急性中毒致急性腎損傷

急性中毒致急性腎損傷第1頁/共44頁中國進入高速發(fā)展階段，安全隱患突出,化學物質(zhì)污染嚴重第2頁/共44頁近年來發(fā)生在我們身邊的化學恐怖事件

--1995年，清華女生朱令“鉈”中毒后無望掙扎11年。

--2002年，廣西柳州汽車運輸學校，200名學生因食用被投入甲胺磷農(nóng)藥的米粉中毒。

--2002年，廣東吳川，醫(yī)生黃湖為報復和破壞康樂第二幼兒園的聲譽，向其食堂投毒鼠強，致使70名兒童和2名教師中毒。

--2003年，法輪功陳兆福想通過“殺生”來提高功力，購買170包毒鼠強、11瓶甲胺磷農(nóng)藥，在浙江蒼南連續(xù)制造投毒殺人，導致17人死亡。

--2005年，天津發(fā)生超市牛奶投毒事件兩人中毒身亡。

--2007年，廣東汕頭億萬富商許偉杰鉈中毒死亡疑遭人投毒。

--2007年，黑龍江省中醫(yī)研究院的中毒事件，203人中毒。

--。。。。

第3頁/共44頁藥物導致急性腎損傷第4頁/共44頁

成為危害人民健康、影響社會穩(wěn)定的公共衛(wèi)生問題

在全國大醫(yī)院中，中毒病例已占急診就診人數(shù)的６％～８％，

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突發(fā)性事件增多

群體性中毒事件增多

人為投毒、自殺事件增多

相關食品質(zhì)量安全性事件明顯增多

毒物種類向多元化、隱匿性發(fā)展第5頁/共44頁急性腎衰竭的病因構(gòu)成

(TheMadridStudy:KidneyInt,1996,50:811)類型發(fā)病人數(shù)/每百萬人/年95%CIATN腎前性ARF慢性腎臟病基礎上的ARF梗阻性ARF腎小球腎炎（原發(fā)性或繼發(fā)性）急性腎小管間質(zhì)性腎炎血管炎其他血管性ARF864629236.33.53.52.379-9749-5224-3419-274.8-8.31.7-5.31.7-5.30.8-3.4總計209195-223第6頁/共44頁內(nèi)容提要可能機制臨床過程防治策略第7頁/共44頁8吸收：呼吸道、消化道、皮膚粘膜等途徑。代謝：肝臟:氧化、還原、水解、結(jié)合等后，毒性↓毒性↑排泄：

腎、胃、腸道皮膚、乳汁中毒致AKI的途徑腎臟既是排泄毒物的主要器官，又是毒物攻擊的靶器官第8頁/共44頁血流量豐富濃縮及重吸收功能排泄功能內(nèi)質(zhì)網(wǎng)豐富體內(nèi)代謝廢物藥物外來化學物質(zhì)一直接損傷二血液循環(huán)障礙三機械性反應四免疫反應第9頁/共44頁麻醉作用麻醉劑有強親脂性可通過血腦屏障抑制腦的功能

中毒直接導致AKI的可能機制

競爭受體阿托品阻斷毒蕈堿受體缺氧CO、二氧化碳、硫化氫、氰化物窒息干擾細胞膜細胞器的生理功能抑制酶的活力氰化物細胞色素氧化酶、重金屬含巰基的酶:有機磷ChE

工業(yè)性毒物農(nóng)業(yè)性毒物藥物性毒物植物性毒物動物性毒物日常性毒物與暴露強度（劑量×時間）有密切關系第10頁/共44頁生物性毒素有機溶劑腈化物醚類醛類酚類醇類重金屬合成染料有機酸酮類硫醇酰胺農(nóng)藥具有腎臟毒性的化學物質(zhì)約二、三百種，直接腎臟毒性間接腎臟毒性溶血免疫反應橫紋肌溶解腎小管內(nèi)形成結(jié)晶第11頁/共44頁1、線粒體是化學毒物攻擊的主要靶器官

細胞凋亡細胞損傷細胞壞死慶大霉素中毒性腎病，腎小管上皮細胞內(nèi)多數(shù)髓樣小體形成（電鏡，×5000）急性環(huán)孢素腎病，腎小管上皮顆粒和空泡狀病變，腎小球內(nèi)微血栓形成（Masson，×200）通透性改變氧利用障礙、過量氧自由基生成等第12頁/共44頁2.藥物引起的AKI發(fā)病機制氨基糖甙類抗生素高滲性溶質(zhì)靜脈注射免疫球蛋白腎小管壞死滲透性腎病腎小管上皮細胞損傷青霉素等抗生素鈣調(diào)蛋白抑制劑急性變態(tài)反應性間質(zhì)性腎炎慢性間質(zhì)性腎炎腎間質(zhì)損傷青霉胺/ACEI類藥物鹽酸肼苯噠嗪腎小球腎炎腎血管炎腎小球損傷梗阻性腎病晶體性腎病阿昔洛韋/印地那韋藥物間接引起AKI降低腎臟血流量ACEI類藥物NSAIDS類藥物第13頁/共44頁藥物性AIN病因發(fā)病機理病理表現(xiàn)臨床表現(xiàn)診斷治療14第14頁/共44頁3、重金屬對腎小管上皮細胞的損傷作用

