化學(xué)毒物的致畸作用

化學(xué)毒物的致畸作用第1頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四圖解胎兒生長(zhǎng)的全過(guò)程

懷孕：當(dāng)一個(gè)精子遇見(jiàn)并穿透卵細(xì)胞，他們就完成了受精。這就是大家所知道的懷孕。與此同時(shí)，也完成了基因重組，包括嬰兒性別。大約3天之后受精卵開(kāi)始迅速分裂成許多的細(xì)胞，通過(guò)輸卵管進(jìn)入子宮并植入在子宮內(nèi)壁上。這時(shí)候開(kāi)始形成為胎兒提供營(yíng)養(yǎng)的胎盤。

第2頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四發(fā)育4周的胎兒。這個(gè)時(shí)期的胎兒面部和頸部已經(jīng)開(kāi)始變得明顯，心臟和血管繼續(xù)發(fā)育，同時(shí)肺、胃和肝也開(kāi)始發(fā)育。

第3頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四8周的胎兒?，F(xiàn)在胎兒大約有一英寸大。眼瞼和耳朵正在形成，我們甚至可以隱約見(jiàn)到胎兒的鼻尖。同時(shí)胎兒的手臂和腿已經(jīng)形成，手指和腳指正在長(zhǎng)長(zhǎng)，并越來(lái)越明顯。

第4頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四12周的胎兒。目前胎兒大約有2.5英寸，并且已經(jīng)開(kāi)始有她自己的動(dòng)作了。醫(yī)生通過(guò)特殊的儀器能聽(tīng)到嬰兒的心跳聲。這時(shí)候胎兒的性器官也開(kāi)始變得清楚了。

第5頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四16周的胎兒。胎兒現(xiàn)在已經(jīng)長(zhǎng)到大約有4.3到4.6英寸，重約2.8盎司了。16周的胎兒已經(jīng)可以眨眼了，同時(shí)心臟和血管已經(jīng)完全形成，胎兒的手指和腳趾指紋也長(zhǎng)出來(lái)了。

第6頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四20周的胎兒。目前重約9盎司，有6英寸長(zhǎng)。這個(gè)階段的胎兒可以作吮吸拇指、打哈欠、伸懶腰并做鬼臉等動(dòng)作。

第7頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四妊娠20周。超聲通常是在孕婦妊娠20周時(shí)開(kāi)始做的。通過(guò)超聲，醫(yī)生可以確認(rèn)胎盤是否健康以及發(fā)育中的胎兒是否正常等。在超聲中甚至可以看到嬰兒的心跳以及在子宮中的一些小動(dòng)作。宮中移動(dòng)身體、胳膊和腿的情景。通常嬰兒的性別在20周基本就可以確定了。

第8頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四24周的胎兒。目前胎兒體重約1.4磅。他(她)開(kāi)始對(duì)聲音有了反應(yīng)。

第9頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四28周的胎兒。體重大約是2磅6盎司。過(guò)了28周出生的早產(chǎn)兒是有可能存活下來(lái)的。

第10頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四32周的胎兒。這個(gè)時(shí)期的胎兒體重近4磅。胎兒皮膚皺紋減少，同時(shí)皮膚下開(kāi)始形成脂肪層。這個(gè)時(shí)期的胎兒將獲得出生時(shí)一半的體重。

第11頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四36周的胎兒。一般而言，這個(gè)時(shí)期的胎兒大概長(zhǎng)12.5英寸，重5.5英鎊。大腦已經(jīng)發(fā)育完全，肺部幾乎充分的發(fā)育。這個(gè)時(shí)候胎兒的位置通常是頭部朝下并下降到媽媽的骨盆中，她(他)已經(jīng)做好了出生的準(zhǔn)備了！

第12頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四出生：在第40周末是進(jìn)入母親預(yù)產(chǎn)期的標(biāo)志。一般完整的妊娠期可能持續(xù)38至42周。出于安全的考慮，大多數(shù)嬰兒會(huì)在42周出生，包括自然分娩和剖腹產(chǎn)。第13頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四世界約有3%新生兒出生時(shí)有嚴(yán)重先天畸形。我國(guó)目前共有先天性畸形患者2000多萬(wàn)人，每年大約有60萬(wàn)缺陷嬰兒出世，出生后近半數(shù)的缺陷嬰兒存活下來(lái)。先天缺陷的發(fā)生率比腫瘤高8倍，比心血管病高5倍，已經(jīng)是圍生期新生兒死亡的主要原因。第14頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四人類先天缺陷的成因歸為三大類。即遺傳因素(染色體畸變和基因突變，占25％)，環(huán)境因素(物理因素、宮內(nèi)感染、母體疾病、藥物與環(huán)境化學(xué)物質(zhì)，占10％)，和原因不明的出生缺陷(可能是由于遺傳因素與環(huán)境因素相互作用，占65％)。第15頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四人們對(duì)先天缺陷和環(huán)境關(guān)系的認(rèn)識(shí)是經(jīng)歷了一系列重大人間悲劇后才得到的。1940年澳大利亞發(fā)生風(fēng)疹大流行，次年嬰兒中流行先天性白內(nèi)障、耳聾、智力不全和先天心臟病。1945年美國(guó)在日本廣島和長(zhǎng)崎爆炸原子彈，受到核幅射的胎兒出生后患小頭畸形和智力低下，嬰兒一年內(nèi)死亡率達(dá)25％。1953年日本水俁灣因氮肥廠排放含汞工業(yè)廢水污染了水體，居民因食用污染的魚(yú)類引起甲基汞中毒，兩年后發(fā)現(xiàn)先天水俁病。1960年前后，英、德、日本等國(guó)婦女以反應(yīng)停作鎮(zhèn)靜劑減輕早孕反應(yīng)，出生了近萬(wàn)名短肢畸形兒(海豹畸形)，約占早孕期服藥者新生兒的1／3。第16頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四我國(guó)是發(fā)展中國(guó)家，優(yōu)生優(yōu)育，提高人口素質(zhì)是我國(guó)的基本國(guó)策，所以應(yīng)將發(fā)達(dá)國(guó)家已出現(xiàn)的問(wèn)題引為前車之鑒。從70年代起，我國(guó)已開(kāi)始了對(duì)藥品、農(nóng)藥、食品添加劑和環(huán)境污染物的致畸研究，并把致畸試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)列為新藥、農(nóng)藥、食品及首次進(jìn)口化學(xué)品的安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)的重要組成部分。第17頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四化學(xué)品對(duì)生殖發(fā)育的損害不僅與妊娠母體有關(guān)，帶有致畸因子的雄性也會(huì)使胎仔發(fā)生畸形。例如給雄鼠經(jīng)口染毒反應(yīng)停，使之與未染毒的雌鼠交配，引起嚴(yán)重的胎仔畸形。接觸二硫化碳男工的配偶發(fā)生流產(chǎn)，早產(chǎn)或分娩畸胎兒增多。對(duì)生殖發(fā)育有害的化學(xué)品不僅能作用于妊娠器官形成期，造成形態(tài)畸形，對(duì)妊娠前期的影響還可發(fā)生不育，對(duì)胎期的毒效應(yīng)，可在出生后觀察到發(fā)育、行為、代謝功能的障礙或子代腫瘤發(fā)生率增高。生殖毒性：男性吸入最低中毒濃度(TCL0)：40mg/m3(91周)，引起精子生成變化。大鼠吸入最低中毒濃度(TCL0)：100mg/m3，8小時(shí)(孕1-21天用藥)，引起死胎，顱面部發(fā)育異常。第18頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四所以綜合考慮有害環(huán)境因素對(duì)母體和父體的影響，將形態(tài)致畸與行為致畸結(jié)合起來(lái)進(jìn)行觀察，將生殖毒性和發(fā)育毒性結(jié)合起來(lái)進(jìn)行研究已是發(fā)展的趨勢(shì)。第19頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四反應(yīng)停反應(yīng)停于20世紀(jì)50至60年代初期在全世界廣泛使用，它能夠有效地阻止女性懷孕早期的嘔吐，但也妨礙了孕婦對(duì)胎兒的血液供應(yīng)，導(dǎo)致大量“海豹畸形嬰兒”出生。自60年代起，反應(yīng)停就被禁止作為孕婦止吐藥物使用，僅在嚴(yán)格控制下被用于治療某些癌癥、麻瘋病等。第20頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第21頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四生殖毒性與發(fā)育毒性

