動物營養(yǎng)與免疫第二章消化道粘膜免疫

主要內(nèi)容一、黏膜免疫系統(tǒng)的組成二、黏膜免疫系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)三、IgA與黏膜免疫IgA的特性、SIgA的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)運、SIgA合成和分泌的調(diào)節(jié)、SIgA的免疫功能四、黏膜免疫系統(tǒng)的功能與黏膜免疫疫苗現(xiàn)在是1頁\一共有64頁\編輯于星期四腸道:免疫器官腸道是人體最大的外周免疫器官。腸道黏膜相關(guān)的淋巴組織較身體其他組織含有更多的免疫細(xì)胞。小腸的腸道相關(guān)淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮組織（GALT）是體內(nèi)最豐富的淋巴樣組織?，F(xiàn)在是2頁\一共有64頁\編輯于星期四腸道:最大的細(xì)菌庫小腸是機體內(nèi)最大的細(xì)菌庫腸腔內(nèi)容物細(xì)菌種類達500種以上。腸腔內(nèi)細(xì)菌密度高達1012/g?，F(xiàn)在是3頁\一共有64頁\編輯于星期四腸粘膜屏障：免疫屏障免疫屏障的作用機制：

1、腸壁內(nèi)存在的淋巴樣組織（小腸最豐富）在抗原刺激下，產(chǎn)生局部免疫反應(yīng)，中和抗原物質(zhì)（主要是產(chǎn)生大量sIgA）。

2、sIgA包被細(xì)菌，形成抗原抗體復(fù)合物，刺激腸道粘液分泌，加速流動，阻止細(xì)菌黏附于腸粘膜，使細(xì)菌不能從腸內(nèi)進入腸壁?，F(xiàn)在是4頁\一共有64頁\編輯于星期四腸道是人體最大的消化器官和免疫器官。腸道在維持機體正常營養(yǎng)與免疫功能中起著極其重要的作用。腸道是外科應(yīng)激反應(yīng)的中心器官。腸道是人體最大的“貯菌庫”。某些情況下腸道是細(xì)菌及毒素侵入人體的危險通道。對腸道功能的全面認(rèn)識現(xiàn)在是5頁\一共有64頁\編輯于星期四腸粘膜支持能力下降：免疫屏障破壞第一防線：分泌sIgA形成局部反應(yīng)第二防線：腸壁或腸系膜淋巴結(jié)、肝脾網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)。免疫受損、侵入的細(xì)菌及毒素易于進入循環(huán)或其他組織。現(xiàn)在是6頁\一共有64頁\編輯于星期四抗感染黏膜免疫穹窿區(qū)淋巴濾泡現(xiàn)在是7頁\一共有64頁\編輯于星期四一、黏膜免疫系統(tǒng)的組成黏膜免疫是指機體與外界相通的腔體黏膜表面的免疫。該系統(tǒng)主要由胃腸道、呼吸道、泌尿生殖道的黏膜和某些外分泌腺（如唾液腺、淚腺、乳腺等）黏膜相關(guān)的淋巴組織組成，是機體最大的屏障。人的黏膜面積>400m2?，F(xiàn)在是8頁\一共有64頁\編輯于星期四VisualEffectsEnhancinginPowerPointPresentationsVisualEffects粘膜免疫系統(tǒng)（mucosalimmunesystem）稱粘膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)包括nasal-associatedlymphoidtissue----NALT(鼻相關(guān)淋巴組織),gut-associatedlymphoidtissue----GALT(腸道相關(guān)淋巴組織)bronchus-associatedlymphoidtissue----BALT(支氣管相關(guān)淋巴組織)lymphoidtissueassociatedwiththegenitourinarysystem----GUALT(泌尿生殖系統(tǒng)相關(guān)淋巴組織)?，F(xiàn)在是9頁\一共有64頁\編輯于星期四黏膜免疫系統(tǒng)的特點免疫球蛋白以分泌型IgA、IgM為主，數(shù)量均超過IgG；黏膜部位有特異的、具有調(diào)節(jié)或效應(yīng)功能的TC、MC和IEC(腸黏膜上皮細(xì)胞)；黏膜細(xì)胞交通系統(tǒng)使局部黏膜淋巴濾泡中受抗原誘導(dǎo)后的細(xì)胞經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)分布到廣泛的彌散淋巴組織中發(fā)揮作用。黏膜免疫系統(tǒng)是相對獨立于免疫系統(tǒng)的免疫體系?，F(xiàn)在是10頁\一共有64頁\編輯于星期四一、粘膜免疫系統(tǒng)的組成粘膜相關(guān)淋巴組織（mucosalassociatedlymphoidtissue，MALT）

