藥劑學-第二章

第三節(jié)藥物制劑的質(zhì)量管理0000第一頁，共86頁。藥典（pharmacopoeia)是一個國家記載藥品標準、規(guī)格的法典，一般由國家藥典委員會組織編纂、出版，并由政府頒布、執(zhí)行，具有法律約束力。收載品種:收載療效確切、副作用小、質(zhì)量穩(wěn)定的常用藥品及其制劑，并明確規(guī)定了這些品種的質(zhì)量標準。在制劑通則中還規(guī)定各種劑型的有關(guān)標準、檢查方法等。作用:作為藥品生產(chǎn)、檢驗、供應和使用的依據(jù)。第二頁，共86頁。ChinesePharmacopoeiaFirstEdition(1930)第三頁，共86頁。一、藥典歷程1.《中華人民共和國藥典》；2.迄今為止，為第十版，1953，1967，1977，1985，1990，1995，2000，2005，2010，2015。3.自2005版開始，增加第三部，生物制品；4.2015版增加四部:輔料篇。第四頁，共86頁。1.中國藥典(1)版本1930年版1953年版1963年版1977年版1985年版1990年版1995年版2000年版2005年版(2)部數(shù)一部收載中藥二部收載化學藥品、抗生素、生物制品及其制劑(3)內(nèi)容組成凡例正文附錄索引第五頁，共86頁。一部：藥材及飲片、植物油脂和提取物、成方和單方制劑二部：化學藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品和藥用敷料。三部：生物制品，首次將《中國生物制品規(guī)程》并入藥典2005《藥典》第六頁，共86頁。凡例是解釋和正確地使用藥典進行質(zhì)量檢定的原則.把與正文品種，附錄及質(zhì)量檢定有關(guān)的共性問題加以規(guī)定，避免在全書中重復說明.《藥典》內(nèi)容凡例、正文、附錄、索引第七頁，共86頁。國外藥典美國藥典:USP日本藥典:JP英國藥典:BP歐洲藥典:EP國際藥典:IP第八頁，共86頁。國家藥品標準藥典＋局頒標準+國家注冊標準；局頒標準的收載內(nèi)容:經(jīng)批準未列入藥典的藥品；藥典收載過，而現(xiàn)行藥典未載入者；國家注冊標準:CFDA批準申請人特定藥品的標準；第九頁，共86頁。2008年又劃歸到衛(wèi)生部2013.3：國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）衛(wèi)生部國務院2003：國家食品藥品監(jiān)督管理總局（SFDA）1998：國家藥品監(jiān)督管理局（SDA）國家醫(yī)藥管理局衛(wèi)紀委藥監(jiān)機構(gòu)的改組第十頁，共86頁。處方藥與非處方藥處方:醫(yī)療和生產(chǎn)部門用于藥劑調(diào)制的一種重要書面文件。法定處方:主要是指國家藥品標準收載的處方.醫(yī)師處方:是醫(yī)師對個別病人用藥的書面文件.第十一頁，共86頁。處方藥和非處方藥處方藥:(prescriptiondrugs)是必須憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方才可調(diào)配、購買，并在醫(yī)生指導下使用的藥品。非處方藥:(nonprescriptiondrugs)是由專家遴選的、不需憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方，患者可以自行判斷、購買和使用的藥品.OverTheCounter,OTC.第十二頁，共86頁。GMP、GSP、GCP、GLP生產(chǎn):Manufacturing經(jīng)營:Supply臨床:Clinical非臨床:LaboratoryGAP:中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GPP:醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范GUP:藥品使用質(zhì)量管理規(guī)范第十三頁，共86頁。檢查對象人生產(chǎn)環(huán)境藥品制劑生產(chǎn)的全過程GMP---GoodManufacturingPracticeGMP的三大要素1、人為產(chǎn)生的錯誤減小到最低；2、防止對醫(yī)藥品的污染和低質(zhì)量醫(yī)藥品的產(chǎn)生.3、保證產(chǎn)品高質(zhì)量的系統(tǒng)設計.第十四頁，共86頁。