項(xiàng)目名稱膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元功能耦合與缺血腦保護(hù)

項(xiàng)目名稱膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元功能耦合與缺血腦保護(hù)項(xiàng)目名稱膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元功能耦合與缺血腦保護(hù)/項(xiàng)目名稱膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元功能耦合與缺血腦保護(hù)項(xiàng)目名稱：膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元功能耦合與缺血腦保護(hù)項(xiàng)目簡(jiǎn)介：腦卒中發(fā)病率高，死亡率在我國(guó)居各樣疾病之首，揭示其發(fā)病系統(tǒng)、提出新的診治對(duì)策是國(guó)家的重要需求?？墒钱?dāng)前國(guó)際上1000多個(gè)在動(dòng)物模型上證明有腦保護(hù)作用的藥物經(jīng)過臨床研究均證明無效。因此，急迫需要重新的角度研究腦損害保護(hù)系統(tǒng)，追求新的治療靶點(diǎn)。神經(jīng)科學(xué)的最新研究提示神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞二者之間的功能整合對(duì)于保持大腦正常的生理功能擁有重要作用，說明腦缺血狀態(tài)下膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間的相互作用、搜尋新的干涉靶點(diǎn)是腦缺血重要疾病防治中重點(diǎn)科學(xué)識(shí)題。本課題組圍繞腦缺血后膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元信號(hào)失衡、構(gòu)造功能改變以及有關(guān)調(diào)控系統(tǒng)，在科技部973、國(guó)家優(yōu)異青年基金和國(guó)家自然基金委重點(diǎn)項(xiàng)目等項(xiàng)目支持下，經(jīng)過十年的親密合作研究獲取了以下成就：1、發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞能夠經(jīng)過溶酶體釋放ATP，調(diào)治神經(jīng)元活動(dòng)；首次在活體動(dòng)物發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞直接經(jīng)過谷氨酸釋放路子調(diào)控神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)，主控學(xué)習(xí)記憶的過程。這一研究結(jié)果改變了對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞“配角”地位的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，為確立神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在調(diào)控學(xué)習(xí)記憶等大腦高級(jí)功能中扮演的重要角色供應(yīng)了的確憑證。2、發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞過分增殖能夠損壞神經(jīng)元生計(jì)微環(huán)境，細(xì)胞周期元素異樣活化能夠致細(xì)胞骨架蛋白的構(gòu)造和功能異樣，而調(diào)控細(xì)胞周期能夠達(dá)到控制膠質(zhì)疤痕形成和神經(jīng)元凋亡的雙重目的，提出細(xì)胞周期調(diào)控是未來神經(jīng)保護(hù)的重要靶向理論。3、發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞之間存在電偶聯(lián)特點(diǎn),腦卒中后膠質(zhì)細(xì)胞空隙連結(jié)蛋白通訊介導(dǎo)的谷氨酸流傳是致使遠(yuǎn)隔海馬神經(jīng)元損害和患者認(rèn)知功能阻擋的重要原因，為預(yù)防卒中后認(rèn)知功能阻擋供應(yīng)了治療靶向。本項(xiàng)目公布SCI收錄論文125篇，其中8篇代表作公布在Cell(IF：28.71，Cell雜志年度最正確論文),Natcellbiology（IF:18.699）、AnnNeurol（IF:9.638）、ProgNeurobio（IF：13.177）、JCellBiol（IF：8.717）以及Stroke和Glia等國(guó)際期刊，8篇核心論著總影響因子99.215，SCI他引523次，單篇最高SCI他引217次。主要發(fā)現(xiàn)在NatureRevNeurosci、NatureNeurosci等綜述性論文中被重點(diǎn)介紹，并被Cell、Lancet、JAMA、NatureMedicine等期刊多次引用（IF﹥20論文引用24次；IF﹥10的論文引用50次）。