急性肝衰竭與肝性腦病

急性肝衰竭的定義根據初始發(fā)病與出現黃疸、肝性腦病的時間而確定既往沒有肝病史，短期內出現大量肝細胞壞死或肝功能嚴重損害并出現肝性腦病的綜合征現在是1頁\一共有76頁\編輯于星期三作者分類黃疸到腦病時間間隔Bernuau等暴發(fā)性肝衰竭2周以內亞暴發(fā)性肝衰竭2～12周O’Grady等超急性肝衰竭1周以內急性肝衰竭1～4周亞急性肝衰竭5～12周現在是2頁\一共有76頁\編輯于星期三病因病毒性肝炎：A,B,C,D,E,F,G,EB病毒，巨細胞病毒，單純皰疹病毒等化學性肝損傷：藥物、毒物撲熱息痛、異煙肼、利福平、氟烷、黃曲霉素、四氯化碳、毒蕈、生魚膽、生豬膽現在是3頁\一共有76頁\編輯于星期三病因缺血缺氧Budd-Chiari綜合征肝小靜脈阻塞性疾?。╒OD)休克肝代謝異常：肝豆狀核變性、妊娠期脂肪肝其他：惡性腫瘤浸潤肝臟、自身免疫性肝炎現在是4頁\一共有76頁\編輯于星期三Budd-ChiariSyndrome現在是5頁\一共有76頁\編輯于星期三病理（一）由病毒、藥物或毒素引起者

肝細胞多呈廣泛性壞死，病變呈彌漫性分布，整個肝小葉肝細胞溶解壞死，網狀支架塌陷，殘存的肝細胞腫脹變性并伴有淤膽，匯管區(qū)及其周圍有大量淋巴細胞、單核細胞及粒細胞浸潤。（二）由急性妊娠期脂肪肝、Reye綜合征、四環(huán)素等引起者

由于肝細胞器功能衰竭導致脂肪代謝障礙，肝細胞內有均勻分布的小脂滴，肝細胞腫脹蒼白，往往無肝細胞壞死，亦缺乏炎癥細胞浸潤?，F在是6頁\一共有76頁\編輯于星期三發(fā)病機制缺血缺氧引起肝細胞壞死病毒直接引起肝細胞損傷免疫機制：細胞因子、內毒素血癥內毒素血癥：發(fā)生率70%-100%，干擾細胞膜生理功能；破壞溶酶體膜；損害線粒體結構；激活補體、激肽—血管舒緩素、凝血—纖溶系統，導致多臟器功能衰竭?，F在是7頁\一共有76頁\編輯于星期三臨床表現（一）一般情況健康狀況全面衰退，虛弱、極度乏力、食欲極差，厭食、惡心嘔吐、呃逆，腹脹（二）黃疸及嚴重的肝功損害

短期內黃疸進行性加深，以肝細胞性黃疸為主，血清膽紅素迅速上升。AST升高大于ALT、膽酶分離現象?，F在是8頁\一共有76頁\編輯于星期三臨床表現（三）出血與凝血功能障礙上消化道、皮下、鼻腔、顱內等

凝血因子合成減少、血小板減少及功能障礙、纖溶亢進、DIC等（四）腎損害

相對有效循環(huán)血量不足、微循環(huán)紊亂、膿毒癥引起急性腎小管壞死直接的中毒性腎損害：腎損與疾病嚴重程度不符現在是9頁\一共有76頁\編輯于星期三臨床表現（五）感染

中性粒細胞和枯否細胞功能受損、肝補體產生下降、腸道菌群移位（六）其他

低血壓、低血糖、營養(yǎng)障礙、電解質酸堿平衡紊亂、腹水現在是10頁\一共有76頁\編輯于星期三臨床表現神經精神癥狀：早期為性格改變、行為異常、睡眠顛倒。晚期表現為意識障礙肝性腦病現在是11頁\一共有76頁\編輯于星期三實驗室檢查血清膽紅素測定血清轉氨酶：AST/ALT比值（對預后有意義）血清膽固醇與膽固醇酯血清膽堿酯酶活力血清清蛋白凝血酶原時間（PT）其他檢查：病毒抗體、血氨現在是12頁\一共有76頁\編輯于星期三治療對癥支持治療1.維持血流動力學穩(wěn)定2.營養(yǎng)支持：

