藥物分析第十一章制劑課件

1、制劑分析的特點(diǎn)2、制劑分析結(jié)果的計(jì)算3、附加成份對(duì)活性成分含量測定的干擾及排除4、復(fù)方制劑分析的特點(diǎn)，掌握其基本分析示例第十一章主要內(nèi)容1第一頁，共84頁。第一節(jié)藥物制劑分析的特點(diǎn)為了防治和診斷疾病的需要；保證藥物用法和用量的準(zhǔn)確；增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性；為了藥物使用、貯存和運(yùn)輸?shù)姆奖悖谎娱L藥物的生物利用度；降低藥物的毒性和副作用。藥物制成制劑的目的一、2第二頁，共84頁。制劑分析就是利用物理、化學(xué)或生物測定方法對(duì)不同劑型的藥物進(jìn)行的檢驗(yàn)分析。二、制劑及制劑分析（一）定義所謂藥物制劑，從狹義上來講，就是藥物的劑型，如針劑、片劑、膏劑、湯劑等等，從廣義上來講是臨床和藥店出售的藥品。3第三頁，共84頁。符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥賦形劑、稀釋劑附加劑（穩(wěn)定劑、防腐劑、著色劑）不同制劑4第四頁，共84頁。中國藥典（2000年版）二部（18種）片劑膠囊劑滴眼劑露劑膜劑注射劑軟膏劑茶劑酊劑眼膏劑氣霧劑乳劑栓劑滴丸劑糖漿劑混懸劑口服溶液劑（口服劑）顆粒劑5第五頁，共84頁。1.檢驗(yàn)項(xiàng)目和要求不同制劑分析的特點(diǎn)（與原料藥的區(qū)別）（二）6第六頁，共84頁。例VitC原料制劑（片）[性狀]熔點(diǎn)，比旋度外觀顏色[鑒別]化學(xué)法，IR化學(xué)法[檢查]溶液的澄清度與顏色溶液的顏色熾灼殘?jiān)亓坎町愯F，銅，重金屬崩解時(shí)限[含量測定]碘量法碘量法7第七頁，共84頁。一般原料藥項(xiàng)下的檢查項(xiàng)目不需重復(fù)檢查，只檢查在制備和儲(chǔ)運(yùn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)及制劑相應(yīng)的檢查項(xiàng)目。如：應(yīng)檢查鹽酸普魯卡因注射液“對(duì)氨基苯甲酸”,阿司匹林片“水楊酸”。8第八頁，共84頁。阿司匹林原料藥“水楊酸”≤0.1%阿司匹林片“水楊酸”≤0.3%2.雜質(zhì)限量的要求不同9第九頁，共84頁。3.含量表示方法及合格范圍不同%標(biāo)示量的%阿司匹林≥99.095.0～105.0VitB1≥99.0(干燥品)90.0～110.0VitC≥99.093.0～107.0肌苷98.0～102.0(干)93.0～107.0紅霉素≥920單位/g90.0～110.0片劑原料藥物10第十頁，共84頁。4.干擾組分不同(要求方法具有一定的專屬性)附加成份賦形劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、抗氧劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑復(fù)方制劑碘胺甲惡唑甲氧芐氨嘧啶原料藥干擾組分少;制劑藥干擾組分多復(fù)方磺胺甲惡唑11第十一頁，共84頁。鹽酸氯丙嗪（含量測定）原料：非水滴定法片劑：UV法(λ測254nm)注射劑：UV法(λ測306nm)12第十二頁，共84頁。硫酸阿托品（含量測定）原料：非水滴定法---含量高片劑注射劑酸性染料比色法---含量低5.主要成分含量不同(要求方法具有一定的靈敏度)13第十三頁，共84頁。制劑含量測定：強(qiáng)調(diào)選擇性、要求靈敏度高原料含量測定：強(qiáng)調(diào)準(zhǔn)確度、精密度.14第十四頁，共84頁。6.含量測定結(jié)果的計(jì)算方法不同原料藥：百分含量＝m測得量m取樣量×100％15第十五頁，共84頁。片劑：標(biāo)示量的百分含量每片含量×100％＝標(biāo)示量m測得量m取樣量×100％＝×平均片重標(biāo)示量16第十六頁，共84頁。第二節(jié)片劑和注射劑的分析常規(guī)檢查項(xiàng)目一、（一）片劑片劑是指藥物與適宜的輔料通過制劑技術(shù)壓制而成的片狀或異形片狀的制劑。17第十七頁，共84頁。包衣片光亮度色澤均勻度包衣完整性1.性狀色澤光潔度片形完整性硬度素片要求：外觀完整光潔、色澤均勻，并具有適度的硬度。18第十八頁，共84頁。