M細(xì)胞、派氏結(jié)（peyers’patches,

PP）、淋巴濾泡；固有層彌散分布的免疫細(xì)胞

腸上皮細(xì)胞、上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞、固有層淋巴細(xì)胞現(xiàn)在是11頁\一共有64頁\編輯于星期四二、粘膜免疫系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)大量免疫細(xì)胞及免疫分子彌散于黏膜上皮內(nèi)及黏膜固有層(laminapropria)，發(fā)揮免疫效應(yīng)。腸道淋巴細(xì)胞不少于脾臟淋巴細(xì)胞；≈40%-50%的外周循環(huán)淋巴細(xì)胞?，F(xiàn)在是12頁\一共有64頁\編輯于星期四一）、粘膜相關(guān)的淋巴組織M細(xì)胞穹窿區(qū)：PP結(jié)（Peyer’spatch）淋巴濾泡胸腺依賴區(qū)現(xiàn)在是13頁\一共有64頁\編輯于星期四現(xiàn)在是14頁\一共有64頁\編輯于星期四M細(xì)胞又稱膜細(xì)胞或微皺褶細(xì)胞，廣泛分布于支氣管、扁桃體和腸淋巴濾泡圓頂區(qū)之上，在遠(yuǎn)段結(jié)腸、直腸黏膜分布豐富。扁平的、呈啞鈴狀的上皮細(xì)胞，刷狀緣發(fā)育不整齊，有稀落的多糖蛋白復(fù)合物，胞漿含大量吞飲小泡，但缺乏蛋白酶。作用