是在規(guī)定試驗條件下，進行藥效、毒性動物試驗的準則：對急性，亞急性，慢性毒性試驗，生殖試驗，致癌，致畸，致突變以及其它毒性試驗等臨床前安全試驗作出規(guī)定，是保證藥品安全有效的法規(guī).GLP的檢查對象:相應的實驗設施適當?shù)膭游镲曫B(yǎng)設施人GLP---GoodlaboratoryPractice第十五頁，共86頁。指在人體進行的藥品系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗用藥品的作用及不良反應等。制定GCP目的：保證臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果科學可靠，保證受試者的權(quán)益并保障其安全。GCP---GoodClinicalPracticeGCP的檢查對象:人第十六頁，共86頁。人GCP的檢查對象第十七頁，共86頁。第二章藥物劑型與劑型的設計第十八頁，共86頁。為何要進行藥物設計藥物制劑設計是新藥研究和開發(fā)的起點，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應性的重要環(huán)節(jié)。藥物制劑的設計的目的是根據(jù)臨床用藥的需要及藥物的理化性質(zhì)，確定合適的給藥途徑和藥物劑型。第十九頁，共86頁。第一節(jié)藥物劑型和制劑設計的基本原則第二十頁，共86頁。藥物劑型設計的基本原則藥物的理化性質(zhì)和生物學特性穩(wěn)定性（體內(nèi)體外）、有無首過效應？臨床治療的需要發(fā)病部位？病情是否緊急？臨床用藥的順應性特殊人群？工作閑忙？第二十一頁，共86頁。1.口服給藥①在胃腸道內(nèi)吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是發(fā)揮療效的重要保證；②避免胃腸道的刺激作用；③具有良好的外部特征：如芳香氣味、可口的味覺、適宜的大小及給藥方法；④適于特殊用藥人群，如老人與兒童常有吞咽困難，應采用液體劑型或易于吞咽的小體積劑型?？诜┬驮O計的一般要求：第二十二頁，共86頁。2.注射給藥設計注射劑型時，根據(jù)藥物性質(zhì)與臨床要求可選用溶液劑、混懸劑、乳劑等，并要求無菌、無熱原，刺激性小等。需長期給藥時，可采用緩釋注射劑。對于在溶液中不穩(wěn)定的藥物，可考慮制成凍干制劑和無菌粉末，用時溶解。第二十三頁，共86頁。3.皮膚或粘膜部位給藥特點：親和性、鋪展性或粘著性。按用藥部位和目的選擇適宜的劑型。適合于腔道給藥的劑型，一般要容量小、劑量小、刺激性小。第二十四頁，共86頁。（二）藥物的理化性質(zhì)及給藥途徑和

劑型的確定藥物理化性質(zhì)是藥物制劑設計的基本要素之一。把握藥物的理化性質(zhì)在進行藥物制劑設計時，應充分考慮理化性質(zhì)的影響，其中最重要的是溶解度和穩(wěn)定性。找出制劑研發(fā)的重點選擇適宜的劑型、輔料、制劑技術(shù)或工藝第二十五頁，共86頁。對于易溶于水的藥物，可以制成各種固體或液體劑型，適合于各種給藥途徑。對于難溶性藥物，不宜制成溶液劑。更不適合制成注射給藥劑型，但給與一定條件時，也可制成溶液劑（包括注射劑），但必須注意藥物的重新析出，防止由此帶來的不良反應。1.溶解度第二十六頁，共86頁。外界因素（如空氣、光、熱、氧化、金屬離子等）的作用，使藥物常常發(fā)生分解，療效降低，甚至產(chǎn)生未知的毒性物質(zhì)。進行劑型設計時，必須將穩(wěn)定性作為考察的主要內(nèi)容之一。穩(wěn)定性較差的藥物，可以選擇比較穩(wěn)定的劑型，如固體劑型或加隔離層，薄膜衣片可減少與外界的接觸，減少分解。2.穩(wěn)定性第二十七頁，共86頁。藥物制劑設計的基本原則安全性有效性質(zhì)量可控性穩(wěn)定性順應性成本、知識產(chǎn)權(quán)等第二十八頁，共86頁。1.安全性（safety)藥物的毒副反應主要來源于化學結(jié)構(gòu)藥物本身，也與藥物制劑的設計有關(guān)。吸收迅速的藥物，在體內(nèi)的藥理作用強，但產(chǎn)生的毒副作用也大。對于治療指數(shù)低的藥物，宜設計成控緩釋制劑.對機體本身具有較強刺激性的，可通過調(diào)整制劑處方和設計適合的劑型降低刺激性。第二十九頁，共86頁。2.有效性（effectiveness）生理活性很高的藥物，如果制劑設計不當，有可能在體內(nèi)無效。