環(huán)境有害因素造成對(duì)親代的生殖功能及對(duì)子代發(fā)育過(guò)程的有害影響的作用稱為生殖毒性和發(fā)育毒性。兩者關(guān)系密切，但不同研究者對(duì)其研究的側(cè)重面有所不同，多數(shù)主張對(duì)生殖毒性和發(fā)育毒性應(yīng)有所區(qū)分。第22頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1.生殖毒性(reproductivetoxicity)

生殖毒性指對(duì)雄性和雌性生殖功能或能力的損害和對(duì)后代的有害影響。生殖毒性既可發(fā)生于妊娠期，也可發(fā)生于妊前期和哺乳期。表現(xiàn)為外源化學(xué)物對(duì)生殖過(guò)程的影響，例如生殖器官及內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化，對(duì)性周期和性行為的影響，以及對(duì)生育力和妊娠結(jié)局的影響等。第23頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.發(fā)育毒性(developmentaltoxicity)

發(fā)育毒性指在到達(dá)成體之前誘發(fā)的任何有害影響，包括在胚期(embryonicperiod)和胎期(fetalperiod)誘發(fā)或顯示的影響，以及在出生后誘發(fā)和顯示的影響。發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)為：第24頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（1）發(fā)育生物體死亡(deathofthedevelopingorganism)：指受精卵未發(fā)育即死亡，或胚泡未著床即死亡，或著床后生長(zhǎng)發(fā)育到一定階段死亡。早期死亡被吸收或自子宮排出(即自然流產(chǎn))，晚期死亡成為死胎。（2）生長(zhǎng)改變(alteredgrowth)：即生長(zhǎng)遲緩。能引起胚胎死亡和畸形的毒物多數(shù)能引起生長(zhǎng)遲緩。一般認(rèn)為胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)比正常對(duì)照的均值低2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)，即可定為生長(zhǎng)遲緩。胎鼠胸骨及枕骨骨化遲緩及低出生體重等是生長(zhǎng)遲緩的較敏感指標(biāo)。生長(zhǎng)遲緩造成的局部發(fā)育不全可視為畸形，如腦小畸形和眼小畸形等。第25頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（3）功能缺陷(functionaldeficiency)：包括器官系統(tǒng)、生化、免疫等功能的變化。功能缺陷往往要在出生后經(jīng)過(guò)相當(dāng)時(shí)間才能診斷。如聽(tīng)力或視力異常、行為發(fā)育遲緩等。（4）結(jié)構(gòu)異常(structuralabnormality)：指胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，即畸形。致畸性(teratogenicity)是指化學(xué)物在胚胎發(fā)育期間引起永久的結(jié)構(gòu)與功能異常的性質(zhì)。致畸物(teratogen)是指出生前接觸，誘發(fā)永久的結(jié)構(gòu)與功能異常的物質(zhì)?；稳说?6頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四致畸作用在外源化學(xué)物發(fā)育毒性的具體表現(xiàn)中，對(duì)存活后代機(jī)體影響較為嚴(yán)重，往往是一種不可逆過(guò)程，具有重要的毒理學(xué)意義，在有些文獻(xiàn)中，將致畸作用稱為發(fā)育毒性，可以理解為發(fā)育毒性的狹義概念。第27頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一、致畸作用

致畸作用是指外源化學(xué)物作用于發(fā)育期的胚胎，引起胎兒出生時(shí)具有永久性的形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，是一種特殊的胚胎毒性。凡在一定劑量下，能通過(guò)母體對(duì)胚胎或胎兒正常發(fā)育過(guò)程造成干擾，使子代出生后具有畸形的化學(xué)物稱作致畸物或致畸劑。第28頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

畸形（malformation）僅指解剖結(jié)構(gòu)上可見(jiàn)的形態(tài)發(fā)育缺陷。具有畸形的胚胎或胎兒稱為畸胎（terate）。

畸胎學(xué)（teratology）是研究胚胎、胎兒和未成熟個(gè)體發(fā)育異常的原因、機(jī)理和表現(xiàn)的科學(xué)。廣義的畸形也包括生物化學(xué)的、生理功能的和精神行為的發(fā)育缺陷。遺傳因素和環(huán)境因素可引起畸形，在多數(shù)情況下，畸胎是這兩類因素綜合作用的結(jié)果。

第29頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四已知的人類主要致畸物電離輻射藥物和化學(xué)品放射治療反應(yīng)停放射性碘阿巴克?。劭辜纳x(chóng)藥］鋰原子武器酒精甲巰咪唑感染氨基蝶呤有機(jī)汞化合物風(fēng)疹麻醉劑有機(jī)溶劑類巨細(xì)胞病毒感染抗甲狀腺藥物苯妥因單純性皰疹白消安腐霉利梅毒異維A酸四環(huán)素第30頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四伊拉克費(fèi)盧杰嬰兒畸形率近10%

