臨床常見細菌的耐藥現(xiàn)狀與應(yīng)對策略

臨床常見細菌的耐藥現(xiàn)狀與應(yīng)對策略選擇抗感染治療方案時應(yīng)該考慮的因素經(jīng)驗治療感染的類型可能的病原菌當?shù)丶毦腥镜牧餍胁W資料藥效學目標治療明確了病源菌獲得了抗生素敏感性實驗結(jié)果應(yīng)用PK/PD參數(shù)，制定合理的治療方案考慮病人生理和病理生理狀態(tài)其它因素2020/11/32劉又寧等。中華結(jié)核和呼吸雜志。2006;29(l):3-8.社區(qū)呼吸道感染常見致病菌一項自2003年-2004年我國7個城市12個研究中心，對665例CAP患者病原體監(jiān)測結(jié)果，肺炎支原體和肺炎衣原體所占比例已達27.3%肺炎支原體肺炎衣原體流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌社區(qū)呼吸道感染的主要致病菌為非典型病原體、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌百分比(%)2020/11/33呼吸道感染常見病原體的耐藥現(xiàn)狀肺炎鏈球菌，2009年CHINET調(diào)查結(jié)果顯示996株肺炎鏈球菌分離自非腦脊液標本PISP15%、PRSP11.4%。兒童及青少年患者PISP17.4%、PRSP13.7%成人患者PISP3.8%、PRSP1.2%紅霉素、克林霉素耐藥率分別為93.4%、92.0%2020/11/34肺炎支原體對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率較高YangLiuetal.AAC.2009;53(5):2160-2162.XinDelietal.AntimicrobAgentsChemother.2009;53(5):2158-9.BinCaoetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(2):000–000我國肺炎支原體耐藥亦較嚴重北京地區(qū)調(diào)研結(jié)果顯示：92%的肺炎支原體對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥上海地區(qū)調(diào)研結(jié)果顯示：83%的肺炎支原體對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥北京朝陽醫(yī)院報道的一組成人肺炎支原體感染患者中，肺炎支原體對紅霉素的耐藥率也達到了69%2020/11/351.、張秀珍等。中國感染與化療雜志。2007

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:164-1682、EurJClinMicrobiolInfectDis.2003;22:203–221.3、StoutJEetal.InternalJAntimicrobAgents.2005;25:302-307.敏感率(%)抗菌藥物MIC90莫西沙星左氧氟沙星阿奇霉素嗜肺軍團菌0.060.032肺炎支原體0.060.750.12肺炎衣原體0.120.750.125莫西沙星對肺炎鏈球菌保持著強大的抗菌活性莫西沙星對非典型病原體保持著強大的抗菌活性莫西沙星對肺炎鏈球菌/非典型病原體保持著強大的抗菌活性2020/11/36細菌感染的流行病學資料了解本地區(qū)的細菌感染的流行病學資料最為重要。2020/11/372020/11/382020/11/392020/11/310臨床感染常見的病原菌大腸埃希菌肺炎克雷伯菌銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌金黃色葡萄球菌2020/11/3112011年中日聯(lián)誼醫(yī)院細菌的分離率2020/11/3122011中日標本分布（3865）2020/11/3132020/11/314呼吸道標本2020/11/315無菌體液2020/11/3162020/11/3172011肺炎克雷伯菌耐藥率（中日）2020/11/3182020/11/3192011銅綠假單胞菌耐藥率（中日）2020/11/320中日聯(lián)誼醫(yī)院銅綠假單胞菌對亞胺培南的耐藥變遷2020/11/3212020/11/3222011鮑曼不動桿菌耐藥率（中日）2020/11/3232020/11/3242020/11/3252020/11/326革蘭陰性桿菌突出的耐藥問題腸桿菌對廣譜頭孢菌素耐藥大腸埃希菌對喹諾酮類耐藥非發(fā)酵菌對碳氫酶烯類耐藥泛耐藥2020/11/3272020/11/3282020/11/3292011金黃色葡萄球菌耐藥率（中日）2020/11/330

金黃色葡萄球菌分布2020/11/331密切關(guān)注MRSA碳氫酶烯類抗生素耐藥的銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌等非發(fā)酵菌2020/11/332應(yīng)用PK/PD理論合理優(yōu)化抗感染治療方案2020/11/333TimekillcurvesforPseudomonasaeruginosaATCC27853withexposuretotobramycin,ciprofloxacin,andticarcillinatconcentrationsfromonefourthto64timestheminimuminhibitoryconcentration.(FromCraigWA,EbertSC.Killingandregrowthofbacteriainvitro:Areview.ScandJInfectDis.1991;74:63–70.)2020/11/334