藥物的有效性既與給藥途徑有關(guān)，也與劑型及劑量等有關(guān)。藥物制劑的設計可從藥物本身特點或治療目的出發(fā)，采用制劑的手段克服其弱點，充分發(fā)揮其作用，增強藥物的有效性。第三十頁，共86頁。4.穩(wěn)定性（stability）在組方時不可選擇有處方配伍禁忌或在制備過程中對藥物穩(wěn)定性有影響的工藝。對新制劑的制備工藝研究過程要進行10天的影響因素考察，考察處方及制備工藝對藥物穩(wěn)定性的影響，以篩選更為穩(wěn)定的處方與制備工藝。還要考察制劑在貯藏和使用期間的穩(wěn)定性。如有不穩(wěn)定性發(fā)生可采用調(diào)整處方，優(yōu)化制備工藝，或改變包裝等方法來解決。第三十一頁，共86頁。5.順應性（compliance）順應性是指病人或醫(yī)護人員對所用藥物的接受程度。順應性的范疇包括制劑的使用方法、外觀、大小、形狀、色澤、嗅味等多個方面。難被病人所接受的給藥方式或劑型，不利于治療。第三十二頁，共86頁。第二節(jié)藥物制劑的研究第三十三頁，共86頁。藥品的注冊CFDA規(guī)定，根據(jù)藥品注冊申請人的申請，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性進行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。分類:（1）新藥申請；（2）仿制藥申請；（3）進口藥品申請及補充申請；（4）再注冊申請。未曾上市，改變劑型，給藥途徑，增加新的適應癥，仿制的生物制品已有國家標準的藥品改變、增加、取消原批準事項有效期滿后繼續(xù)生產(chǎn)，進口藥再注冊；第三十四頁，共86頁。臨床藥理學研究四期臨床實驗：I期：人體安全性評價，20-30例健康成年志愿者，觀察人體對于受試藥耐受程度和人體藥動學特征，為指定臨床研究的給藥方案提供依據(jù)；II期：初步的藥效學評價實驗，采用隨機、雙盲、對照實驗，人數(shù)≥100；III期：擴大的多中心臨床實驗，隨機、對照，進一步陪你骨架受試者的有效、安全性、利益和風險；患者≥300，為新藥注冊申請?zhí)峁┮罁?jù)；IV期：批準上市后進行的監(jiān)測，又稱售后調(diào)研。第三十五頁，共86頁。十四、藥物注冊分類中藥、天然藥物注冊分類1.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。2.新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3.新的中藥材代用品。4.藥材新的藥用部位及其制劑。5.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6.未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑。7.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9.仿制藥。第三十六頁，共86頁。十四、藥物注冊分類化學注冊分類1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復方制劑；（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準的新適應癥。2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。第三十七頁，共86頁。3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥。4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。第三十八頁，共86頁。藥物制劑的主要研究內(nèi)容一、課題的立項依據(jù)；二、藥物制劑的處方前研究；三、處方篩選與制備工藝研究；四、制劑質(zhì)量控制及質(zhì)量標準的修訂；五、制劑穩(wěn)定性研究；六、藥物制劑產(chǎn)品的包裝。第三十九頁，共86頁。新藥上市需進行的工作：①藥理活性篩選；②初步毒理學及分析方法研究；③處方前工作；④臨床研究；⑤處方與制備工藝研究；⑥申報工作。第四十頁，共86頁。處方設計前工作流程圖第四十一頁，共86頁。處方前工作主要任務：①獲取新藥的相關(guān)理化常數(shù)；②測定藥物動力學參數(shù)；③測定與處方有關(guān)的物理性質(zhì)；④測定新藥與普通輔料間的相互作用；這些工作可作為研究人員在處方設計和生產(chǎn)開發(fā)中選擇最佳劑型、工藝和質(zhì)量控制的依據(jù)，從而達到藥物制劑的安全性、有效性、穩(wěn)定性和可控性。第四十二頁，共86頁。藥物制劑設計的主要環(huán)節(jié)處方前研究處方研究工藝研究包裝材料選擇注冊申請工藝驗證穩(wěn)定性研究中試生產(chǎn)第四十三頁，共86頁。文獻檢索1.CAChemicalAbstracts2.MEDLINE3.中國藥學文摘4.網(wǎng)絡檢索