將抗原轉(zhuǎn)運至上皮下區(qū)域，適用于病毒、細(xì)菌、原蟲等微粒和可溶性蛋白。不表達MHCⅡ類抗原分子----與抗原遞呈無關(guān)?，F(xiàn)在是15頁\一共有64頁\編輯于星期四派伊爾氏淋巴結(jié)（Peyerpatch）是小腸粘膜內(nèi)的一組淋巴濾泡，由巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞（CD4為主）等抗原遞呈細(xì)胞構(gòu)成?，F(xiàn)在是16頁\一共有64頁\編輯于星期四小腸潘氏結(jié)現(xiàn)在是17頁\一共有64頁\編輯于星期四淋巴濾泡淋巴濾泡（lymphoidfollicle）又稱淋巴小結(jié)（lymphoidnodule）其生發(fā)中心為高度分化狀態(tài)的B細(xì)胞，表面有IgD，約40%是SIgA+（即分泌型IgA），是IgA類B細(xì)胞發(fā)育基地，但無分泌IgA的B細(xì)胞，認(rèn)為其在其他部位發(fā)育成熟?，F(xiàn)在是18頁\一共有64頁\編輯于星期四腸道集合淋巴濾泡現(xiàn)在是19頁\一共有64頁\編輯于星期四胸腺依賴區(qū)主要含有各種T細(xì)胞，表達TCR-CD3復(fù)合物，95%以上為α/β型TCR，約60%的T細(xì)胞為CD3+CD4+CD8+，為支持IgA產(chǎn)生的輔助性T細(xì)胞，少數(shù)CD8細(xì)胞被誘導(dǎo)成為CTL細(xì)胞。現(xiàn)在是20頁\一共有64頁\編輯于星期四現(xiàn)在是21頁\一共有64頁\編輯于星期四二）、彌散免疫細(xì)胞腸上皮細(xì)胞(IEC)上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(IEL)固有層淋巴細(xì)胞(LPL)現(xiàn)在是22頁\一共有64頁\編輯于星期四腸上皮細(xì)胞(IEC)表面有致密的堿性磷酸酶，與SIgA、杯狀上皮細(xì)胞分泌的黏液形成一層屏障，阻止絕大部分的外來致病原侵入。表達MHCⅠ、MHCⅡ、CD1發(fā)揮抗原遞呈作用。產(chǎn)生分泌成分（SC）有效轉(zhuǎn)運SIgA從固有層到腸腔，參與SIgA分泌。產(chǎn)生黏膜免疫調(diào)節(jié)因子，如IL-4、IL-10等?，F(xiàn)在是23頁\一共有64頁\編輯于星期四現(xiàn)在是24頁\一共有64頁\編輯于星期四上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(IEL)是體內(nèi)最大的淋巴細(xì)胞群，約占腸上皮細(xì)胞的5%-15%。80%-90%是CD3+(TCR)，其中，80%為CD8+(接受內(nèi)源性抗原刺激產(chǎn)生CTL)。α/β和γ/δ型TCR大致相等。γ/δ型TCR細(xì)胞呈現(xiàn)特異的免疫功能：CTL活性、NK活性、分泌IFN-γ等?，F(xiàn)在是25頁\一共有64頁\編輯于星期四現(xiàn)在是26頁\一共有64頁\編輯于星期四內(nèi)源性抗原-MHCⅠ類分子復(fù)合物提呈給CD8+T細(xì)胞識別---產(chǎn)生IL-2、細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）和記憶性T細(xì)胞。外源性抗原-MHCⅡ類分子復(fù)合物提呈給CD4+T細(xì)胞識別---遲發(fā)型超敏反應(yīng)；現(xiàn)在是27頁\一共有64頁\編輯于星期四現(xiàn)在是28頁\一共有64頁\編輯于星期四固有層淋巴細(xì)胞(LPL)包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和粒細(xì)胞等。漿細(xì)胞（以分泌IgA）為主，也有分泌IgM、IgG、IgE，當(dāng)IgA缺乏，則IgM代替IgA，其中，

IgG的數(shù)量不增加。黏膜免疫應(yīng)答的輔助性T細(xì)胞以Th2為主。CD4+Th2細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子，如TGF-β、IL-4、5、6、10。IL-4、5、6可協(xié)同誘導(dǎo)SIgA+B細(xì)胞分化成IgA+的漿細(xì)胞?，F(xiàn)在是29頁\一共有64頁\編輯于星期四三）、共同黏膜免疫系統(tǒng)在誘導(dǎo)部位致敏的免疫細(xì)胞，經(jīng)胸導(dǎo)管進入血循環(huán)，逐步分化成熟，在特異性歸巢受體的介導(dǎo)下，多數(shù)免疫細(xì)胞（約80%）歸巢到抗原致敏部位（即黏膜固有層或上皮內(nèi)）發(fā)揮效應(yīng)功能(為黏膜歸屬性)，使黏膜免疫表現(xiàn)為局限性。另20%廣泛地分布于全身各處黏膜部位，發(fā)生效應(yīng)反應(yīng)，使不同黏膜部位的免疫反應(yīng)相關(guān)聯(lián)，這種黏膜免疫共享的機制稱為共同黏膜免疫系統(tǒng)(commonmucosalimmunesystem,CMIS)?，F(xiàn)在是30頁\一共有64頁\編輯于星期四現(xiàn)在是31頁\一共有64頁\編輯于星期四PP結(jié)誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞表面有一種黏膜定居受體，可使血循環(huán)中的免疫細(xì)胞滯留于此，并增殖?，F(xiàn)在是32頁\一共有64頁\編輯于星期四三、IgA與黏膜免疫IgA的特性SIgA的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)運SIgA合成和分泌的調(diào)節(jié)SIgA的免疫功能現(xiàn)在是33頁\一共有64頁\編輯于星期四免疫球蛋白的單體結(jié)構(gòu)輕鏈(L鏈)和重鏈(H鏈)組成的四肽鏈(H2L2)可變區(qū)(V區(qū))與恒定區(qū)(C區(qū))

鉸鏈區(qū)現(xiàn)在是34頁\一共有64頁\編輯于星期四?四肽鏈(H2L2)免疫球蛋白單體結(jié)構(gòu)?