可能與美軍有關(guān)美國(guó)海軍陸戰(zhàn)隊(duì)2004年在伊拉克戰(zhàn)略重鎮(zhèn)費(fèi)盧杰發(fā)動(dòng)“幻影憤怒”行動(dòng)。2010年，費(fèi)盧杰醫(yī)療人員報(bào)告，這座城市出現(xiàn)了空前可怕的嬰兒畸形率。具體表現(xiàn)為驚人的先天性嬰兒心臟畸形率和快速增長(zhǎng)的嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)畸形率。2003年，費(fèi)盧杰平均每2個(gè)月出現(xiàn)一例畸形新生兒，而如今這一數(shù)字攀升到每天數(shù)例。2010年1月統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示，當(dāng)月畸形新生兒比率達(dá)到9.5%，是歐洲畸形新生兒比率的13倍。研究人員認(rèn)為，美軍在當(dāng)年行動(dòng)中動(dòng)用了非常規(guī)武器白磷彈和貧鈾彈可能是致畸原因。第31頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四具有致畸作用的藥物㈠苯妥英鈉類與巴比妥類早在20世紀(jì)60年代初就有人懷疑苯妥英鈉(為抗癲癇藥、抗心律失常藥)有致畸作用。

70年代中期，Hanson等報(bào)告了5例孕婦在妊娠期間因服用苯妥英鈉而出現(xiàn)先天性畸形的病例。

第32頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四臨床表現(xiàn)為：短鼻，鼻梁寬而扁平、眼距過(guò)寬、眼瞼下垂、斜視、短頸、唇裂或腭裂、小頭畸形、智力低下等。第33頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四 苯妥英鈉致畸作用的機(jī)理可能是，進(jìn)入體內(nèi)后，在細(xì)胞色素氧化酶作用下形成環(huán)氧化代謝物，這種代謝物與胚胎組織共價(jià)結(jié)合，干擾處于胚胎組織大分子的功能，產(chǎn)生致畸作用所致。

第34頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四巴比妥類抗癲癇藥也具有類似的致畸作用，與苯妥英鈉類合用可能加重致畸作用，故患癲癇的孕婦在妊娠期間需使用抗癲癇藥治療時(shí)，選藥應(yīng)十分慎重。第35頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四㈡碳酸鋰（抑制躁狂癥作用，可以改善精神分裂癥的情感障礙）

妊娠頭3個(gè)月服用此藥，導(dǎo)致胚胎畸形的發(fā)生率為6%左右，特別是心血管畸形的發(fā)生率明顯高于正常人群。心臟畸形的表現(xiàn)為三尖瓣狹窄合并房間隔缺損，稱艾布斯坦綜合征，正常人群的發(fā)病率為1/20000，而孕婦妊娠期間服用此藥發(fā)病率可提高400倍。其它畸形諸如腦積水合并脊柱裂或脊髓膜突出、畸形足、小耳畸形等也可發(fā)生。碳酸鋰第36頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四㈢己烯雌酚己烯雌酚臨床常用于治療陰道炎，抑制泌乳，治療更年期綜合征的某些癥狀治療等。1971年美國(guó)人首先報(bào)道，孕婦妊娠期間使用己烯雌酚可使新生兒發(fā)生罕見(jiàn)的陰道腺癌，還可造成生殖器畸形的新生兒。

第37頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

女性新生兒表現(xiàn)為生殖道結(jié)構(gòu)畸形、子宮頸糜爛、宮頸外翻等。男性新生兒表現(xiàn)為附睪或睪丸網(wǎng)囊腫、睪丸發(fā)育不全、隱睪、尿道下裂以及男性假兩性畸形等。大部分畸形在青春期開(kāi)始顯現(xiàn)，90%以上在15～28歲有明確診斷，平均年齡為19歲。第38頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四㈣避孕藥避孕藥在臨床應(yīng)用已有60多年的歷史，現(xiàn)在全世界約有5億以上的婦女在用此類藥物。避孕藥可引起包括肢體、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)的多種畸形:第39頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1.脊柱-肛門-心臟-食道-腎-四肢畸形綜合征：患兒至少同時(shí)出現(xiàn)上述3種畸形。⒉肢彎曲（Camptomelic）綜合征：1970年報(bào)道過(guò)因妊娠期間使用避孕藥而引起包括全身骨胳畸形、小頜、腭裂及呼吸困難等臨床表現(xiàn)10例，還出現(xiàn)過(guò)罕見(jiàn)的脛骨前曲。第40頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.胎兒外源性性激素類接觸綜合征：表現(xiàn)為特殊面容、臍外翻、骶骨凹陷、下尿道裂、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩及智力低下等。4.四肢畸形：妊娠早期（14周以內(nèi)）使用避孕藥或接受性激素類治療可引起子代四肢畸形，表現(xiàn)為缺肢畸形、短肢畸形及肩部畸形等。第41頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四㈤鏈霉素（用于結(jié)核病的治療）早在1950年勒魯（Leroux）報(bào)道了鏈霉素致畸作用，發(fā)現(xiàn)一位妊娠末期婦女，由于使用了鏈霉素而出生先天性耳聾的嬰兒。隨后越來(lái)越多的報(bào)道證實(shí)了有關(guān)鏈霉素可能導(dǎo)致新生兒第八對(duì)腦神經(jīng)損害的猜測(cè)，其損害程度與孕婦妊娠期間使用此藥物的劑量并無(wú)直接關(guān)系，但使用此藥物越早，其對(duì)胚胎發(fā)育的不良影響就越大。第42頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也說(shuō)明，鏈霉素可造成大鼠內(nèi)耳的損害，但其它抗結(jié)核藥物如異煙肼、乙胺丁醇、利福平等目前均未證實(shí)與先天性畸形有直接關(guān)系。第43頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四㈥四環(huán)素族（廣譜抑菌劑）

以熒光化合物的形式在鈣化的牙齒和骨骼中沉積，引起牙齒和骨胳發(fā)育不全。人乳牙的鈣化始于妊娠的第4個(gè)月末，止于出生后11～14個(gè)月，孕婦妊娠中期以后使用四環(huán)素族藥物，可引起胎兒乳牙黃斑沉著及牙釉質(zhì)的鈣化不全。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)四環(huán)素也有致畸的報(bào)道。四環(huán)素片第44頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四㈦維生素A類維生素A又稱視黃醇，具有廣泛的生物活性，在人類生殖功能、胚胎發(fā)育、骨骼和上皮的生長(zhǎng)分化、免疫機(jī)制和視覺(jué)功能方面，發(fā)揮重要的生理作用。