瑞典諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)委員會(huì)委員BertilFredholm教授、德國(guó)科學(xué)院院士HelmutKettenmann教授以及加拿大兩院院士Roberts教授分別在NatureReviewsDrugDiscovery(IF:37.24)、PhysiologicalReviews(IF:29.04)、Cell上正面引用了我們的研究結(jié)果。英國(guó)皇家醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)中心主任GeoffreyBurnstock在NatureReviewsDrugDiscovery(IF:37.24)撰文指出“我們的研究工作為膠質(zhì)細(xì)胞功能的認(rèn)識(shí)帶來了新的改革”。應(yīng)“ProgNeurobiology(IF：13.177)雜”志主編的邀請(qǐng)王偉教授撰寫有關(guān)綜述，并以封面文章公布。部分研究結(jié)果被編入膠質(zhì)細(xì)胞研究領(lǐng)域國(guó)際聲威著作《Neuroglia》（BruceR.Ransom主編，牛津初版社初版）和我國(guó)七年制醫(yī)學(xué)生教材?！睹绹?guó)哥倫比亞廣播企業(yè)新聞網(wǎng)站》和加拿大《全球郵報(bào)》等150家媒體對(duì)我們的研究成就予以報(bào)道。主要達(dá)成人員組織3次國(guó)際會(huì)議,在國(guó)際大會(huì)作特邀報(bào)告20次，擔(dān)當(dāng)國(guó)際大會(huì)與分會(huì)主席8次。項(xiàng)目組成員含中國(guó)科學(xué)院院士1名，國(guó)家杰青1名，長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授1名,全國(guó)百篇優(yōu)異博士論文獎(jiǎng)1人，獲湖北省自然科學(xué)一等獎(jiǎng)和教育部自然科學(xué)一等獎(jiǎng)各1項(xiàng)?？陀^談?wù)摚罕卷?xiàng)目公布SCI收錄論文125篇，其中8篇代表作公布在Cell(IF28.71),Natcellbiology（IF:18.699）、AnnNeurol（IF:9.638）、ProgNeurobio（IF：13.177）、JCellBiol（IF：8.717）等國(guó)際期刊，8篇核心論著總影響因子99.215，SCI他引523次，單篇最高SCI他引217次。主要發(fā)現(xiàn)在NatRevNeurosci,NatNeurosci等綜述性論文中被重點(diǎn)介紹和談?wù)摚⒈籆ell,NatRevMolCellBiol，Lancet,JAMA,NatMed等頂級(jí)期刊多次引用（IF﹥20論文引用24次；IF﹥10的論文引用50次）。應(yīng)“ProgNeurobiol”：(IF13.177)雜志主編的邀請(qǐng)王偉教授撰寫對(duì)于細(xì)胞周期調(diào)控與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的綜述，并以封面文章公布。部分研究結(jié)果已被編入膠質(zhì)細(xì)胞研究領(lǐng)域國(guó)際聲威著作《Neuroglia》（BruceR.Ransom主編，牛津初版社2013年初版）和國(guó)家七年制醫(yī)學(xué)生教材。組織了3次國(guó)際會(huì)議,主要達(dá)成人員在國(guó)際大會(huì)作特邀報(bào)告20次，其中，擔(dān)當(dāng)國(guó)際大會(huì)與分會(huì)主席8次。2007年段樹民入選為中國(guó)科學(xué)院院士，1人獲國(guó)家優(yōu)異青年基金，1人被聘為長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授,1人擔(dān)當(dāng)973項(xiàng)目首席科學(xué)家，1人獲全國(guó)百篇優(yōu)異博士論文獎(jiǎng)。曾獲2009年教育部自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)和2014年湖北省自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。代表性論文被他人引用談?wù)撘韵拢涸诎l(fā)現(xiàn)點(diǎn)1方面:我們首次在活體動(dòng)物發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞直接調(diào)控神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)，主控學(xué)習(xí)記憶的過程，并為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞參加神經(jīng)高級(jí)功能供應(yīng)了的確的研究憑證。在2012年Cell雜志公布后，碰到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的寬泛關(guān)注，短時(shí)間內(nèi)被包括Cell,Neuron、PNAS、等在內(nèi)的SCl論文多次引用；同時(shí)惹起了科學(xué)界和新聞媒體的高度關(guān)注，先后被Nature、Science、ScientificAmerican等數(shù)十家科學(xué)刊物談?wù)?。