供給足夠熱量30～35kcal/kg（糖、蛋白>1g/kg）血制品（蛋白/凝血因子/補體）支鏈氨基酸3.糾正電解質、酸堿平衡現在是13頁\一共有76頁\編輯于星期三治療肝性腦病的治療主要措施去除誘因，減少含氮物質的產生和吸收，促進氨的轉化和代謝。常用藥物谷氨酸鈉、谷氨酸鉀、精氨酸、支鏈氨基酸、乳果糖現在是14頁\一共有76頁\編輯于星期三治療防治腦水腫可無臨床表現，早期診斷困難，參考：①瞳孔對光反應遲鈍或消失②錐體束征陽性

預防為主甘露醇療效肯定，但易誘發(fā)腎衰和細胞內脫水。現在是15頁\一共有76頁\編輯于星期三治療出血的治療

HF幾乎均有出血傾向，治療難，預后差*補充凝血因子和血小板新鮮血漿、凝血酶原復合物、血小板*消化道出血

H2RA、PPI、粘膜保護劑、局部止血藥、靜脈止血藥*防治DIC

早期診斷、及時應用新鮮血漿、肝素?，F在是16頁\一共有76頁\編輯于星期三治療腎功能不全的防治*預防確保足夠的有效循環(huán)血量，避免強烈利尿，糾正水電失衡，控制感染、防治出血，慎用腎毒藥物。*治療措施擴容后利尿腎替代治療現在是17頁\一共有76頁\編輯于星期三治療感染的防治*早期發(fā)現、早期治療是關鍵。*微生態(tài)制劑治療腸道菌群失調，預防腸內細菌移位。*凈化室內環(huán)境，嚴格無菌操作。*合理使用抗生素。胃腸內給藥現在是18頁\一共有76頁\編輯于星期三治療人工肝支持

是國外研究的熱點方法

血液透析、血液透析濾過、血液/血漿灌流、血漿置換、活性炭灌注、交換輸血。微囊包裹游離肝細胞

將用微型膠囊包裹的游離培養(yǎng)肝細胞置于體外循環(huán)裝置中，與病人血液通過半透膜或直接接觸培養(yǎng)肝細胞進行物質交換，發(fā)揮肝細胞解毒和生物合成功能。現在是19頁\一共有76頁\編輯于星期三治療肝移植原位肝移植是國外治療暴發(fā)性肝衰竭的有效手段。術后一年存活率為70％。存在問題

技術、經濟、HBV再感染達80％，一旦發(fā)生再感染很快發(fā)展成肝硬化、肝癌、肝衰竭?，F在是20頁\一共有76頁\編輯于星期三治療促肝細胞再生肝細胞生長因子前列腺E2