第45頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四20世紀(jì)20年代起就有人發(fā)現(xiàn)，“外源性脂溶因子”（即維生素A類和維生素D類）可引起哺乳動(dòng)物的先天性畸形。隨后近百個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，過(guò)量的維生素A類可引起不同種屬實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的先天性畸形。第46頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四臨床上也陸續(xù)報(bào)道了孕婦妊娠期間使用過(guò)量的維生素A類而引起后代先天性畸形的病例。美國(guó)在將它投放市場(chǎng)時(shí)除注明孕婦禁用外，還曾對(duì)妊娠期間使用過(guò)維生素A酸的婦女進(jìn)行追蹤。估計(jì)至少有1000余人因服用維生素A酸而生產(chǎn)出先天性畸形的嬰兒。第47頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四表現(xiàn)：耳道狹窄、雙向腭裂、小頭畸形、無(wú)右耳、內(nèi)臟反位、小眼畸形、無(wú)左眼、眼距過(guò)寬、腦積水等。雖然孕婦在妊娠期間維生素A的需求量相對(duì)增加，但每日5000國(guó)際單位的需求量完全可在攝食中獲得，不必另外補(bǔ)充。一次大劑量或長(zhǎng)時(shí)間大劑量服用均屬不當(dāng)。第48頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四㈧抗凝藥（可以通過(guò)影響凝血過(guò)程中的不同環(huán)節(jié)，降低血液凝固性，以防止血栓形成和擴(kuò)大）臨床常用的抗凝藥有維生素K、肝素和香豆素類等。香豆素已被肯定具有致畸作用。雖然孕婦在妊娠期間患栓塞性疾病的不多見(jiàn)，但臨床上由此類藥物所引起先天性畸形的病例并不罕見(jiàn)。根據(jù)孕婦服用的時(shí)間不同，對(duì)胚胎的致畸影響可分為兩種類型：妊娠早期（妊娠前3個(gè)月）使用而引起香豆素畸形綜合征和妊娠中、后期使用而引起胎兒其它畸形。第49頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

妊娠早期使用香豆素而引起的畸形綜合征的幾率為25%～50%?；伪憩F(xiàn)為鼻發(fā)育不全（因鼻軟骨發(fā)育不全而形成的鼻過(guò)小并且上聳，鼻扁平并凹陷于面部、鼻孔窄小等）、骨胳發(fā)育異常、眼畸形、低體重、智力低下及耳畸形等?；純罕堑耐庥^和功能可隨年齡的增長(zhǎng)而改善，一般僅會(huì)遺留鼻過(guò)小并且上聳。第50頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

妊娠中、后期使用香豆素及其衍生物不會(huì)引起香豆素畸形綜合征，而主要造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形。畸形的表現(xiàn)為：小腦萎縮、腦積水、小頭畸形脊柱側(cè)凸、脊柱中段發(fā)育不全、眼萎縮、先天性心臟畸形、肺部畸形、腎臟畸形、先天性失明、先天性耳聾等?！嗳焉飲D女應(yīng)避免服用香豆素類抗凝藥，如有必要應(yīng)以肝素代替。第51頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四㈨抗惡性腫瘤藥已肯定具有致畸作用的：甲氨蝶呤、某些抗癌抗生素及抗代謝藥。甲氨蝶呤在臨床上除了用于治療白血病外，還可用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、葡萄胎、絨毛膜上皮癌等。第52頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四有人觀察了20例妊娠早期使用了甲氨蝶呤的孕婦，其中3例發(fā)生自發(fā)性流產(chǎn)，3例出現(xiàn)畸胎。甲氨蝶呤引起畸形的表現(xiàn)為腦積水、脊髓脊膜突出、顱骨骨化遲緩、人字縫骨性連接異常、無(wú)頂骨、眼距過(guò)寬、眼眶發(fā)育不全、鼻唇溝過(guò)短、耳畸形、前臂短小、內(nèi)翻足等。第53頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四引起畸形的機(jī)制是干擾人體葉酸代謝的結(jié)果，補(bǔ)充適量的葉酸可能有預(yù)防作用。即便沒(méi)有使用甲氨蝶呤的孕婦，在妊娠期間補(bǔ)充適量的葉酸也有預(yù)防畸形的作用。有報(bào)道妊娠期間補(bǔ)充適量的葉酸，可使神經(jīng)管缺陷的再發(fā)率下降71%。第54頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四㈩糖皮質(zhì)激素（抗炎、抗毒素、抗免疫作用）臨床報(bào)道妊娠早期使用糖皮質(zhì)激素的孕婦，其新生兒腭裂的發(fā)病率為1.5%，而腭裂自然發(fā)病率為0.04％～0.1%。根據(jù)一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，地塞米松、倍他米松和去炎松能使小鼠產(chǎn)生腭裂，而強(qiáng)的松龍和氫化可的松很少使小鼠產(chǎn)生腭裂。第55頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（十一）抗甲狀腺藥