Nature雜志網(wǎng)站指出“該研究說了然短期記憶阻擋的基本系統(tǒng)，在神經(jīng)認(rèn)知行為和膠質(zhì)細(xì)胞功能之間成立了令人激勵(lì)的因果聯(lián)系”。此篇文章被Cell雜志評(píng)為年度最正確論文。我們研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞能夠經(jīng)過溶酶體釋放ATP、促使Ca2+波的擴(kuò)散，提出星形膠質(zhì)細(xì)胞的溶酶體調(diào)治性分泌功能擁有重要的生理病理意義。研究結(jié)果在Natcellbiol公布（2007,9(8):945-957）。被引用189次，其中被NatMed,Neuron,TrendsInNeurosci等國(guó)際頂級(jí)期刊多次引用。英國(guó)倫敦大學(xué)的出名神經(jīng)生理學(xué)教授Attwel在NatureRevNeurosci雜志(IF:31.67)撰文專題談?wù)?。英?guó)皇家大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)中心主任GeoffreyBurnstock在NatureReviewsDrugDiscovery(2008,7(7):575-90)(IF:37.243)撰文指出“這些研究為膠質(zhì)細(xì)胞功能的認(rèn)識(shí)帶來了新的改革”。2、在發(fā)現(xiàn)點(diǎn)2方面:對(duì)于腦缺血細(xì)胞周期調(diào)控控制膠質(zhì)疤痕形成的論文（代表性論文8）以封面文章公布于膠質(zhì)細(xì)胞領(lǐng)域的國(guó)際聲威期刊Glia，被引用73次。對(duì)于細(xì)胞周期調(diào)控控制脊髓損害后膠質(zhì)疤痕形成的發(fā)現(xiàn)，出名神經(jīng)生物學(xué)家MichalSchwartz教授在NatReviewsNeurosci(IF:31.376)上公布的綜述引用了我們的研究結(jié)果“Inhibitingastrocyteproliferationtoattenuatescarformation（BrainResearch,2007,”1154:206~214.）。作為封面文章在JNeurosciRes年公布的文章（2006,84:1053-10636）被評(píng)為該雜志12年來下載次數(shù)排名第6的文章。對(duì)于細(xì)胞周期調(diào)控在神經(jīng)元變性疾病中的作用，Neuron雜志（IF：15.744）多篇文章多次引用我們的論文?；谖覀兊南盗袆?chuàng)新性工作，ProgNeurobiology雜志主編邀請(qǐng)王偉教授撰寫的對(duì)于細(xì)胞周期調(diào)控與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的綜述性文章（代表性論文2），作為封面文章公布，在有關(guān)論文及綜述中已被引用66次，其中，哈佛大學(xué)神經(jīng)科Driver教授在BMJ(IF:16.378)上引用我們的研究結(jié)果，認(rèn)為“Alinkbetweencancerandneurodegenerationisplausibleastheyshareseveralgenesandbiologicalpathways.?！?、在發(fā)現(xiàn)點(diǎn)

3方面:我們研究海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)腦缺血的電生理反響的工作在Nature初版社隸屬雜志“JCerebBloodFlowMetab作為”當(dāng)期重點(diǎn)介紹文章公布（JCBFM,2008Mar;28(3):456-67,featuredarticle）。Rossi在NatNeurosci（2007Nov;10(11):1377-86）中的綜述（Astrocytemetabolismandsignalingduringbrainischemia）6次引用并必定我們的結(jié)果的重要性、奇特性和可信性。對(duì)于星形膠質(zhì)細(xì)胞空隙連結(jié)蛋白偶聯(lián)在生理、缺血條件下特點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，我們以封面文章公布在Glia雜志2010年的文章（XuGJ,WangW,etal,Glia,2010），當(dāng)前已被引用22次。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞特點(diǎn)性空隙連結(jié)通訊介導(dǎo)的損害信號(hào)路子參加了MCAO引誘的遠(yuǎn)端海馬繼發(fā)性損害。提示星形膠質(zhì)細(xì)胞Cx43蛋白介導(dǎo)的空隙連結(jié)通訊可能是未來腦卒中治療的潛藏靶點(diǎn)。結(jié)果公布在精神病學(xué)領(lǐng)域的頂級(jí)期刊AnnNeurol.(代表性論文1,2011,10(1):121-32),已被引用22次。