例取一定量片劑，鋪在白色板（或紙）上，在規(guī)定光源、光線與片劑的距離下用眼睛觀察，檢查色澤，黑點(diǎn)，色斑，麻點(diǎn)（坑），缺角，裂縫，花斑，油污等，進(jìn)行程度和數(shù)量的登記。片劑的檢查:19第十九頁，共84頁?！?.3g/片±7.5%＞0.3g/片±5.0%（1）規(guī)定2.重量差異定義每片重量與平均重量之差。糖衣片、薄膜衣片應(yīng)在包衣前檢查。20第二十頁，共84頁。（3）規(guī)定：超出限度的片數(shù)≤2片超出限度1倍的片數(shù)≤1片（2）方法21第二十一頁，共84頁。

3.崩解時(shí)限（1）定義：固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中崩解溶散至≤2mm的碎粒（或溶化、軟化）所需的時(shí)間。22第二十二頁，共84頁。素片≤15′薄膜衣片≤30′糖衣片≤60′腸溶衣片=120′完整(鹽酸液)≤60′崩解(緩沖液)（2）規(guī)定：泡騰片≤5′（15~25℃）（3）方法用崩解儀測定：不合格時(shí)另取6片復(fù)測。23第二十三頁，共84頁。泡騰片是近年來國外開發(fā)應(yīng)用的一種新穎片劑。它與普通片劑的不同之處，就在于它還含有泡騰崩解劑，當(dāng)泡騰片放入飲水中之后，在泡騰崩解劑的作用下，即刻產(chǎn)生大量氣泡（二氧化碳），使片劑迅速崩解和融化，有時(shí)崩解產(chǎn)生的氣泡還會(huì)使藥片在水中上下翻滾，加速其崩解和融化。片劑崩解時(shí)產(chǎn)生的二氧化碳部分溶解于飲水中，使飲水喝入口中時(shí)有汽水般的美感。24第二十四頁，共84頁。4.微生物限度規(guī)定:藥典附錄微生物檢定法細(xì)菌≤1000個(gè)/g。霉菌≤100個(gè)/g。大腸桿菌不得檢出。25第二十五頁，共84頁。（二）注射劑液體制劑—用干燥注射器抽取檢查。1.裝量檢查裝量不得少于其規(guī)定的裝量差異。無菌粉末—檢查用5瓶，復(fù)查用10瓶。用分析天平精密稱定。26第二十六頁，共84頁。液體制劑衛(wèi)生部《澄清度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)》用傘棚式裝置檢查。[WS1-362(B-121)-91]2.澄清度檢查3.無菌檢查：微生物檢定法。4.pH檢查：用pH計(jì)檢定。5.熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素檢查—只檢查其中一項(xiàng)。27第二十七頁，共84頁。傘棚式裝置：檢查燈采用57cm、直徑3.8cm、20W的青光日光燈做光源。燈座采用傘棚式裝置，可兩面使用。背景為不反光的黑色，底部為全反光的白色，以便檢查有色異物。檢查時(shí)取供試品置檢查燈下，距光源約20cm處，先與黑色背景，再與白色背景對(duì)照，用手持安瓿頸部，輕輕翻動(dòng)藥液，在與供試品同高的位置，相距約15-20cm處，用目檢視，應(yīng)符合藥典對(duì)澄明度檢查判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