硫氧嘧啶類抗甲狀腺藥可使先天性畸形增加，表現(xiàn)為頭皮和頭發(fā)缺損，但在臨床調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，使用甲狀腺激素治療甲狀腺功能低下的一些病人中，先天性畸形的發(fā)病率也增加，因此有人提出先天性畸形可能由于甲狀腺功能異常所致，而不是抗甲狀腺藥的致畸作用。第56頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（十二）酒精的致畸作用慢性酒精成癮婦女的后代中，約30%有輕微或嚴(yán)重的先天性畸形發(fā)生并表現(xiàn)出劑量依賴性。重度酒精成癮婦女的后代先天性畸形發(fā)生率可達(dá)50%以上。畸形的表現(xiàn)為：第57頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四子宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)緩慢、小頭畸形、出生后智力發(fā)育遲緩、頜骨發(fā)育不全、唇裂或腭裂，被稱為胎兒酒精綜合征。據(jù)報(bào)道，孕婦每日攝取的純酒精量在28g以上，則可使胎兒的體重低于正常值，自發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率也高于正常人群2～4倍；每日攝取的純酒精量在85g以上時(shí)，約有30%～45%的孕婦娩出酒精綜合征的嬰兒。第58頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（十三）吸煙與先天性畸形早在1957年就有人報(bào)道孕婦大量吸煙可導(dǎo)致胎兒體重不足、流產(chǎn)以及胎兒死亡等。致畸的原因可能是由于吸煙過(guò)程中產(chǎn)生大量的CO與O2競(jìng)爭(zhēng)血紅蛋白結(jié)合點(diǎn)所致，因CO與血紅蛋白的親和力是O2的200倍，致使紅細(xì)胞不能攜帶氧氣而導(dǎo)致胎兒缺氧。第59頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四煙草中的尼古丁對(duì)胎兒可能也有致畸作用。大量吸煙還可使新生兒心臟的先天性畸形發(fā)生率有增加趨勢(shì)。前置胎盤、胎盤過(guò)早剝離等現(xiàn)象在吸煙婦女的發(fā)生率也高。煙草中的尼古丁對(duì)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)都有影響，微量的尼古丁即可引起反射性血壓增高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，尼古丁可引起子宮血流量減少40%，動(dòng)物懷孕期縮短，子代體重減輕及中樞神經(jīng)損害等現(xiàn)象發(fā)生。第60頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四致畸作用的毒理學(xué)特點(diǎn)：（一）發(fā)育階段致畸效應(yīng)的特異性有性生殖動(dòng)物由受精卵發(fā)育成為成熟個(gè)體的過(guò)程，可概括為胚泡形成、著床、器官發(fā)生、胎兒發(fā)育以及新生兒發(fā)育等階段。胚胎所處的階段不同，對(duì)于致畸作用呈現(xiàn)不同的敏感性。第61頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四有性生殖動(dòng)物的著床前胚泡對(duì)致死作用較為易感，對(duì)致畸作用較差。在胚胎發(fā)育后期和新生兒期的發(fā)育毒性表現(xiàn)為，生長(zhǎng)遲緩和神經(jīng)、內(nèi)分泌以及免疫系統(tǒng)機(jī)能的改變。在致畸作用中，最敏感的階段是器官發(fā)生期，一般稱為危險(xiǎn)期或關(guān)鍵期(criticalperiod）。致畸物與胚胎接觸，可能造成器官發(fā)生期的形態(tài)結(jié)構(gòu)異常。第62頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四同一劑量同種致畸物在敏感期中與胚胎接觸，可因胚胎所處發(fā)育階段不同而出現(xiàn)不同的畸形。例如在受精后第8至12日期間，以20mg/kg體重劑量每日給予小鼠環(huán)磷酰胺,畸形種類可因給予的日期不同而分別為多趾、并趾、缺趾和無(wú)趾。各種不同器官對(duì)致畸作用的敏感時(shí)間存在很大差異。大鼠器官發(fā)生期為受精后9至17天，其中，眼的敏感期在受孕后9天，心臟和主動(dòng)脈弓約為9～10天，腦約在第10天，頭與脊椎骨約在第11天，泌尿生殖器官約在15天。第63頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四明確致畸作用敏感期的意義，在于致畸試驗(yàn)中必須正確掌握動(dòng)物接觸受試物的時(shí)間（器官發(fā)生期），否則不能得到正確的試驗(yàn)結(jié)果。第64頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（二）劑量與效應(yīng)關(guān)系較為復(fù)雜1.劑量與效應(yīng)關(guān)系較為復(fù)雜的表現(xiàn)及原因（1）機(jī)體在器官形成期間與具有發(fā)育毒性的外源化學(xué)物接觸，可能導(dǎo)致畸形，也可能導(dǎo)致胚胎死亡。當(dāng)劑量增加時(shí)，毒性作用增強(qiáng)，但二者增強(qiáng)程度并不一定成比例，往往胚胎致死作用增強(qiáng)更較明顯，而致畸作用并不如此。由于胚胎死亡增加，畸胎數(shù)將因而減少。第65頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（2）某種致畸物可以引起一定的畸形，但在同一條件下，給予更高的劑量，并不出現(xiàn)同一類型畸形。可能由于較高劑量往往造成較為嚴(yán)重的畸形，較低劑量一般引起的輕度畸形，而嚴(yán)重畸形有時(shí)可將輕度畸形掩蓋。例如一種致畸物在低劑量時(shí)，可以誘發(fā)多趾，中等劑量時(shí)則誘發(fā)肢長(zhǎng)骨縮短，高劑量時(shí)可造成缺肢或無(wú)肢。