4、代表性論文專著目錄MinjieXie,ChenjuYi,XiangLuo,ShabeiXu,ZhiyuanYu,YingxinTang,WenhaoZhu,YixingDu,LintaoJia,QiangZhang,QiangDong,WenzhenZhu,XiaZhang,BitaoBu,WeiWang*.GlialGapjunctionalcommunicationinvolvementinhippocampaldamageafterMCAO.AnnalsofNeurology.2011,10(1):121-32.WeiWang*,BitaoBu,MinjieXie,MinZhang,ZhiyuanYu,DedingTao.Neuralcellcycledysregulationandcentralnervoussystemdiseases.ProgNeurobiology,2009,89,1-17.ZhijunZhang,GangChen,WeiZhou,AihongSong,TaoXu,QingmingLuo,WeiWang,Xiao-songGuandShuminDuan*.RegulatedATPreleasefromastrocytesthroughlysosomeexocytosis.Naturecellbiology,2007,9(8):945~957.HanJ,KesnerP,Metna-LaurentM,DuanT,XuL,GeorgesF,KoehlM,AbrousDN,Mendizabal-ZubiagaJ,GrandesP,LiuQ,BaiG,WangW,XiongL,RenW,MarsicanoG,ZhangX.AcuteCannabinoidsImpairWorkingMemorythroughAstroglialCB(1)ReceptorModulationofHippocampalLTD.Cell.2012Mar2;148(5):1039-50.TongXP,LiXY,ZhouB,ShenWH,ZhangZJ,XuTL,DuanS*，Ca2+signalingevokedbyactivationofNa+channelsandNa+/Ca2+exchangersisrequiredforGABA-inducedNG2cellmigration,JCellBiol,2009,186:113-128.ZhangQ,LinCY,DongQ,WangJ,WangW*.RelationshipbetweenHLA-DRB1polymorphismandsusceptibilityorresistancetomultiplesclerosisinCaucasians:ameta-analysisofnon-family-basedstudies.AutoimmunRev.2011Jun;10(8):474-81.DingH,XuY,BaoX,WangX,C.uiG,WangW*,HuiR,WangDW*.ConfirmationofgenomewideassociationsignalsinChineseHanpopulationrevealsrisklociforischemicstroke.Stroke，2010;41(1):177-80.8)ZhuZ,ZhangQ,YuZ,ZhangL,TianD,ZhuS,BuB,XieM,WangW*.Inhibitingcellcycleprogressionreducesreactiveastrogliosisinitiatedbyscratchinjuryinvitroandbycerebralischemiainvivo.Glia.2007,55(5):546-558.5、主要達(dá)成人情況1、王偉排名第一行政職務(wù)：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院隸屬同濟(jì)醫(yī)院副院長(zhǎng)技術(shù)職稱：教授主任醫(yī)師工作單位：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院隸屬同濟(jì)醫(yī)院達(dá)成單位：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院隸屬同濟(jì)醫(yī)院對(duì)本項(xiàng)目技術(shù)創(chuàng)辦性貢獻(xiàn)：負(fù)責(zé)該項(xiàng)目整體思路的提出，詳細(xì)研究路線、科學(xué)假說的設(shè)定，各期項(xiàng)目申請(qǐng)，每個(gè)科學(xué)實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)、推行、數(shù)據(jù)收集和分析，項(xiàng)目?jī)?nèi)各自然現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)、新技術(shù)的成立和一些新見解的提出，科學(xué)論文的寫作和發(fā)表(代表性論文1-4,6-8)。達(dá)成該項(xiàng)目工作量占個(gè)人工作總量的60%。