生長激素療效不肯定，但可以試用

現在是21頁\一共有76頁\編輯于星期三肝性腦病現在是22頁\一共有76頁\編輯于星期三定義

肝性腦?。╤epaticencephalopathy，HE），是嚴重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎、中樞神經系統功能失調的綜合征，其主要臨床表現是意識障礙、行為失常和昏迷?，F在是23頁\一共有76頁\編輯于星期三物質代謝障礙凝血功能障礙免疫功能障礙黃疸生物轉化障礙早期（一期）：性格改變之后（二期）：行為改變進而（二期）：智能改變隨后（三期）：意識障礙最終（四期）：昏迷狀態(tài)肝性腦病的分期定義：繼發(fā)于嚴重肝病的神經精神綜合癥現在是24頁\一共有76頁\編輯于星期三病因各型肝硬化急性或暴發(fā)性肝衰竭少見于原發(fā)性肝癌、嚴重膽道感染現在是25頁\一共有76頁\編輯于星期三誘因高氮飲食或消化道大出血，腸內產氨增多低血容量與缺氧：大量放腹水、強利尿劑應用電解質紊亂：尤其見于低鉀性堿中毒便秘繼發(fā)感染低血糖中樞神經系統抑制藥物的應用現在是26頁\一共有76頁\編輯于星期三發(fā)病機制一、氨中毒學說二、假神經遞質學說三、胺、硫醇和短鏈脂肪酸的協同毒性作用四、-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA／BZ)復合體學說五、氨基酸代謝不平衡學說六、錳的毒性現在是27頁\一共有76頁\編輯于星期三（1）氨的生成過多：主要來源：腸道次要來源：腎臟和肌肉（禁食時）氨中毒學說現在是28頁\一共有76頁\編輯于星期三血漿氨增高的因素便秘現在是29頁\一共有76頁\編輯于星期三

肝功能不全時：肝硬化→門脈回流受阻→腸粘膜淤血水腫↗消化吸收↓殘留蛋白↑→NH3↑↘腸蠕動↓→細菌叢生上消化道出血→血液蛋白質→NH3↑合并腎功能障礙→氮質血癥→彌散入腸道的尿素↑→NH3↑現在是30頁\一共有76頁\編輯于星期三（2）氨的清除不足現在是31頁\一共有76頁\編輯于星期三肝功能嚴重障礙由于門體側枝循環(huán)形成或門-腔吻合術后→腸氨繞過肝臟直接進入血液→血氨↑由于物質代謝障礙→ATP合成↓，酶系統嚴重受損→鳥氨酸循環(huán)障礙→尿素合成↓→氨清除不足→血氨↑現在是32頁\一共有76頁\編輯于星期三

2、氨對腦的毒性作用

現在是33頁\一共有76頁\編輯于星期三

④氨抑制丙酮酸氧化脫羧→乙酰COA降低→三羧酸循環(huán)受阻。（1）干擾腦的能量代謝①氨與-酮戊二酸結合→谷氨酸，直接消耗了-酮戊二酸，三羧酸循環(huán)受阻。②氨與-酮戊二酸結合→谷氨酸，消耗大量NADH，呼吸鏈遞氫受阻→ATP生成減少③氨與-酮戊二酸結合→谷氨酸+NH3→谷氨酰胺，直接消耗ATP?，F在是34頁\一共有76頁\編輯于星期三

抑制性遞質增多（谷氨酰胺、-氨基丁酸）（2）使腦內神經遞質發(fā)生改變：興奮性遞質減少（谷氨酸、乙酰膽堿）現在是35頁\一共有76頁\編輯于星期三氨對中樞神經系統的毒性作用腦細胞對氨極敏感。一般認為氨對大腦的毒性作用是干擾腦的能量代謝，引起高能磷酸化合物濃度降低。血氨過高可能抑制丙酮酸脫氫酶活性，從而影響乙酰輔酶A的生成，干擾腦中三羧酸循環(huán)。另一方面，氨在大腦的去毒過程中，氨與-酮戊二酸結合成谷氨酸，谷氨酸通過星形細胞中的谷氨酰胺合成酶的作用與氨結合成谷氨酰胺，這些反應需消耗大量的輔酶、ATP、-酮戊二酸和谷胺酸，并生成大量的谷胺酰胺。現在是36頁\一共有76頁\編輯于星期三氨對中樞神經系統的毒性作用谷胺酰胺是一種有機滲透質，合成過多可導致星形細胞腫脹，造成腦水腫。-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)中的重要中間產物，缺少時則使大腦細胞的能量供應不足，致不能維持正常功能。谷氨酸是大腦的重要興奮性神經遞質，缺少則人腦抑制增加。氨還可直接干擾神經傳導而影響大腦的功能。現在是37頁\一共有76頁\編輯于星期三①干擾神經細胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性②與K+競爭鈉泵，影響K+在神經細胞膜內外的正常分布Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3細胞（3）氨對神經細胞膜的抑制作用：現在是38頁\一共有76頁\編輯于星期三氨中毒學說氨上消化道出血-細菌分解蛋白-氨↑腸黏膜水腫-腸功能↓-細菌生長-氨↑腎功能↓-氮質血癥-氨↑產生↑清除能力↓（ATP↓--合成尿素↓--氨堆積）氨氨腸道氨吸收↑↑NH3NH3NH3對腦組織毒性作用干擾能量代謝（糖的生物氧化作用）興奮性遞質↓抑制性遞質↑NH3于K+有競爭影響Na/K分布，抑制傳導問題：部分患者無血氨↑；降低氨后并未使有些患者好轉；急性肝功能不全時血氨水平與癥狀不相關昏迷現在是39頁\一共有76頁\編輯于星期三假性神經遞質學說正常神經遞質假性神經遞質二者結構相似，功能相差10倍左右現在是40頁\一共有76頁\編輯于星期三