第66頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（3）許多致畸物除具有致畸作用外，還有可能同時(shí)出現(xiàn)胚胎死亡和生長(zhǎng)遲緩；而且不同表現(xiàn)還可以相互影響，又無(wú)一定規(guī)律。因此劑量效應(yīng)關(guān)系更為復(fù)雜。第67頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.致畸作用的劑量反應(yīng)曲線較為陡峭最大無(wú)作用劑量與100%致畸劑量之間距離較小，一般相差1倍，曲線斜率也較大，亦即致畸帶較為狹小。往往100%致畸劑量即可出現(xiàn)胚胎死亡，劑量再增加，即引起母體死亡。還有人觀察到致畸作用最大無(wú)作用劑量與引起100%胚胎死亡的最低劑量?jī)H相差2～3倍。例如劑量為5～10mg/kg體重的環(huán)磷酰胺給予受孕小鼠不表現(xiàn)致畸作用，但增加到40mg／kg體重，可引起100%胚胎死亡。第68頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四致畸物劑量與反應(yīng)關(guān)系說(shuō)明在致畸試驗(yàn)中，劑量的選擇具有重要意義。因致畸試驗(yàn)主要觀察指標(biāo)為活產(chǎn)胎仔出生時(shí)存在的畸形，所以如果胚胎或胎仔大量死亡，則影響對(duì)致畸作用的觀察，即使受試物有致畸作用，亦將被掩蓋，無(wú)法被觀察到。第69頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（三）物種差異以及種間差異在致畸作用中較為明顯任何外來(lái)化合物的損害作用都存在物種以及種間差異，但在致畸作用中更較突出。物種差異：同一致畸物在不同動(dòng)物并不一定都具有致畸作用，引起畸形的類型也不一致。例如，殺蟲(chóng)劑西維因?qū)﹄嗍缶哂兄禄饔?，?duì)家兔和倉(cāng)鼠并不致畸。農(nóng)藥二嗪農(nóng)和除草劑草完隆對(duì)豚鼠與家兔致畸，但對(duì)倉(cāng)鼠未見(jiàn)致畸作用。反應(yīng)停對(duì)人類以及其它靈長(zhǎng)類動(dòng)物具有強(qiáng)烈致畸作用，但對(duì)小鼠和家兔即使接觸較大劑量，其致畸作用仍極為輕微。第70頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四種間差異：即同一物種中不同品系之間存在的差異，在致畸作用中也極明顯。同一物種動(dòng)物的不同品系對(duì)一種致畸物敏感性的差別很大。例如，脫氫皮質(zhì)酮和生物染料錐蟲(chóng)藍(lán)以及反應(yīng)停都有這種現(xiàn)象。原因：物種及種間差異，可能由于同一致畸物在不同物種和同一物種的不同品系動(dòng)物的代謝過(guò)程有一定差異；再由于致畸物主要是通過(guò)母體胎盤作用于胚胎或胎仔，而不同物種動(dòng)物胎盤構(gòu)造也不相同。這些差異可能是由于遺傳因素，即基因型差異。第71頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二、致畸作用的機(jī)制目前已知有很多因素可以誘發(fā)畸形，如物理性的輻射能、生物性的病毒感染以及化學(xué)性藥品、農(nóng)藥等，其中最主要的是化學(xué)因素，即某些外源化學(xué)物。致畸作用的機(jī)制可以歸納為下列幾個(gè)方面：第72頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1.基因突變和染色體畸變有些外源化學(xué)物作用于生殖細(xì)胞或體細(xì)胞，可誘發(fā)基因突變和染色體畸變，使DNA結(jié)構(gòu)和功能受損，造成胚胎發(fā)育障礙，導(dǎo)致畸形的發(fā)生。其中，基因突變引起的人類畸形占5%左右，染色體畸變引起的人類畸形占10%左右。第73頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.致畸物的細(xì)胞毒性作用由于致畸物對(duì)細(xì)胞復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯或細(xì)胞分裂等過(guò)程的干擾，影響細(xì)胞的增殖，即表現(xiàn)出細(xì)胞毒性作用，引起某些組織細(xì)胞死亡。因此,在出生時(shí)形成畸形。如果接觸致畸物的劑量較低,也可引起細(xì)胞死亡，但速度及數(shù)量可被存活細(xì)胞的增殖所補(bǔ)償，因此出生時(shí)未能形成畸形。若致畸物劑量較高，在短期內(nèi)造成大量細(xì)胞死亡，胚胎出現(xiàn)無(wú)法代償?shù)膰?yán)重?fù)p傷，則表現(xiàn)出胚胎致死作用。只有接觸超過(guò)致畸閾劑量一定范圍的胚胎，細(xì)胞增殖速度才降低。不能對(duì)受損組織進(jìn)行補(bǔ)償，但并不危及生命，所以出生時(shí)有畸形出現(xiàn)。在某些情況下，同一劑量外源化學(xué)物的損害作用，在各窩之間或每窩幼仔之間，同時(shí)出現(xiàn)胚胎致死和致畸作用?？赡苁怯捎谕庠椿瘜W(xué)物在不同胚胎體內(nèi)生物轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝情況不同；不同窩內(nèi)或同一窩內(nèi)，不同胚胎發(fā)育階段存在一定差異結(jié)果。第74頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.母體及胎盤的正常功能受到干擾母體必需的某種營(yíng)養(yǎng)素,例如維生素A和葉酸的缺乏，某些重要營(yíng)養(yǎng)素的拮抗物的作用[例如EDTA（乙二胺四乙酸）,為某些微量元素的拮抗物]、母體營(yíng)養(yǎng)失調(diào)(例如蛋白質(zhì)和熱能供給不足)、營(yíng)養(yǎng)素由母體至胚胎的轉(zhuǎn)運(yùn)受阻、子宮和胎盤血液循環(huán)障礙包括高血壓癥和接觸5—羥色胺、麥角胺、腎上腺素等作用于血管的化學(xué)物都可破壞母體及胎盤穩(wěn)態(tài)，造成畸形，甚至出現(xiàn)胚胎死亡和生長(zhǎng)遲緩。