28第二十八頁，共84頁。熱原—藥品中含有的能引起體溫升高的雜質(zhì)。細(xì)菌內(nèi)毒素—細(xì)菌細(xì)胞壁的組分，由脂多糖組成。熱原主要來源于細(xì)菌內(nèi)毒素，內(nèi)毒素的量用內(nèi)毒素單位（EU）表示。中國藥典采用“家兔法”檢查熱原。細(xì)菌內(nèi)毒素的檢查方法見教材。6.不溶性微粒檢查：見教材。29第二十九頁，共84頁。二、片劑含量均勻度檢查和溶出度測定（一）含量均勻度檢查1.定義含量均勻度：小劑量片劑、膜劑、膠囊劑或注射用無菌粉末劑中單劑含量偏離標(biāo)示量的程度。凡檢查此項(xiàng)的制劑不再檢查重量差異。30第三十頁，共84頁。2.方法與計(jì)算用規(guī)定的含量測定方法分別測定10片（個(gè)）藥物，計(jì)算每片（個(gè)）的含量Xi，然后計(jì)算A+1.8S=？S=標(biāo)準(zhǔn)偏差二次抽檢法，以標(biāo)示量為參照值31第三十一頁，共84頁。3.判斷標(biāo)準(zhǔn)（1）A+1.8S≤15.0另取20片復(fù)試.A+1.45S≤15.0（若改變限度，則改15.0）符合規(guī)定不符合規(guī)定符合規(guī)定（2）A+S＞15.0（3）A+1.80S＞15.0,且A+S≤15.032第三十二頁，共84頁。項(xiàng)目重量差異試驗(yàn)含量均勻度適用范圍普通片劑(混合均勻)小劑量片劑或較難混合均勻者檢查指標(biāo)片重差異每片含量偏離標(biāo)示量的程度特點(diǎn)簡便快速準(zhǔn)確33第三十三頁，共84頁。（二）溶出度檢查1.定義（釋放度、溶出速率）在規(guī)定的溶液里，藥物從片劑或膠囊劑等口服固體制劑中溶出的速度和程度。是一種模擬口服固體制劑在胃腸道里的崩解和溶出情況的體外試驗(yàn)法。主要用于難以溶解的藥物及控釋、緩釋制劑。34第三十四頁，共84頁。2.方法取6片（個(gè)）分別置溶出度儀的6個(gè)吊籃（或燒杯）中，37±0.5℃恒溫下，在規(guī)定的溶液里按規(guī)定的轉(zhuǎn)速操作，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)測定藥物的溶出量.3.計(jì)算每片（個(gè)）溶出量相當(dāng)于標(biāo)示量的%.35第三十五頁，共84頁。4.判斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)6片的溶出量均≥Q符合規(guī)定(2)Q＞僅1片＞Q-10%且平均溶出量≥Q符合規(guī)定(3)有1片＜Q-10%另取6片復(fù)試：12片中僅2片＜Q-10%且平均溶出量≥Q符合規(guī)定Q---溶出量的最低規(guī)定限度。36第三十六頁，共84頁。注射劑中不溶性微粒和油溶劑的檢查三、（一）注射劑中不溶性微粒的檢查靜脈滴注用注射液（裝量＞100ml）37第三十七頁，共84頁。（二）注射劑中油溶劑的檢查酸值≤0.56碘值79~128皂化值185~200以植物油為溶劑38第三十八頁，共84頁。第三節(jié)藥物制劑中常見附加劑的干擾及其排除片劑中常見賦形劑的干擾和排除一、（一）糖類---增味劑干擾:氧化還原滴定排除:改用氧化電位稍低的氧化劑39第三十九頁，共84頁。（二）1.

干擾配位滴定法OH-硬脂酸鎂---潤滑劑排除方法:（1）掩蔽---例如在硫酸奎寧片含量測定中加入EDTA：40第四十頁，共84頁。被測離子適宜pH指示劑

Al3+5～6二甲酚橙Bi3+2～3兒茶酚紫Mg2+9.7～12絡(luò)黑TpH＜9Mg2+不與EDTA反應(yīng)pH＞12Mg2+Mg(OH)2（2）改變滴定酸度或指示劑41第四十一頁，共84頁。2.干擾非水溶液滴定法排除方法:（1）掩蔽法（酒石酸、草酸、硼酸等）Mg42第四十二頁，共84頁。（2）提取分離法USP提取43第四十三頁，共84頁。（4）蒸餾法（3）UV法硬脂酸鎂無UV吸收BP△44第四十四頁，共84頁。（三）滑石粉等滑石粉、淀粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣等1過濾法水溶性藥物2提取分離法45第四十五頁，共84頁。二、注射劑中常見附加劑的干擾和排除pH值調(diào)節(jié)劑酸，堿滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉增溶劑鈣鹽，苯甲酸芐酯抗氧劑亞硫酸鈉等止痛劑苯甲醇（防腐劑）抑菌劑三氯叔丁醇，苯酚各種附加成份46第四十六頁，共84頁。主藥量大，附加成份干擾少---容量法或重量法測定主藥可溶于有機(jī)溶劑---有機(jī)溶劑提取后測定主藥量少---光譜法或色譜法測定測定方法的選擇原則：47第四十七頁，共84頁。（一）抗氧劑Na2SO3NaHSO3Na2S2O3