1、假性神經遞質如何產生：

現在是41頁\一共有76頁\編輯于星期三

取代正常神經遞質，影響中樞功能取代腦干網狀結構上行激動系統神經原神經遞質，大腦皮層的興奮性無法維持——昏迷；取代錐體外系神經原神經遞質——撲翼樣震顫，共濟失調2、假性神經遞質如何引起肝性腦?。含F在是42頁\一共有76頁\編輯于星期三假性神經遞質學說腦干網狀上行激活系統（激活大腦皮層）多神經元交換、多突觸假性神經遞質堆積神經沖動傳遞（-）真性遞質被競爭性取代CHOHCH2NH3CHOHCH2NH3HOHO去甲腎上腺素苯乙醇胺（假）皮層昏迷背景1970年發(fā)現左旋多巴可以改善肝昏迷提出該假說結構相似腸道細菌+蛋白質—芳香族AA肝功能差→中樞系統—羥化現在是43頁\一共有76頁\編輯于星期三胺、硫醇和短鏈脂肪酸的協同毒性作用甲基硫醇是甲硫氨酸在腸道內被細菌代謝的產物，甲基硫醇及其衍變的二甲基亞砜，二者均可在實驗動物引起意識模糊、定向力喪失、昏睡和昏迷。肝臭可能是甲基硫醇和二甲基二硫化物揮發(fā)的氣味。在嚴重肝病患者中，甲基硫醇的血濃度增高，伴腦病者增高更明顯?，F在是44頁\一共有76頁\編輯于星期三胺、硫醇和短鏈脂肪酸的協同毒性作用短鏈脂肪酸（主要是戊酸、己酸和辛酸)是長鏈脂肪酸被細菌分解后形成的，能誘發(fā)實驗性肝性腦病，在肝性腦病患者的血漿和腦脊液中也明顯增高。在肝功能衰竭的實驗動物中，單獨使用胺、硫醇和短鏈脂肪這三種毒性物質的任何一種，如用量較小，都不足以誘發(fā)肝性腦病，如果聯合使用，即使劑量不變也能引起腦部癥狀?，F在是45頁\一共有76頁\編輯于星期三胺、硫醇和短鏈脂肪酸的協同毒性作用為此有學者提出胺、硫醇、短鏈脂肪酸對中樞神經系統的協同毒性作用，可能在肝性腦病的發(fā)病機制中有重要地位?，F在是46頁\一共有76頁\編輯于星期三γ－氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）復合體學說GABA是大腦主要的抑制性神經遞質，主要在腸內產生。HE時血中GABA濃度升高，血腦屏障通透性增高，大腦突觸后神經元的GABA受體顯著增多，并能與BZ結合。HE患者血漿GABA濃度與腦病程度平行。部分患者經BZ受體拮抗劑治療后，癥狀可減輕。現在是47頁\一共有76頁\編輯于星期三