第75頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四4.酶的抑制在細(xì)胞分化增殖過(guò)程中，一些重要酶類的抑制或破壞，將影響胚胎正常發(fā)育過(guò)程，并引起畸形，例如核糖核酸酶、DNA聚合酶、碳酸苷酶等。第76頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四5.對(duì)細(xì)胞膜造成損傷在細(xì)胞膜正常結(jié)構(gòu)以及滲透性等生物物理性質(zhì)改變的情況下，也可出現(xiàn)畸形。例如，美國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，高濃度的維生素A會(huì)破壞胚胎的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，孕婦過(guò)量服用維生素A可能導(dǎo)致新生嬰兒畸形。這一結(jié)論是美國(guó)波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院對(duì)2.2萬(wàn)懷孕婦女研究后所得的。他們把這些孕婦分成2組，一組每天攝入5000國(guó)際單位的維生素A，第二組攝入量則超過(guò)1萬(wàn)國(guó)際單位。結(jié)果第一組新生兒中畸形的比例是1.3%，而第二組的比例是3.2%。第77頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四6.細(xì)胞分化過(guò)程的某一特定階段、步驟或環(huán)節(jié)受到干擾此種機(jī)理與上述細(xì)胞毒性作用引起壞死機(jī)理不同。例如,除草醚其立體結(jié)構(gòu)與甲狀腺激素相似,可引起心臟、腎畸形和肺發(fā)育不全，其作用機(jī)理主要是干擾甲狀腺激素功能。除草醚在母體及胚胎體內(nèi)代謝產(chǎn)物為4-羥基-2，5-二氯-4’-氨基二苯基醚，此種代謝物具有甲狀腺激素T3的活性,T3不能透過(guò)胎盤,但此種代謝物能透過(guò)胎盤，以致引起胚胎早熟以及心臟等畸形。第78頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四7.細(xì)胞內(nèi)必需的能量和前體物供應(yīng)不足或代謝過(guò)程受到干擾母體中維生素和無(wú)機(jī)鹽營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、低血糖、缺氧等都可造成畸形。由于胚胎組織增殖速度極快，在短時(shí)間內(nèi)需要消耗大量代謝能量，當(dāng)能量代謝環(huán)節(jié)，例如三羧酸循環(huán)受到破壞和外源化學(xué)物對(duì)生物合成前體物呈現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性抑制，也可造成畸形。第79頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)致畸作用試驗(yàn)與評(píng)價(jià)致畸作用是發(fā)育毒性中最重要的一種表現(xiàn)，所以外來(lái)化合物發(fā)育毒性的評(píng)定，主要是通過(guò)致畸試驗(yàn)。在致畸試驗(yàn)中除可觀察到出生幼仔畸形外，也可同時(shí)發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和胚胎致死。傳統(tǒng)常規(guī)致畸試驗(yàn)是評(píng)定外來(lái)化合物是否具有致畸作用的標(biāo)準(zhǔn)方法，多年來(lái)很多國(guó)家和機(jī)構(gòu)都采用和推薦這一方法。第80頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一、傳統(tǒng)常規(guī)致畸試驗(yàn)1．動(dòng)物選擇致畸試驗(yàn)的動(dòng)物選擇，除參照毒性試驗(yàn)中選擇動(dòng)物的一般原則，即食性和對(duì)受試物代謝過(guò)程與人類接近，體型小，馴服，容易飼養(yǎng)和繁殖及價(jià)廉外，還應(yīng)特別注意妊娠過(guò)程較短、每窩產(chǎn)仔數(shù)較多和胎盤構(gòu)造及厚度與人類接近等特點(diǎn)。第81頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四根據(jù)上述原則綜合考慮，致畸試驗(yàn)可選用二種哺乳動(dòng)物，一般首先考慮大鼠，此外可采用小鼠或家免。優(yōu)點(diǎn)：大鼠受孕率高，每窩產(chǎn)仔8～10只，易于得到足夠標(biāo)本數(shù)；而且經(jīng)驗(yàn)證明，大鼠對(duì)大多數(shù)外來(lái)化合物代謝過(guò)程，基本與人類近似，故可首先考慮。缺點(diǎn)：但大鼠對(duì)一般外來(lái)化合物代謝速度，往往高于小鼠和家兔，以致對(duì)化學(xué)致畸物耐受性強(qiáng)、易感性低，所以對(duì)人類來(lái)說(shuō)有時(shí)出現(xiàn)假陰性。大鼠在器官發(fā)生期初期，其胎盤具有卵黃囊，稱為卵黃囊胎盤，有些外來(lái)化合物，例如錐蟲(chóng)藍(lán)可以干擾通過(guò)卵黃囊胎盤對(duì)胚胎的正常營(yíng)養(yǎng)過(guò)程，并因此致畸，出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果；而人類胎盤不具有卵黃囊胎盤階段，不存在同樣問(wèn)題，所以有時(shí)此種結(jié)果對(duì)人類為假陽(yáng)性。第82頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四小鼠自然畸形發(fā)生率較大鼠高，但低于家兔，對(duì)形成腭裂的致畸物更較敏感。家兔為草食動(dòng)物，與人類代謝功能差異較大，妊娠期不夠恒定，有時(shí)延長(zhǎng)至36天，自然畸形發(fā)生率也較高。第83頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2．劑量分組由于致畸作用的劑量反應(yīng)關(guān)系曲線較為陡峭，斜率較大，最大無(wú)作用劑量與引起胚胎大量死亡以及母體中毒死亡的劑量極為接近。因此在確定劑量時(shí)，一方面要求找出最大無(wú)作用劑量以及致畸閾劑量；同時(shí)還要保持母體生育能力，不致大批流產(chǎn)和過(guò)多胚胎死亡；較多母體死亡也應(yīng)避免。一般應(yīng)先進(jìn)行預(yù)試，預(yù)試的目的是找出引起母體中毒的劑量。劑量/mg10.1致畸率第84頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四根據(jù)預(yù)試結(jié)果可以確定正式試驗(yàn)劑量。應(yīng)最少設(shè)3個(gè)劑量組，另設(shè)對(duì)照組。原則上最高劑量組，可以引起母體輕度中毒，即進(jìn)食量減少、體重減輕、死亡不超過(guò)10%。最低劑量組不應(yīng)觀察到任何中毒癥狀；中間劑量組可以允許母體出現(xiàn)某些極輕微中毒癥狀。其劑量與高劑量和低劑量成等比級(jí)數(shù)關(guān)系。一般最高劑量不超過(guò)LD50的1/5～1/3，低劑量可為1/100～1/30。這一原則在預(yù)試驗(yàn)中也可試用。如已掌握或能估計(jì)人體實(shí)際接觸量，也可將實(shí)際接觸量作為低劑量，并以其10倍左右為最高劑量。凡急性毒性較強(qiáng)的受試物，所采用劑量應(yīng)稍低，反之可較高。第85頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四每組動(dòng)物大鼠或小鼠為12～20只，家兔8～12只，狗等大動(dòng)物3～4只。在一般常規(guī)試驗(yàn)中，除設(shè)有3個(gè)劑量組和一個(gè)對(duì)照組外，如受試物溶于某種溶劑或介質(zhì)中給予動(dòng)物，則另設(shè)溶劑對(duì)照組。有時(shí)為了更好地驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果，另設(shè)陽(yáng)性對(duì)照組，按大鼠每kg體重15000IU維生素A劑量，或?qū)⒚縨l含50000IU維生素A的濃魚(yú)肝油，按每100g體重1ml劑量給大鼠灌胃。此外敵枯雙、五氯酚鈉等也可采用。第86頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3．動(dòng)物交配處理將性成熟雌雄動(dòng)物按雌雄l：1或2：1比例同籠交配。每日將已確定受孕雌鼠隨機(jī)分入各劑量組和對(duì)照組。確定受孕方法是陰栓檢查或陰道涂片精子檢查。出現(xiàn)陰栓或精子之日即為受孕0日，也有人作為第1日。準(zhǔn)確確定受孕日對(duì)精確掌握動(dòng)物接觸受試物時(shí)間、最后處死動(dòng)物及確定進(jìn)行檢查的日期非常重要。第87頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四孕鼠鑒定方法1．一般陰栓檢查法:用滴管輕觸陰門口處，如發(fā)現(xiàn)有乳白色、固態(tài)膠狀物即陰道栓，阻塞陰道口而使滴管不能進(jìn)入陰道內(nèi)，可判定為陽(yáng)性；否則為陰性。