汞中毒致AKI（PAS，×400）第15頁/共44頁

外源性化學物質(zhì)、溶血、腎小管內(nèi)出現(xiàn)細胞潰解物、腎間質(zhì)炎癥、過敏性血管炎等，引起血管痙攣，腎血流驟減。管型、結(jié)晶物、細胞潰解物等堵塞腎小管，引起間質(zhì)性水腫、血管壓迫、血液循環(huán)障礙腎小管重吸收功能障礙，通過管球反饋機制引起腎動脈收縮，使腎組織缺血缺氧，導致腎臟脂質(zhì)過氧化腎臟缺血氧化應激腎內(nèi)梗阻4、血液循環(huán)障礙第16頁/共44頁機制二血液循環(huán)障礙約有60%急性腎小管壞死系因腎臟血液循環(huán)未得到及時糾正所致

給予小鼠腎臟鉗夾22分鐘制造缺血性AKI的模型觀察缺血后不同時間腎功能的變化情況

TheKoreanJournalofInternalMedicine,2008,V23N2:64第17頁/共44頁5、機械性壓迫化學物結(jié)晶血細胞管型色素蛋白TH蛋白急性腎小管壞死，腎小管上皮細胞崩解壞死，壞死的細胞碎屑充塞官腔(HE，×200）急性腎小管壞死，集合管內(nèi)可見壞死崩解細胞碎屑(HE，×200）有些堵塞物本身的理化性質(zhì)可直接導致腎小管壞死。第18頁/共44頁6、免疫反應不少化學物質(zhì)可引起急性腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎等，造成腎損害急性間質(zhì)性腎炎，IgG沿腎小管基底膜線狀沉積，+++（熒光，×400）第19頁/共44頁7、干預腎小管上皮細胞再分化基因表型，轉(zhuǎn)分化為成纖維細胞

植物毒素中毒：急性馬兜鈴酸腎病腎小管上皮細胞刷狀緣脫落、細胞濁腫、壞死脫落形成上皮細胞管型，腎小管基底膜廣泛“裸膜”，罕見腎小管上皮細胞再生。細胞基質(zhì)增多，導致其“寡細胞性間質(zhì)纖維化”的病理特征形成。第20頁/共44頁8、生物毒素直接損傷內(nèi)皮細胞