2個端N端C端?

2個區(qū)VHVL恒定區(qū)

(C區(qū))CHCL

抗原結(jié)合部位HVRFR?

鉸鏈區(qū)(κ/λ)(,,,,)可變區(qū)

(V區(qū))HL現(xiàn)在是35頁\一共有64頁\編輯于星期四一)、IgA特性IgA有單體、雙體和三體之別。有血清型和分泌型之分。血清中含量僅次于IgG，占總量的10％～20％。而黏膜免疫中產(chǎn)量大、合成率高，僅SIgA為50-100mg/kg·d，超過IgG為30mg/kg·d。

現(xiàn)在是36頁\一共有64頁\編輯于星期四分類IgA1:約占循環(huán)IgA的80%，對細(xì)菌性蛋白酶敏感，受酶作用后活性明顯下降。IgA2在黏膜分泌物中最為豐富，在遠(yuǎn)側(cè)胃腸道約占IgA總量的60%，對細(xì)菌性蛋白酶有較強的耐受性?，F(xiàn)在是37頁\一共有64頁\編輯于星期四分泌片(secretorycomponent,SC)由腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生的分子量約為95kDa的蛋白質(zhì)分子。與IgA二聚體結(jié)合，成為IgA聚合體的轉(zhuǎn)運受體，也是IgA的一部分?？墒笽gA對蛋白酶敏感性下降，黏液更黏稠，增強黏附作用及防御能力。現(xiàn)在是38頁\一共有64頁\編輯于星期四分泌型IgA除含有兩個分子的單體IgA外，尚有一個分泌片。通過二硫鍵連接在重鍵的羧基端。此外兩個單體IgA之間，還有一多肽鏈，稱為連接鏈（J鏈），J鏈通過二硫鍵分別與兩個單體IgA連接。JchainSC現(xiàn)在是39頁\一共有64頁\編輯于星期四IgA鉸鏈區(qū)有一富含脯氨酸的糖基化區(qū)域，比IgG更耐受蛋白酶的消化作用，因此，IgA在胃腸道的生存能力極強?，F(xiàn)在是40頁\一共有64頁\編輯于星期四Fc段----惰性不親和細(xì)胞，不通過胎盤，也不通過任何途徑活化補體，故其與炎性細(xì)胞及炎癥介質(zhì)無關(guān)，且游離的IgA還有抗炎作用；與乳鐵蛋白及乳過氧化物酶結(jié)合，增強抗菌特性；與殺傷細(xì)胞結(jié)合，介導(dǎo)產(chǎn)生ADCC效應(yīng)?，F(xiàn)在是41頁\一共有64頁\編輯于星期四抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用