2.托盤陰栓檢查法:拉出鼠盒下的托盤，仔細(xì)觀察，如發(fā)現(xiàn)乳白色（有時(shí)全部或部分為粉紅色）、鼠便形、固態(tài)膠狀顆粒物，即脫落的陰栓，可判定為陽(yáng)性；否則為陰性。

3.精子檢查法:用一滴管取少量生理鹽水釋放于被檢母鼠的陰道內(nèi)，再吸出少許陰道內(nèi)容物，滴于載玻片，用光學(xué)顯微鏡在100倍下檢查，發(fā)現(xiàn)精子者為陽(yáng)性；否則為陰性。

第88頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四由于致畸作用有極為明確的敏感期，應(yīng)精確掌握動(dòng)物接觸受試物的時(shí)間，必須在器官發(fā)生期。如果提前在著床前接觸，將影響受精卵的著床。如在胚胎發(fā)育的最初階段，例如裂卵期和囊胚期接觸受試物，往往可使胚胎死亡，不能造成畸形。如在器官發(fā)生期以后接觸受試物，則各種器官已發(fā)育成熟，致畸作用不易表現(xiàn)。只有器官發(fā)生期的胚胎，對(duì)致畸物最為敏感，易于出現(xiàn)畸形。第89頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四大鼠和小鼠一般可自受孕后第5天開(kāi)始給予受試物，每日一次，持續(xù)到第15天。接觸受試物的方式與途徑應(yīng)與人體實(shí)際接觸情況一致，一般多經(jīng)口給予。也可采用灌胃方式，以保證劑量準(zhǔn)確，效果較混入飼料喂給為好。在特殊情況下，也可采用腹腔注射法，效果與經(jīng)口近似。第90頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四試驗(yàn)期間每2～3天稱取母鼠體重。一方面可根據(jù)體重增長(zhǎng)，隨時(shí)調(diào)整給予受試物的劑量，同時(shí)也可觀察受孕動(dòng)物的妊娠情況和胚胎發(fā)育情況。受孕動(dòng)物的體重如持續(xù)增長(zhǎng)，則表示妊娠過(guò)程及胚胎發(fā)育正常；如體重停止增長(zhǎng)或下降，可能由于受試物的毒性作用或母體的其它原因，引起胚胎死亡或流產(chǎn)。第91頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四4．胎仔檢查自然分娩前1～2日將受孕動(dòng)物處死，剖腹取出子宮及活產(chǎn)胎仔，并另行記錄死胎及吸收胎。一般大鼠在受孕后第19～20天，小鼠第18～19天，家兔在第29天?；町a(chǎn)胎仔取出后，先檢查性別，逐只稱重，并按窩計(jì)算平均體重，然后由下列幾方面進(jìn)行畸形檢查：①外觀畸形肉眼檢查，例如露腦；②肉眼檢查內(nèi)臟及軟組織畸形，例如腭裂；③骨骼畸形檢查，例如顱頂骨缺損，分叉肋等?；螜z查只限活產(chǎn)胎仔。第92頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四露腦顱骨部分或完全缺失，腦組織部分或全部暴露。第93頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四腭裂腭：為口腔上壁，前面部分，稱“硬腭”；后面部分是結(jié)締組織和肌肉構(gòu)成的，稱“軟腭”。腭裂：口腔與鼻腔間有缺裂存在。通常腭裂可分為四種類型：①軟腭裂，不并發(fā)唇裂；②軟硬腭裂，常并發(fā)單側(cè)不完全性唇裂；③單側(cè)完全腭裂，常并發(fā)單側(cè)完全性唇裂；④雙側(cè)完全性腭裂，常與雙側(cè)完全性唇裂并存。

在臨床上以③種腭裂最為多見(jiàn)，④種最少見(jiàn)。第94頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四軟腭裂單側(cè)完全性腭裂（左側(cè)），合并左側(cè)完全性唇裂雙側(cè)完全性腭裂軟硬腭裂，常并發(fā)單側(cè)不完全性唇裂第95頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第96頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第97頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四以上檢查只能檢出結(jié)構(gòu)與形態(tài)異常的畸形，不能檢出可能發(fā)生的生化功能或神經(jīng)行為缺陷。因此有人主張將試驗(yàn)雌鼠保留1/4左右，待其自然分娩，并將出生幼仔飼養(yǎng)觀察，至少到斷奶，以便檢查可能存在的先天缺陷和生理功能異常。第98頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四5．結(jié)果評(píng)定在致畸試驗(yàn)結(jié)果評(píng)定時(shí)，主要計(jì)算畸胎總數(shù)和畸形總數(shù)。計(jì)算畸胎總數(shù)時(shí)，每一活產(chǎn)幼仔出現(xiàn)一種或一種以上畸形均作為一個(gè)畸胎。計(jì)算畸形總數(shù)時(shí)，在同一幼仔每出現(xiàn)一種畸形，即作為一個(gè)畸形；如出現(xiàn)二種或二個(gè)畸形，則作為二個(gè)畸形計(jì)，并依此類推。計(jì)算時(shí)還要對(duì)劑量反應(yīng)關(guān)系加以分析。更重要的是按下列指標(biāo)將各劑量組與對(duì)照組結(jié)果進(jìn)行比較。第99頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（1）活產(chǎn)幼仔平均畸形出現(xiàn)數(shù)：即根據(jù)出現(xiàn)的畸形總數(shù)，計(jì)算每個(gè)活產(chǎn)幼仔出現(xiàn)的畸形平均數(shù)。對(duì)較為重要的畸形，還可分別單獨(dú)進(jìn)行計(jì)數(shù)。

畸形總數(shù)活產(chǎn)幼仔平均畸形出現(xiàn)數(shù)=—————

活產(chǎn)幼仔總數(shù)

第100頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（2）畸胎出現(xiàn)率：即作為畸胎的幼仔在活產(chǎn)幼仔總數(shù)中所占的百分率。

出現(xiàn)畸形的胎仔總數(shù)畸胎出現(xiàn)率=———————————×100%

活產(chǎn)胎仔總數(shù)第101頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（3）母體畸胎出現(xiàn)率：即出現(xiàn)畸形胎仔的母體在妊娠母體總數(shù)中所占的百分率。計(jì)算出現(xiàn)畸形母體數(shù)時(shí)，同一母體無(wú)論出現(xiàn)多少畸形胎仔或多少種畸形，一律按一個(gè)出現(xiàn)畸胎的母體計(jì)算。

出現(xiàn)畸胎的母體數(shù)母體畸胎出現(xiàn)率=———————————×100%

妊娠母體數(shù)第102頁(yè)，共113頁(yè)，2023年，2月20日，星期四6．致畸物以及發(fā)育毒性作用物危險(xiǎn)度評(píng)定（1）歐共體（EEC）和經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD）建議的致畸物分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。主要根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)和人群調(diào)查資料，具體分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：1級(jí)，已確定人類母體接觸后可引起子代先天性缺陷；2A級(jí)，對(duì)動(dòng)物肯定致畸，但對(duì)人類致畸作用尚未確定因果關(guān)系；2B級(jí)，動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果肯定致畸，但無(wú)人類致畸資料；3級(jí)，尚無(wú)結(jié)論性肯定致畸證據(jù)或資