獸醫(yī)病理生理學課件：05第五章 自由基與疾病

勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學第五章自由基與疾病

（freeradicalsanddiseases）勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學本章內(nèi)容理解并掌握自由基的概念、來源和消除以及參與的主要病理過程；重點是自由基的產(chǎn)生及對機體的影響；難點是自由基與疾病發(fā)生的關系。勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學氧氣參與生物的新陳代謝，幾乎是一切生命活動的物質基礎之一，除厭氧生物外。當氧氣濃度高于大氣正常濃度（21%）時會對人及一切需氧生物產(chǎn)生氧損傷。在潛水艇和人造衛(wèi)星上，用高氧濃度的空氣供給作業(yè)人員，常常會引起肺損傷。高濃度氧氣培育早產(chǎn)兒會引起失明。勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學第一節(jié)概述

勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學體內(nèi)的自由基無所不在。例如：人體新陳代謝時就會產(chǎn)生無數(shù)的自由基(大鼠的肝臟線粒體每一天會產(chǎn)生3000萬個自由基)；人體吸進來氧氣的4%可能形成自由基；抽一支煙可能產(chǎn)生1015個自由基。勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學

一、自由基（freeradicals,FR）

任何包含一個或多個未配對電子的原子、原子團、分子或離子均稱之為自由基。

特點：不穩(wěn)定壽命短連鎖反應自旋共振儀測定勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學

以H2O為例：

H2OH·+OH·（均裂）

H2OH++OH-（異裂）歸納：A:BA·+B·

（·為電子，均裂）

A:BA:-+B+

（·為電子，異裂/解離）勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學自由基與離子的區(qū)別：自由基是在某種特定條件（如高溫，電離輻射）下共價鍵斷裂后，原共有的電子分別屬于兩個基本點原子或原子集團形成含有不配對電子的基團（均裂）；而離子則為解離后原先共有的電子為單方所有而形成正、負離子。勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學二、生物體內(nèi)自由基的產(chǎn)生（一）非酶促反應-放射線照射

α-射線（高能粒子作用）,γ-射線（電磁波作用）組織離子化化學鍵斷裂自由基生成。如H2OH·和·OH。勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學（一）非酶促反應

—機體周圍自由基前身物的轉變?nèi)祟惣皠游镏車h(huán)境有各種自由基或產(chǎn)生自由基的多種物質存在。如大氣中的臭氧過氧化物自由基等；某些藥物、激素機體代謝自由基。油煙等。勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學（二）酶促反應機體在代謝中不斷產(chǎn)生的自由基，種類繁多，其中以活性氧－氧自由基（oxygenfreeradicals，OFR）最多且危害最大。常見的O2-·

H2O2、OH·及LOO·。勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學超氧陰離子（O2-·

）：

O2-也可以HO2形式存在，在生理pH為7.45條件下，大部分以O2-形成存在，即HO2

、H++O2-。O2-既可起氧化作用，也可作為還原劑，當O2-作為還原劑時，產(chǎn)物為H2O2。勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學

體內(nèi)O2-·的消除

主要經(jīng)超氧化物歧化酶（SOD）催化生成O2和H2O2：O2-+O2-+H+O2+

H2O2SODO2-·可被維生素C、維生素E及谷胱甘肽（GSH）還原生成H2O2。維生素C的抗氧化作用勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學

過氧化氫（H2O2）：

H2O2可由O2-·的歧化反應生成，在氨基酸氧化酶、葡萄糖氧化酶等作用下，把O2作為電子受體，經(jīng)兩個電子還原生成H2O2

；在線粒體中也能直接生成H2O2

；H2O經(jīng)放射線照射，生成OH·，再生成H2O2

。勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學H2O2較穩(wěn)定，反應性低，在體內(nèi)濃度也比較低，（大鼠肝臟中為10-9M），對機體幾乎無毒性；H2O2可與鐵離子生成反應性非常高的·OH：H2O2+Fe2++H+

·OH+Fe3++H2O勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學H2O2的消除依賴于兩種酶:過氧化氫酶（CAT）催化H2O2歧化反應：谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）使H2O2分解，GSH則變成氧化型谷胱甘肽。上述反應可防止血紅蛋白及肝細胞被H2O2及過氧化物氧化破壞的可能。2H2O2→2H2O+O2勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學羥自由基（·OH）：體內(nèi)·OH從O2直接生成的反應尚不清楚，機體可由O2-生成系與H2O2生成系共同形成·OH自由基；水經(jīng)放射線照射后的一級反應產(chǎn)物是·OH；