(antibody-dependentcell-mediated

cytotoxicity,ADCC）IgG(Ab包被的靶細(xì)胞)ADCC---指IgG類抗體與靶細(xì)胞表面抗原特異性結(jié)合后，表達IgGFcR的效應(yīng)細(xì)胞(NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)可通過與靶細(xì)胞表面IgG的Fc段結(jié)合，而直接殺傷被抗體包被的靶細(xì)胞現(xiàn)在是42頁\一共有64頁\編輯于星期四二)、SIgA的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)運IgA有單體、雙體和三體之別。有血清型和分泌型之分。血清中主要是單體，由骨髓產(chǎn)生，直接入血，稱為血清IgA；黏膜主要是雙體(9s)或三體(11s)IgA，黏膜分泌液中主要是雙體，稱為分泌型IgA。由SC介導(dǎo)的IgA轉(zhuǎn)運發(fā)生在上皮細(xì)胞中，也發(fā)生在肝臟細(xì)胞中，將IgA分泌入膽汁(腸道)，加強腸黏膜免疫功能，以非炎癥形式清除有害抗原?，F(xiàn)在是43頁\一共有64頁\編輯于星期四現(xiàn)在是44頁\一共有64頁\編輯于星期四分泌性IgA的胞吞轉(zhuǎn)運IgA（二聚體或多聚體）或IgM（五聚體）↓與上皮細(xì)胞基底側(cè)表面pIgR（多聚IgR，即分泌成分）結(jié)合↓內(nèi)吞、轉(zhuǎn)運至上皮細(xì)胞粘膜側(cè)↓胞吐至粘膜腔，參與粘膜局部免疫機制現(xiàn)在是45頁\一共有64頁\編輯于星期四現(xiàn)在是46頁\一共有64頁\編輯于星期四05/04/2023現(xiàn)在是47頁\一共有64頁\編輯于星期四三)、SIgA合成和分泌調(diào)節(jié)T細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用上皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用黏膜免疫系統(tǒng)的記憶功能神經(jīng)內(nèi)分泌因素病原菌營養(yǎng)素現(xiàn)在是48頁\一共有64頁\編輯于星期四T細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用SIgA的免疫應(yīng)答高度依賴于T細(xì)胞和可溶性因子。SIgM+B細(xì)胞轉(zhuǎn)換為SIgA+B細(xì)胞---釋放TGF-β和IL-4；促進轉(zhuǎn)型后的SIgA+B細(xì)胞成為漿細(xì)胞---釋放IL-5、IL-6現(xiàn)在是49頁\一共有64頁\編輯于星期四現(xiàn)在是50頁\一共有64頁\編輯于星期四上皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用M細(xì)胞攝取抗原，但無抗原遞呈作用；上皮細(xì)胞具備抗原處理和遞呈作用，但往往導(dǎo)致免疫無反應(yīng)。產(chǎn)生免疫耐受？現(xiàn)在是51頁\一共有64頁\編輯于星期四黏膜免疫系統(tǒng)的記憶功能口服蛋白復(fù)合抗原，免疫力可持續(xù)2年，再次刺激可產(chǎn)生二次IgA應(yīng)答，但觀察發(fā)現(xiàn)，TI(T細(xì)胞非依賴性)抗原誘導(dǎo)的SIgA很難有二次應(yīng)答?，F(xiàn)在是52頁\一共有64頁\編輯于星期四神經(jīng)內(nèi)分泌因素SS(生長抑素)：可直接或間接抑制淋巴細(xì)胞分裂和Ig合成。VIP(血管活性腸肽)：抑制絲裂原引起的淋巴細(xì)胞增殖；對IgA合成的影響大于IgM、IgG；減弱淋巴細(xì)胞定向遷往黏膜組織的能力。SP(P物質(zhì))：能抑制上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞中NK細(xì)胞的活性，顯著促進ConA刺激的PP淋巴細(xì)胞和脾淋巴細(xì)胞的DNA合成，增強淋巴細(xì)胞遷往黏膜能力，促進Ig合成，對IgA合成的影響大于IgM，IgG不變?，F(xiàn)在是53頁\一共有64頁\編輯于星期四病原菌病原菌(如白色念珠菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌)進化出一種IgA蛋白水解酶，削弱SIgA的保護作用，便于侵入和定殖，是病原菌的重要致病機制。人類血清和外分泌液中有這類因子的抑制因子，還能對抗腸道動力系統(tǒng)的干擾。在細(xì)菌感染恢復(fù)期血清水平最高?，F(xiàn)在是54頁\一共有64頁\編輯于星期四營養(yǎng)素谷氨酰胺、精氨酸、蘇氨酸、VA、Zn及一些非營養(yǎng)素如益生菌等，可通過促進SIgA的合成與分泌、維持胃腸道黏膜的完整性來調(diào)節(jié)腸黏膜免疫和效應(yīng)分子SIgA的合成與分泌。現(xiàn)在是55頁\一共有64頁\編輯于星期四四)、SIgA的免疫功能阻抑黏附作用----免疫屏障

中和、清除病原微生物的黏附。免疫排除作用----凝聚細(xì)菌和中和毒素

結(jié)合抗原（中和病毒、中和毒素）、阻止進入機體，局限病原和免疫反應(yīng)。促