235許多研究已經(jīng)證明刺激周期內膜的接受性下降，特別是卵巢對Gn高反應的患者。低雌激素可以使內膜維持一個較好的接受狀態(tài)，但大劑量雌激素則不利。FauserBC,etal,TrendsEndocrinolMetab.2003,14:236–242Simo′nC,TrendsEndocrinolMetab200314:197–199第14頁/共32頁自然和刺激周期子宮內膜基因的差異表達基因芯片方法對自然周期和刺激周期黃體期和種植窗子宮內膜的調控因子表達分析：

COH和自然周期在LH/HCG+1~+9的基因表達是很相似的。但是在LH/HCG+7的種植窗階段基因表達有很大差別。Horcajadasetal.JClinEndocrinolMetab,November2008,93(11):4500–4510第15頁/共32頁IVF刺激周期對胎兒丟失率的影響ART周期的各種圍生期并發(fā)癥明顯增加，和高多胎妊娠率以及不孕的疾病背景相關。一些研究提示，ART本身，包括卵巢刺激，可能對圍生期產(chǎn)生不利影響。

KapiteijnK,etal,HumanReproduction,2006,21:3228–3234.自然周期和IVF刺激周期的胎兒丟失率和活產(chǎn)率比較。第16頁/共32頁溫和刺激和微刺激的定義和差別17共同的目標：減輕藥物對卵巢的刺激；降低藥物刺激的副作用；防治卵巢過度刺激綜合征；降低IVF成本；提高患者治療的舒適度；預防治療的退出；追求單胎、足月妊娠；溫和刺激主要以低劑量Gns為主；配合低劑量激動劑或拮抗劑；減少藥物注射的不適；降低OHSS的發(fā)生率；微刺激主要以克羅米芬為主；僅獲極少的卵母細胞數(shù)；完全不發(fā)生OHSS；更接近自然周期的特征；第17頁/共32頁微刺激方案用于卵巢低反應患者TeramotoandKato(2007)報道一個用CC+HMG/rFSH微刺激促排行IVF/ICSI的大規(guī)模的（44345周期）研究結果。18第18頁/共32頁低反應患者IVF/ICSI的治療策略年齡≤42歲Day3FSH≤12u/LAFC≥4枚前次長方案反應不良常規(guī)短方案IVF/ICSI微刺激方案IVF/ICSI自然周期IVF/ICSI×1~3個周期×1個周期南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院生殖中心（2008.6~2010.6）第19頁/共32頁微刺激自然周期IVF/ICSI的選擇和準備至少2個刺激周期胚胎質量差女方年齡超過42歲因疾病原因不適宜行卵巢刺激自愿選擇微刺激或自然周期預處理：序貫周期DHEA抗氧化治療生長激素納入標準：年齡≤45歲Day3FSH≤18u/LAFC≥1枚基礎卵泡直徑≤8mm

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院生殖中心（2008.6~2010.6）第20頁/共32頁微刺激周期IVF/ICSI方案