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了解國內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀，專利、試驗數(shù)據(jù)及方法等。第四十四頁，共86頁。藥物的理化性質(zhì)（一）溶解度和pKa藥物溶解度小于1mg/ml可能存在生物利用度的問題藥物的脂溶性：藥物的脂溶性用油／水分配系數(shù)表示，分配系數(shù)越大，藥物擴散就越快。藥物的解離度：非解離型藥物因其脂溶性大，才能溶入脂質(zhì)膜中，易于通過生物膜。處方前工作首先應測定溶解度和pKa，其意義是溶解度在一定程度上決定藥物能否成功制成注射液或溶液劑。藥物的pKa值可使研究人員應用已知的變化解決溶解度問題或選用合適的鹽，以提高制劑穩(wěn)定性。第四十五頁，共86頁。藥物的解離常數(shù)pKa和體液pH值的關(guān)系式Handerson-Hasselbach公式:酸性藥物：堿性藥物：酸性藥物的pKa>消化液pH時，分子型比例高，二者相等時，非解離型＝解離型；pKa<消化液pH時，離子型增加，吸收減少?？偨Y(jié)：酸酸堿堿易吸收，酸堿堿酸易排泄。Lg部分越大，分子型越多，解離越少pKa為固定值，pH卻是可以人為改變的。第四十六頁，共86頁。弱酸性藥物如水楊酸和巴比妥類藥物在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收；弱堿性藥物如奎寧、麻黃堿、氨苯砜、地西泮在胃中幾乎全部呈解離型形式，呈離子型，很難被吸收；堿性極弱的咖啡因和茶堿，在酸性介質(zhì)中解離也很少，在胃中易被吸收；強堿性藥物如胍乙啶在整個胃腸道中多是離子化的，以及完全離子化的季銨鹽類和磺酸類藥物，消化道吸收很差。第四十七頁，共86頁。藥物的溶解度溶解度1→10→30→100→1000→10000→以上極易溶解 系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑不到1ml中溶解；易溶 系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑1～不到10ml中溶解；溶解 系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑10～不到30ml中溶解；略溶 系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑30～不到100ml中溶解；微溶 系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑100～不到1000ml中溶解;極微溶解 系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑1000～不到10000ml中溶解；幾乎不溶或不溶 系指溶質(zhì)1g(ml)在溶劑10000ml中不能完全溶解。第四十八頁，共86頁。溶解度通常遵循“相似相溶原理”；在藥劑工作中常用的溶劑是水、0.9%NaCl、0.1mol/LHCl以及pH6.8的磷酸鹽緩沖液?？杉尤氲谋砻婊钚詣┦峭聹?、司盤、十二烷基硫酸鈉，可能加入的溶劑是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。第四十九頁，共86頁。增加溶解度的方法調(diào)節(jié)pH（成鹽）——硫酸～，馬來酸～復合溶劑（潛溶性）:四個醇:乙、PEG、甘、丙二助溶（形成絡合、復合物）:小分子增溶（小分子和聚合物膠束）:表活固體分散物和包合物（環(huán)糊精即CD）等第五十頁，共86頁。溶出速率常規(guī)制劑：崩解度為主要的吸收限制因素；難溶性藥物：溶出速度為主要的吸收限制因素。溶出速率理論：Noyes-Whitney方程。第五十一頁，共86頁。