2、段樹民排名第二行政職務(wù)：院長(zhǎng)技術(shù)職稱：教授工作單位：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院達(dá)成單位：中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院對(duì)本項(xiàng)目技術(shù)創(chuàng)辦性貢獻(xiàn)：負(fù)責(zé)該項(xiàng)目整體思路的提出，在國(guó)際上首次發(fā)現(xiàn)缺血早期溶酶體分泌作用激活是胞外ATP和溶酶體酶增加的主要根源，揭示了膠質(zhì)細(xì)胞經(jīng)過溶酶體分泌釋放ATP的系統(tǒng)，為進(jìn)一步說明腦缺血早期神經(jīng)損害系統(tǒng)，搜尋腦保護(hù)治療靶點(diǎn)供應(yīng)了科學(xué)依據(jù)；參加項(xiàng)目申請(qǐng)以及科學(xué)論文的寫作和公布(代表性論文3,5)。達(dá)成本項(xiàng)目工作量占自己總工作量的40%。3、韓靜排名第三行政職務(wù)：無技術(shù)職稱：副教授工作單位：陜西師范大學(xué)達(dá)成單位：陜西師范大學(xué)對(duì)本項(xiàng)目技術(shù)創(chuàng)辦性貢獻(xiàn)：負(fù)責(zé)該項(xiàng)目整體思路的提出，首次在國(guó)際上報(bào)道了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞經(jīng)過釋放神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)治神經(jīng)元突觸可塑性，直接調(diào)控神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)，主控學(xué)習(xí)記憶的過程；參加項(xiàng)目申請(qǐng)以及科學(xué)論文的寫作和公布(代表性論文4)。達(dá)成本項(xiàng)目工作量占個(gè)人工作總量的40%。4、謝敏杰排名第四行政職務(wù)：無技術(shù)職稱：研究員工作單位：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院隸屬同濟(jì)醫(yī)院達(dá)成單位：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院隸屬同濟(jì)醫(yī)院對(duì)本項(xiàng)目技術(shù)創(chuàng)辦性貢獻(xiàn)：負(fù)責(zé)本項(xiàng)目研究平臺(tái)的成立，張開了電生理有關(guān)研究及空隙連結(jié)參加腦缺血的研究，特別是在國(guó)際上首次利用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)從電生理角度證明膠質(zhì)細(xì)胞比神經(jīng)元更耐受腦缺血損害，參加項(xiàng)目申請(qǐng)，以及科學(xué)論文的寫作和公布(代表性論文1-2,8)。達(dá)成本項(xiàng)目工作量占個(gè)人工作總量的60%。5、張旻排名第五行政職務(wù)：無技術(shù)職稱：教授、主任醫(yī)師工作單位：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院隸屬同濟(jì)醫(yī)院達(dá)成單位：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院隸屬同濟(jì)醫(yī)院對(duì)本項(xiàng)目技術(shù)創(chuàng)辦性貢獻(xiàn)：負(fù)責(zé)神經(jīng)細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)室的籌建，外國(guó)先進(jìn)技術(shù)向國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)室的移植和發(fā)展，首次采用特異性cdk控制劑側(cè)腦室連續(xù)灌輸對(duì)npc小鼠模型的神經(jīng)元變性進(jìn)行了干涉，并獲取了令人激勵(lì)的結(jié)果，為NPC的臨床治療提供了新的治療靶點(diǎn)，參加項(xiàng)目申請(qǐng)以及科學(xué)論文的寫作和公布(代表性論文2)。達(dá)成本項(xiàng)目工作量占自己總工作量的40%。6、達(dá)成人合作關(guān)系說明項(xiàng)目達(dá)成人王偉、段樹民、韓靜、謝敏杰、張旻都從事膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)損害的研究，擁有優(yōu)異的長(zhǎng)久合作關(guān)系。王偉、謝敏杰、張旻都屬于華中科技大學(xué)隸屬同濟(jì)醫(yī)院教育部神經(jīng)系統(tǒng)重要疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，屬于王偉教授率領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)。王偉、段樹民、韓靜長(zhǎng)久保持合作關(guān)系十余年，王偉教授作為子課題PI參加了段樹民院士作為首席科學(xué)家的科技部973項(xiàng)目“中樞神經(jīng)損害修復(fù)與功能重建中膠質(zhì)細(xì)胞的作用及意義”及國(guó)家自然科學(xué)基金重要研究計(jì)劃“感情與記憶的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)”，課題組間相互交叉合作，獲取了豐富