生物毒素（如：金屬蛋白酶）分解內(nèi)皮細胞骨架破壞細胞基質(zhì)間粘附血管通透性增加巨噬細胞損傷細胞膜脂質(zhì)過氧化內(nèi)皮細胞損傷腎內(nèi)血流動力學紊亂NF-κB激活，釋放炎癥介質(zhì)AKI第21頁/共44頁內(nèi)容提要現(xiàn)狀可能機制臨床過程防治策略第22頁/共44頁突發(fā)中毒導致AKI的臨床過程整個病程可分成3個階段起始期恢復期持續(xù)期從接觸毒物至發(fā)生少尿，氨基糖苷類抗生素中毒起始期較短，四氯化碳中毒發(fā)生輸尿管周圍纖維化引起腎衰病程較長，有時到1～9周利尿開始是AKI第一個好轉(zhuǎn)的指標中毒物質(zhì)的不同導致AKI的病程長短不一病情嚴重程度亦各不同同一病期，臨床征象并無多大差異。表現(xiàn)為少尿期，平均8～15天。此期患者表現(xiàn)為進行性氮質(zhì)血癥，血肌酐尿素氮升高。易出現(xiàn)并發(fā)癥第23頁/共44頁第24頁/共44頁中毒致AKI，腎臟結(jié)構(gòu)和功能恢復的可能途徑炎癥因素終止腎臟內(nèi)浸潤的炎癥細胞類型開始變化單核巨噬細胞聚集、吞噬、表型轉(zhuǎn)化調(diào)節(jié)性T細胞聚集，發(fā)揮抗炎癥效應自分泌/旁分泌IL-10、CSF-1、VEGF等抗炎癥因子促細胞生長因子抑制細胞凋亡減輕炎癥反應炎癥消退殘存腎小管上皮細胞“去分化狀態(tài)”重現(xiàn)腎臟發(fā)育過程再分化、原位增殖、新細胞形成形成新的腎小管結(jié)構(gòu)恢復正常功能第25頁/共44頁26臨床表現(xiàn)及RIFLE標準診斷標準腹痛腹瀉少尿、無尿、血尿呼吸困難頭昏頭痛昏迷癱瘓患者有毒物接觸史；腎功能急劇下降，48h內(nèi)血肌酐增加到損傷前的1.5倍或增加26.4μmol/L，和/或尿量＜0.5ml/kg?h，持續(xù)6h以上。第26頁/共44頁生物毒素引起AKI的臨床類型河豚毒素麻痹性貝類毒素腹瀉性貝類毒素神經(jīng)性貝類毒素記憶喪失性貝類毒素腎小管壞死腎皮質(zhì)壞死蛇咬傷昆蟲叮咬腎小球腎炎血管炎間質(zhì)性腎炎腎病綜合癥第27頁/共44頁鑒別中毒伴慢性腎衰竭①病史及夜尿增多；②慢性病容、有并發(fā)癥如貧血嚴重（血紅蛋白多在80g/L以下）等；③B超檢查示雙腎縮小，結(jié)構(gòu)紊亂；④常伴有甲旁亢等第28頁/共44頁ARF診斷思路07四月202329腎衰竭慢性腎衰竭急性腎衰竭腎前性腎后性腎間質(zhì)性腎小球性腎血管性腎小管性腎性第29頁/共44頁ARF與CRF鑒別診斷07四月202330腎衰竭病史B超指甲肌酐血色素和鈣急性腎衰竭第30頁/共44頁診斷思路--是急性還是慢性短期內(nèi)出現(xiàn)少尿/無尿BUN/Scr增高慢性腎臟疾病或系統(tǒng)疾病史夜尿增多雙腎體積縮小/腎實質(zhì)變薄指甲肌酐水平增高貧血血鈣降低/血磷增高ARFCRF無有第31頁/共44頁

非少尿型的機制

各腎單位受損程度不同，小部分腎單位的腎小球濾過功能存在，但腎小管重新吸收功能顯著障礙。腎小管重新吸收功能損傷的程度重于腎小球濾過功能降低程度腎髓質(zhì)深部形成高滲狀態(tài)的能力降低，致使髓袢濾液中水分重吸收減少。第32頁/共44頁內(nèi)容提要現(xiàn)狀可能機制臨床過程防治策略第33頁/共44頁1、預防：全球變暖影響人類健康的驚人事件鏈1.有毒藻類可污染更多的海洋食品…2.赤潮形成海洋細菌暴增顯微鏡下的赤潮菌海洋死亡區(qū)低碳生活方式大量污水污染飲用水第34頁/共44頁2.關注密集人群的流動性易暴發(fā)諾瓦克病毒致群體性食物中毒，喜食生鮮帶來副溶血性弧菌食物中毒事件居多海產(chǎn)品的廣泛輸入帶來雪卡毒素及麻痹性貝類毒素致生物毒素中毒。香港特別行政區(qū)政府統(tǒng)計處.香港統(tǒng)計年刊2010[M].香港：政府印務局，2011：32-58第35頁/共44頁針對生活性中毒、職業(yè)性中毒和軍事毒劑中毒，利用傳統(tǒng)媒體、網(wǎng)絡、社會公益活動、國際特定日等形式，進行有關生物毒素的科普宣教3、

科普：提高國民的防毒意識。

第36頁/共44頁4、治療原則1、立即停止毒物接觸（徹底清創(chuàng)，腫脹部位切開引流）2、清除體內(nèi)尚未吸收的毒物3、促進已吸收毒物的排出4、特殊解毒藥物的應用（抗蛇毒血清）5、AKI的治療,早期采用血液凈化治療第37頁/共44頁

早期、短期應用中小劑量糖皮質(zhì)激素

穩(wěn)定紅細胞膜,抑制溶血；

抗休克，降低血清反應抑制NF-κB活性提高機體耐受性降低白細胞與內(nèi)皮的炎癥級聯(lián)反應第38頁/共44頁建議－開始治療時機AKI的RIFLE診斷標準

重癥AKI單純型AKI第39頁/共44頁RightCare!RightNow!毒素的理化特性影響血液凈化的清除效果

對選擇血液凈化方式有重要影響彌散置換對流吸附超濾血液凈化40第40頁/共44頁半衰期＝0.693×分布容積／清除率，通常超過5個半衰期，體內(nèi)毒物殘留僅剩3％分子質(zhì)量清除率半衰期分布容積蛋白結(jié)合率溶解性影響毒物血液凈化清除的因素