Noyes-Whitney方程dC/dt=DS(Cs-C)/hD—擴散系數(shù)；S---固體藥物表面積；Cs—藥物在飽和層濃度；C—t時間時的藥物濃度漏槽狀態(tài)：在溶出為限速過程的吸收中，溶解的藥物迅速被吸收。簡化公式：dC/dt=KSCsK=D/h增加溶出速率的方法：?增加藥物顆粒表面積；?增加溶解度；第五十二頁，共86頁。油水分配系數(shù)油/水分配系數(shù)是分子親脂特性的度量，在藥劑學研究中主要用于預見藥物在組織的滲透或吸收難易程度。分配系數(shù)（partitioncoefficient，P）代表藥物分配在油相和水相中的比例。P=在油相中藥物的質(zhì)量濃度在水相中藥物的質(zhì)量濃度

分配系數(shù)越大，藥物擴散就越快第五十三頁，共86頁。多晶型多晶型（polymorphism）一種物質(zhì)存在著一種以上的晶型。多晶型物質(zhì)的化學成分相同，但其結(jié)晶內(nèi)部的物理晶格結(jié)構(gòu)不同（在宏觀上表現(xiàn)出不同的熔點、密度、溶解度、溶出速度以及化學穩(wěn)定性等）。第五十四頁，共86頁。具有多晶型的化合物，只有一種晶型是穩(wěn)定的，其他的晶型都不穩(wěn)定。穩(wěn)定型具有較高的熔點、較好的穩(wěn)定性、較低的溶解度和溶出速度。藥物的晶型往往可以決定其吸收速度和臨床藥效。如無定形的新霉素第五十五頁，共86頁。無味氯霉素多晶型轉(zhuǎn)換示意圖A型---穩(wěn)定型,無效型 B型---亞穩(wěn)定型,溶解快,易吸收第五十六頁，共86頁。制備多晶型的常用方法：1）藥物用不同溶劑溶解→結(jié)晶（溫度、濃度有影響）如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型2）加熱熔融后，控制冷卻速度如：可可豆脂有4種晶型，栓劑制備時應特別注意3）加入晶種（不溶的添加物）為什么藥物合成追求穩(wěn)定晶型，而藥劑制劑卻常追求高能態(tài)晶型？第五十七頁，共86頁。多晶型對藥物制劑可能產(chǎn)生一系列問題，可能導致藥物制劑的外觀、穩(wěn)定性、有效性等發(fā)生改變。如：a）軟膏劑中的結(jié)晶的變化和形成b）混懸劑結(jié)晶的長大和轉(zhuǎn)型c）溶液劑中穩(wěn)定態(tài)結(jié)晶的沉淀析出d）固體制備工藝、條件可影響藥物晶型的改變（研磨、干燥溫度、濕法制粒的溶劑等）無味氯霉素濕顆粒在80℃以上干燥形成無效型（A型）胰島素鋅混懸劑（含無定型和穩(wěn)定型結(jié)晶）→速效和長效氟氫潑尼松植入劑穩(wěn)態(tài)型吸收速率較低（改變作用速度）無定型青霉素G穩(wěn)定性較結(jié)晶型差那格列奈不同結(jié)晶→粉體粘性、流動性差異→粘沖、可壓性→崩解、溶出第五十八頁，共86頁。多晶型測定方法a）溶出速度法：亞穩(wěn)態(tài)>穩(wěn)態(tài)b）差示熱分析法（DTA）和差示掃描量熱法（DSC）

根據(jù)吸（放）熱峰大小、位置的差異分析熱重法：以加熱過程中的重量變化情況分析c）X-衍射法：衍射譜差異（晶格能差異造成）d）IR光譜法：晶格能差異造成e）熱臺顯微觀察法：外觀、折射的變化第五十九頁，共86頁。粉體學性質(zhì)藥物的粉體學性質(zhì)包括形狀、粒子大小及分布、密度、表面積、孔隙率、流動性、可壓性、附著性、吸濕性等。粉體學研究藥物本身的粉體性質(zhì)及改變其粉體性質(zhì)的方法及技術(shù)，如微粉化、表面改性、輔料配伍、設備、粉體加工過程理論等。第六十頁，共86頁。粉和粒<100um:粉，流動性差；>100um:粒，流動性好；制藥為何要先制備顆粒？為了改善流動性和可壓性第六十一頁，共86頁。a.粒徑與粒徑分布OstwaldFrendulich方程:難溶藥物:藥物分散度越大，粉末越細，溶解度越大M——分子量；σ——固液界面張力；ρ——藥物密度；R——氣體常數(shù)；T——絕對溫度；r1:微粒1的粒徑；r2::微粒2的粒徑；S1，S2:溶解度第六十二頁，共86頁。粉體的性質(zhì)粒子大小表示方法：★★★定方向徑：顯微鏡下測得按同一方向測得的粒子徑；等價徑：外接圓直徑體積等價徑：等體積球體直徑，庫爾特計數(shù)器測得篩分徑：篩分法測得的直徑有效徑：Stoke‘s公式【液體沉降】第六十三頁，共86頁。粉體粒徑測定方法方法使用情況顯微鏡法【定方向徑】0.5~100μm庫爾特計數(shù)法【體積等價徑】測定混懸、乳劑、脂質(zhì)體、粉末藥物沉降法【有效徑】100μm以下篩分法45μm以下第六十四頁，共86頁。