表現為支鏈氨基酸(如纈氨酸、亮氨酸及異亮氨酸)/芳香族氨基酸(如苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸)的比值降低。正常為3～3.5：1肝性腦病為1：1甚至更低血漿氨基酸失衡學說現在是48頁\一共有76頁\編輯于星期三

肝功能障礙→胰島素滅活↓→高胰島素血癥→骨骼肌和脂肪組織對支鏈氨基酸的攝取、分解↑→血漿中支鏈氨基酸↓肝功能障礙，→芳香族氨基酸分解代謝↓→血漿中芳香族氨基酸↑現在是49頁\一共有76頁\編輯于星期三血漿氨基酸失衡結果支鏈氨基酸與芳香族氨基酸均屬電中性氨基酸，由同一載體轉運入腦，因而相互競爭通過血-腦屏障進入大腦與谷氨酰胺交換。進入腦中的芳香族氨基酸增多，可進一步形成假神經遞質。故該學說是對假性神經遞質學說的一個補充和發(fā)展。現在是50頁\一共有76頁\編輯于星期三錳的毒性正常由膽道排出錳有神經毒性MRI：錳：雙側蒼白球局部沉著錳導致多巴胺能神經元的多巴胺氧化，使多巴胺減少，造成震顫、僵硬等現在是51頁\一共有76頁\編輯于星期三中樞神經系統異常星形細胞功能異常學說神經遞質系統腦能量代謝異常腦水腫現在是52頁\一共有76頁\編輯于星期三臨床表現急性中樞神經系統功能失調的綜合征，包括意識障礙、神經肌肉異常、肝臭和過度換氣現在是53頁\一共有76頁\編輯于星期三臨床表現急性肝性腦病常見于暴發(fā)性肝炎所致的急性肝功能衰竭，誘因不明顯，患者在起病數周內即進入昏迷直至死亡，昏迷前可無前驅癥狀。慢性肝性腦病多是門體分流性腦病，由于大量門體側支循環(huán)和慢性肝功能衰竭所致，多見于肝硬化患者和(或)門腔分流手術后．以慢性反復發(fā)作性木僵與昏迷為突出表現，常有攝入大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排鉀利尿等誘因。在肝硬化終末期所見的肝性腦病起病緩慢，昏迷逐步加深，最后死亡?，F在是54頁\一共有76頁\編輯于星期三臨床表現肝功能損害嚴重的肝性腦病有明顯黃疸、出血傾向和肝臭，易并發(fā)各種感染、肝腎綜合征、腦水腫、MODS等情況，導致休克、呼吸衰竭、DIC、昏迷等相應的復雜臨床表現?，F在是55頁\一共有76頁\編輯于星期三撲翼樣震顫現在是56頁\一共有76頁\編輯于星期三實驗室和其他檢查一、血氨慢性肝性腦病尤其是門體分流性腦病患者多有血氨增高。急性肝功能衰竭所致腦病的血氨多正常。二、腦電圖檢查腦電圖不僅有診斷價值，且有一定的預后意義。典型的改變?yōu)楣?jié)律變慢，主要出現普遍性每秒4-7次的波或三相波，有的也出現每秒1-3次的波。現在是57頁\一共有76頁\編輯于星期三實驗室和其他檢查三、誘發(fā)電位是體外可記錄的電位，由各種外部刺激經感覺傳傳入大腦神經元網絡后產生的同步放電反應。誘發(fā)電位檢查可用于亞臨床或臨床肝腦病的診斷。目前研究指出視覺誘發(fā)電位(VEP)、聽覺誘發(fā)電位電位(AEP)檢查在不同人、不同時期變化太大，缺乏特異性和敏感性，不如簡單的心理智能測驗，但軀體感覺誘發(fā)電位（SEP）診斷亞臨床肝性腦病價值較大?，F在是58頁\一共有76頁\編輯于星期三實驗室和其他檢查四、心理智能測驗用于對輕微肝性腦病診斷和慢性肝性腦病病人的認知能力進行評估。常規(guī)使用的是數字連接試驗和符號數字試驗，其結果容易計量，便于隨訪。（NCT，DST）現在是59頁\一共有76頁\編輯于星期三實驗室和其他檢查影像學檢查：CT/MRI：腦水腫、腦萎縮磁共振波譜分析、PET還在研究中現在是60頁\一共有76頁\編輯于星期三診斷診斷依據1、嚴重肝病（或）廣泛門體側枝循環(huán)；2、精神紊亂、昏睡或昏迷；3、肝性腦病的誘因；4、明顯肝功損害或血氨增高。腦電圖異常、撲翼樣震顫有重要診斷價值?，F在是61頁\一共有76頁\編輯于星期三鑒別診斷1、與引起精神癥狀的疾病鑒別2、與引起昏迷的疾病鑒別糖尿病、低血糖、尿毒癥、腦中風、腦部感染、鎮(zhèn)靜劑過量等?，F在是62頁\一共有76頁\編輯于星期三治療