·OH氧化能力很強，對機體毒性最大。體內(nèi)消除主要通過CAT和GSH-Px。勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學過氧化脂類：動物體內(nèi)主要有亞油酸及花生四烯酸等不飽和脂肪酸，多以磷脂形式存在于質膜等生物膜中?？墒?O2、·OH氧化生成過氧化脂質；生物膜上脂類既可在O2-作用下生成過氧化脂質（LO·、LOO·、LOOH），也可經(jīng)放射線照射生成脂類自由基（L·）。

通過VitE、GSH-Px(谷胱甘肽過氧化物酶)消除。GST（谷胱甘肽轉硫酶）協(xié)助。勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學第二節(jié)自由基與疾病

勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學一、細胞凋亡與自由基作用的關系自由基致DNA損傷，修復無效后，DNA片斷化。自由基與凋亡相關分子的關系

Caspase凋亡酶(屬于胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶家族)和ROS互相依賴

Bcl-2家族：Bax和Bcl-2Ca2+

注http://book/15/

細胞凋亡的分子機制細胞凋亡機制勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學

另外研究較多的腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）是由巨噬細胞和單核細胞產(chǎn)生，激活TNF受體可使細胞內(nèi)氧自由基明顯增加。某些自由基可誘導細胞凋亡；且誘導作用可被抗氧化劑所抑制。勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學二、自由基與衰老（aging）

英國Harman于1956年率先提出自由基與機體衰老和疾病有關，并研究認為用含0.5％－1％自由基清除劑的飼料喂養(yǎng)小鼠可延長壽命。自由基衰老理論的中心內(nèi)容認為：衰老是機體正常代謝過程中產(chǎn)生過多的自由基，并產(chǎn)生隨機的破壞作用的結構。

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自由基引起機體衰老的主要機制：生命大分子的交聯(lián)聚合和脂褐素的累積器官組織細胞的破壞與減少免疫功能的降低勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學三、自由基與腫瘤

目前的看法是，不少致瘤物必須在體內(nèi)經(jīng)過代謝活化形成自由基，自由基的強氧化性會對細胞的DNA造成不可逆的損傷，而DNA的某些損傷正是惡性腫瘤發(fā)病的基礎，所以惡性腫瘤的形成的確和自由基增多有一定關系。

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四、自由基與缺血后再灌流損傷缺血所引的組織損傷是致死性疾病的主要原因諸如心臟疾患。但有許多證據(jù)說明僅僅缺血還不足以導致組織損傷，而是在缺血一段時間后又突然恢復供血(即重灌流)時才出現(xiàn)損傷。勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學

缺血組織重灌流時造成的微血管和實質器官的損傷主要是由活性氧自由基引起的，這已在多種器官、在創(chuàng)傷性休克、外科手術、燒傷、凍傷和血栓等血液循環(huán)障礙中得到的證明。勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學（二）異常情況下自由基生成過量Abren和Hagland發(fā)現(xiàn)貓小腸在缺血再灌流時，粘膜腸上皮細胞內(nèi)黃嘌呤脫氫酶變?yōu)辄S嘌呤氧化酶。

黃嘌呤+H2O+2O2

尿酸+2·O2

+H+黃嘌呤+H2O+NAD+

尿酸+NADH+H+

脫氫酶輔酶Ⅱ氧化酶正常缺血再灌流勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學

五、自由基與炎癥巨噬細胞產(chǎn)生的自由基（氧爆發(fā)、呼吸爆發(fā)）一方面消除病原菌和病變細胞；

另一方面損傷中性粒細胞造成其大量死亡，結果引起溶酶體酶的大量釋放而進一步殺傷或殺死周圍正常的組織細胞，造成骨、軟骨的破壞而導致炎癥和關節(jié)炎。勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學、營養(yǎng)物質與自由基的關系1.營養(yǎng)物質是體內(nèi)自由基產(chǎn)生的物質基礎；2．營養(yǎng)物質是動物體內(nèi)清除自由基的物質來源如Cu、Zn、Fe等；3.

營養(yǎng)物質是自由基所致生物分子損傷修復的物質基礎如核苷酸、氨基酸以及能量來源;4.某些營養(yǎng)物質(如Vit)有利于動物適應氧化應和防治某些動物疾病（應激性疾?。?。勤讀力耕立己達人－－華中農(nóng)業(yè)大學思考題：