EGFR簡(jiǎn)介2012年3月26課件

2012.3.26表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是一種酪氨酸激酶受體(RTK)，位于第7號(hào)染色體，由28個(gè)外顯子組成，編碼1186個(gè)氨基酸，其糖蛋白分子量約170kDa。EGFR廣泛分布于哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞表面，EGFR信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化等生理過(guò)程發(fā)揮重要的作用。EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相關(guān)信號(hào)通路中關(guān)鍵因子的活性或細(xì)胞定位異常，均會(huì)引起腫瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的發(fā)生。TKIntracellularDomainTransmembraneDomainExtracellularDomainEGFR結(jié)構(gòu)EGFR家族有4個(gè)結(jié)構(gòu)相似的受體分子:ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)、ErbB4(HER4)，同屬于受體酪氨酸激酶(RTKS)。EGFR家族與癌癥：TyrosinekinaseCancerassociationsErbB1(EGFR)乳腺癌,卵巢癌,肺癌,神經(jīng)膠質(zhì)瘤等ErbB2(HER2)乳腺癌,卵巢癌,胃癌,肺癌,結(jié)直腸癌等ErbB3(HER3)乳腺癌ErbB4(HER4)乳腺癌,顆粒細(xì)胞瘤TKTKTKerbB1

HER1EGFRerbB2HER2erbB3HER3erbB4HER4Nospecific

ligands-

oftenactsas

dimerpartnerHeregulinsNRG2NRG3Heregulinsβ-cellulinEGF,TGFa,

bCellulinAmphiregulin,HB-EGFTKTKTKTKerbB1

HER1EGFRerbB2HER2neuerbB3HER3erbB4HER4EGFRHomoDimerisationTKTKTKerbB1

HER1EGFRerbB2HER2neuerbB3HER3erbB4HER4HeteroDimerisation癌細(xì)胞Gene

TranscriptionG0G1PrimingSG2MCellCycleGrowthFactors+生長(zhǎng)因子在細(xì)胞周期中的作用ReceptorsTKEGFR在正常細(xì)胞中TKATPATPCellProliferationAntiapoptosisAngiogenesisGeneTranscriptionCellCycleProgression+TKTKEGFR在腫瘤細(xì)胞中Survival

(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGenetranscriptionMAPKProliferation/

maturationChemotherapy/

radiotherapy

resistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2NormalCellCancerousCellUpRegulationMutationEGFR在惡性腫瘤中的表達(dá)EGFR在惡性腫瘤中的表達(dá)EGFR抑制劑抗EGFR單克隆抗體：

IMC-225、ABX-EGF等EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）（小分子,作用于COOH-端ATP結(jié)合部位）IMC-225單克隆抗體臨床前體外研究：抑制上皮癌、前列腺癌、肝癌、直腸癌的腫瘤生長(zhǎng)；與毒素、藥物或放射性核素結(jié)合后成為

靶向性生物制劑激活人體免疫效應(yīng)細(xì)胞EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）（小分子,作用于COOH-端ATP結(jié)合部位）QuinqzolinesEGFR

IC50(nM)

Development

stage

ZD1839

23

PhaseIII

OSI-774

20

Phase

IIICI-10332Phase

I

EKB-5691.33PreclinicalPD1683930.7Preclinical

GW20169.2

PreclinicalEGFR-TKI酪氨酸激酶抑制劑ZD1839臨床前研究顯示:ZD1839特異性抑制EGFR酪氨酸激酶活性。適用于治療既往接受過(guò)化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線用藥。2003年5月被FDA批準(zhǔn)