一、消除誘因某些因素可誘發(fā)或加重肝性腦病。肝硬化時，藥物在體內半衰期延長，如使用麻醉、鎮(zhèn)痛、催眠、鎮(zhèn)靜等類藥物，可出現昏睡，直至昏迷。當患者狂躁不安或有抽搐時，禁用嗎啡及其衍生物、副醛、水合氯醛、哌替啶及速效巴比妥類，可減量使用(常量的1/2或1/3)地西泮、東莨菪堿，并減少給藥次數?，F在是63頁\一共有76頁\編輯于星期三治療

一、消除誘因異丙嗪、氯苯那敏(撲爾敏)等抗組胺藥有時可作鎮(zhèn)靜藥代用。必須及時控感染和上消化道出血，避免快速和大量的排鉀利尿和放腹水糾正水、電解質和酸堿平衡失調?，F在是64頁\一共有76頁\編輯于星期三二、減少腸內毒物的生成和吸收

(一)、飲食(二)灌腸或導瀉(三)抑制細菌生長現在是65頁\一共有76頁\編輯于星期三飲食開始數日內禁食蛋白質。每日供給熱量25-35kcal/kg和足量維生素，以碳水化合物為主要食物，昏迷不能進食者可經鼻胃管供食。糾正負氮平衡用植物蛋白為最好（含支鏈氨基酸多、增糞氮排泄、含非吸收性纖維利通便）現在是66頁\一共有76頁\編輯于星期三灌腸或導瀉清除腸內積食、積血或其他含氮物質，可用生理鹽水或弱酸性溶液(如稀醋酸液)灌腸，或口服或鼻飼25％硫酸鎂30—60ml導瀉。對急性門體分流性腦病昏迷患者用乳果糖500ml加水500ml灌腸作為首選治療?，F在是67頁\一共有76頁\編輯于星期三抑制細菌生長口服氨芐西林、甲硝唑均有良效含雙歧桿菌的微生態(tài)制劑，維護腸道正常菌群，減少毒素吸收現在是68頁\一共有76頁\編輯于星期三抑制細菌生長乳果糖(lactulose)口服后在結腸中被細菌分解為乳酸和醋酸，使腸腔呈酸性，并改變腸道菌群，使氨滲入細菌蛋白，從而減少氨的形成和吸收。還有滲透性腹瀉作用。對忌用新霉素或需長期治療的患者，乳果糖或乳梨醇為首選藥物。乳果糖的劑量為30-60g／d，分3次口服，從小劑量開始．以調節(jié)到每日排糞2～3次，糞pH5—6為宜?，F在是69頁\一共有76頁\編輯于星期三抑制細菌生長近年發(fā)現乳糖在乳糖酶缺乏人群的結腸中，經細菌發(fā)酵產酸后也降低糞便pH，減少氨含量，用以治療肝性腦病，效果和乳果糖一樣，且價格較便宜。現在是70頁\一共有76頁\編輯于星期三降氨藥物鳥氨酸-門冬氨酸