AntimicrobialPK+MIC+Outcome‘（μg/mL）CmaxMICTimeabove

MICCmax/

MICratio24hAUC/

MICratioAUCMIC=minimuminhibitoryconcentrationAUC=areaundertheconcentrationcurvePK

/PD參數(shù)Time>

MIC/用藥間隔24824ｈｏｕｒ16細菌數(shù)量2020/11/3352020/11/3362020/11/337MPC和MSWPK/PD可量化評價抗生素對敏感細菌的累積殺傷力，其指導策略是治愈感染，卻未涉及耐藥問題，簡單地認為血藥濃度低于MIC就可能導致耐藥菌的出現(xiàn)是遠遠不夠的為了解決細菌耐藥的難題，DelicaK等提出了防突變濃度(MPC)和突變選擇窗(MSW)等概念1MPC和MSW為研究耐藥機制開辟了新領(lǐng)域?qū)εR床應(yīng)用抗菌藥物提出新的要求王睿等。臨床抗感染藥物治療學。人民衛(wèi)生出版社。2006年第一版。

2020/11/338Dongetal.AntimicrobAgentsandChemother1999;43:1-3防突變濃度(MPC)抗菌藥物可因其抗菌作用機制篩選出耐藥突變株抗菌藥物防止細菌(數(shù)量達到1010)產(chǎn)生第一步耐藥突變的最低藥物濃度MIC值低并不一定表示MPC值低2020/11/339MPC：能防止耐藥突變株被選擇性富集生長所需的最低抗菌藥物濃度細菌恢復(fù)生長的菌落數(shù)(log10)MICMIC90

菌落數(shù)大量減少氟喹諾酮類抗菌藥物抑制了大部分野生型藥物敏感菌的生長一項對氟喹諾酮類MPC的研究證明藥物濃度(log10)菌落數(shù)逐漸減少維持相對穩(wěn)定狀態(tài)藥物敏感菌被殺死/抑制后，選擇出耐藥突變株MPC菌落數(shù)再次減少直至不再生長限制突變菌株選擇性擴增劉又寧等。國外醫(yī)學呼吸系統(tǒng)分冊2003年第23卷第6期第312頁-316頁MPC和MSW2020/11/340新一代氟喹諾酮類有效預(yù)防耐藥菌株產(chǎn)生

MPC：能防止耐藥突變株被選擇性富集生長所需的最低抗菌藥物濃度細菌恢復(fù)生長的菌落數(shù)(log10)MIC一項對氟喹諾酮類MPC的研究證明藥物濃度(log10)MPC劉又寧等。國外醫(yī)學呼吸系統(tǒng)分冊2003年第23卷第6期第312頁-316頁MICMPCMSWMSW莫西沙星C8氫基氟喹諾酮2020/11/341MSW的臨床意義MSW越小、抗菌藥物處在該窗口的時間越短，細菌耐藥可能性越小關(guān)閉MSW可以通過以下方式獲得提高給藥劑量：由于藥物安全性問題，臨床用藥無法保證無限提高用藥劑量，因此該法難以在臨床上推廣臨床盡量選用MSW窄的抗菌藥王睿等。臨床抗感染藥物治療學。人民衛(wèi)生出版社。2006年第一版。

2020/11/342莫西沙星與左氧氟沙星MSW比較莫西沙星：血藥濃度>MSW的時間>18小時左氧氟沙星：血藥濃度>MSW的時間為0小時時間(小時)016121824抗生素血藥濃度12345678左氧氟沙星對肺炎鏈球菌MPC90=8ug/mlMIC90＝1ug/ml01231612182445抗生素血藥濃度莫西沙星對肺炎鏈球菌MPC90=2ug/ml時間(小時)MIC90＝0.125ug/mlWiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.2020/11/343氟喹諾酮類用量逐年增加

但莫西沙星的耐藥率仍維持在較低水平總體氟喹諾酮使用量10000/人處方量

肺炎鏈球菌(%)左氧氟沙星耐藥率莫西沙星耐藥率CanadianBacterialSurveillanceNetwork，March2006低誘導耐藥2020/11/344如何應(yīng)用PK/PD參數(shù)優(yōu)化治療方案