b.流動性流動性的決定因素：休止角+流出速度粉體堆積層的自由斜面與水平面形成的最大夾角休止角(θ)小，流動性好。休止角≤40℃時，可以滿足生產(chǎn)流動性的需要。常用的測定方法有：注入法、排出法、傾斜角法等。流出速度：是將粉體加入漏斗中測定全部粉體流出所需的時間。第六十五頁，共86頁。c.吸濕性CRH——臨界相對濕度CRH是水溶性藥物的固有特征，藥物吸濕性大小的衡量指標。每種水溶性藥物均有固定的CRH值；值越大，越不易吸濕；混合物的CRH等于各藥物CRH的乘積，與各組分的比例無關(guān)。對于水溶性藥物，CRHAB≈CRHA×CRHB

【elder假說】水不溶性藥物的吸濕性具有加和性。第六十六頁，共86頁。d.黏附性和黏著性粒度越細，越容易發(fā)生黏附，越易吸水。改善方法:增大粒徑；加入助流劑；加入表面活性劑；第六十七頁，共86頁。e.粉體的潤濕性★★潤濕：固體界面由固-氣轉(zhuǎn)為固-液的現(xiàn)象；粉體的潤濕性由接觸角表示，接觸角小，粉體潤濕性好。接觸角最小0℃，最大為180℃將粉體壓縮成平面后，滴上液滴測定第六十八頁，共86頁。穩(wěn)定性水解氧化光照溫度（每↑10℃，速度:↑2～4倍）第六十九頁，共86頁。3.生物藥劑學性質(zhì)藥物的溶出度與藥物的生物藥劑學分類I：高水溶性、高滲透性，吸收取決于胃排空速率【供不應求，胃→腸】；II：低水溶性、高滲透性，吸收取決于溶解速度；【限速過程：溶出】III：高水溶性、低滲透性，吸收取決于滲透率；【限速過程：跨膜轉(zhuǎn)運】；IV：低水溶性、低滲透性，吸收困難；第七十頁，共86頁。生物藥劑學性質(zhì)吸收:分布:分布代謝:排泄第七十一頁，共86頁。影響藥物吸收的生理因素1.胃腸液的成分及性質(zhì)胃液中酸多，故有利于弱酸性藥物吸收；腸道中偏堿性，利于弱堿性藥物的吸收；2.胃腸道運動胃腸道蠕動胃排空：加快：胃吸收減少，腸道吸收↑，減少胃內(nèi)藥物的破壞；腸道特定部位吸收的藥物↓；減慢：與上面相反；速率隨胃內(nèi)容物體積的增大而增大；影響胃排空的因素：食物、內(nèi)容物黏度、滲透壓、水、藥物影響第七十二頁，共86頁。3.循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運首過效應：由消化道上皮細胞吸收的藥物經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運，進入肝臟后會被酶代謝一部分，導致進入體循環(huán)的藥量減少；胃吸收的藥量隨胃血流量的增加而增大；結(jié)構(gòu)與脂肪類似的藥物及大分子藥物可經(jīng)消化道向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運，從而避免肝臟的首過效應。第七十三頁，共86頁。4.食物的影響食物消耗胃腸內(nèi)水分，使固體制劑的崩解、溶出變慢；食物增加胃腸內(nèi)容物黏度，阻礙藥物擴散，減慢吸收；延長胃排空時間；食物促進膽汁分泌，增加難溶性藥物的吸收量；食物改變胃腸道pH值，影響弱酸弱堿藥物的吸收；食物與藥物產(chǎn)生的理化作用，影響藥物的吸收。第七十四頁，共86頁。5.胃腸道代謝作用胃蛋白酶可降解多肽及蛋白類藥物→失效；脂肪酶→溶蝕脂肪、臘類基質(zhì)；結(jié)腸酶→結(jié)腸靶向藥物；6.疾病因素疾病→胃腸道pH變化；胃酸缺乏、腹瀉、甲狀腺低下，肝腎不全；第七十五頁，共86頁。影響分布的因素藥物與組織的親和力親和力越強，越容易在此組織蓄積；血液循環(huán)系統(tǒng)：血流量越大，分布越快；藥物與血漿蛋白結(jié)合力結(jié)合型：暫時失效，可逆釋放，貯庫形式；游離型：有效形式，分布入組織；結(jié)合率越高，潛在毒性反應發(fā)生率越高。微粒給藥系統(tǒng)不同體積分布部位不同（<7um：肝脾｜>7um：肺）靶向制劑：靶組織高度分布，減小不良反應。第七十六頁，共86頁。（四）影響藥物代謝的因素 給藥途徑和劑型的影響胃腸道給藥，非胃腸給藥；胃腸劑型，非胃腸劑型；給藥劑量的影響低劑量：1級代謝；高劑量：0級代謝反應的立體選擇性手性藥物發(fā)生異構(gòu)體代謝酶誘導作用和抑制作用酶誘導劑→藥效降低；酶抑制劑→藥效增加第七十七頁，共86頁。影響排泄的因素腎小球濾過加壓過濾：腎小球毛細血管壓>膠體滲透壓＋囊內(nèi)壓；腎小管分泌主動轉(zhuǎn)運：有機酸轉(zhuǎn)