Na2S2O5VitC例VitC鹽酸異丙嗪

鹽酸氯丙嗪

干擾1UV法48第四十八頁，共84頁。49第四十九頁，共84頁。碘量法溴量法鈰量法亞硝酸鈉法氧化還原反應(yīng)干擾250第五十頁，共84頁。排除1加掩蔽劑丙酮或甲醛NaHSO3CH3CH3CSO3NaOHCH3COCH3HHCOCHHSO3NaOH51第五十一頁，共84頁。注甲醛亦是還原劑，作掩蔽劑時(shí)，宜選氧化電位低的氧化劑測定。52第五十二頁，共84頁?！鳌鳌鳌髋懦?加酸分解法使抗氧劑分解

53第五十三頁，共84頁。排除3加弱氧化劑法H2O2、HNO354第五十四頁，共84頁。排除4提取分離法排除5改用其他方法測定如UV法原料溴量法注射液UV法(含焦亞硫酸鈉)例重酒石酸間羥胺藥物的測定55第五十五頁，共84頁。（二）等滲溶液Na+對(duì)離子交換法有干擾。Cl-對(duì)銀量法有干擾。復(fù)方乳酸鈉注射液例56第五十六頁，共84頁。（三）溶劑油油中雜質(zhì)甾醇、三萜類有UV吸收。干擾排除（1）主藥量大，取樣量少；稀釋后直接測定（以空白溶劑油作空白對(duì)照）；（2）柱色譜或TLC法分離后測定；（3）提取后HPLC法測定；（4）容量法測定。57第五十七頁，共84頁。丙酸睪酮注射液含量測定USP（21）柱色譜——UV法ChP（2000）甲醇提取——HPLC法例例碘化油注射液含量測定△黃體酮注射液含量測定ChP（2000）甲醇提取——HPLC法例58第五十八頁，共84頁。（四）其他1.穩(wěn)定劑例10%葡萄糖酸鈣注射液

干擾配位滴定法措施*規(guī)定加入量≤5.0%含鈣量；*規(guī)定本品含葡萄糖酸鈣量應(yīng)為標(biāo)示量的97.0～107.0%.氫氧化鈣、乳酸59第五十九頁，共84頁。2、防腐劑苯甲酸、苯甲醇、丙二醇干擾UV法氧化還原滴定法酸堿滴定法60第六十頁，共84頁。3、溶劑水干擾非水溶液滴定法排除藥物遇熱穩(wěn)定時(shí)蒸干后測定藥物遇熱會(huì)分解有機(jī)溶劑提取后測定61第六十一頁，共84頁。復(fù)方制劑為含有兩種或兩種以上有效成分的制劑。主要分析途徑：不經(jīng)分離，直接測定—要求各成分互不干擾；經(jīng)適當(dāng)處理或分離后測定—各成分間干擾較大；第四節(jié)復(fù)方制劑分析62第六十二頁，共84頁。一、不經(jīng)分離直接測定法（一）在不同條件下采用同一種測定法例：復(fù)方氫氧化鋁片的含量測定處方：氧化鋁245g三硅酸鎂105g顛茄流浸膏2.6ml制成1000片63第六十三頁，共84頁。氧化鋁的測定：取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量，加鹽酸2ml與水50ml，煮沸，放冷，濾過，殘?jiān)盟礈?；合并濾液與洗液，滴加氨試液至恰析出沉淀，再滴加鹽酸，使沉淀恰溶解，加醋酸－醋酸銨緩沖液（pH6.0）10ml，精密加EDTA-2Na滴定液25ml，煮沸10min，放冷，加二甲酚橙指示液，用鋅滴定液滴定。64第六十四頁，共84頁。氧化鎂的測定：精密稱取上述細(xì)粉適量，加鹽酸2ml與水50ml，加熱煮沸，加甲基紅指示液1滴，滴加氨試液至黃色，再繼續(xù)煮沸5min，趁熱過濾，殘?jiān)?％氯化銨30ml洗滌；合并濾液與洗液，放冷，加氨試液10ml與三乙醇胺5ml，加絡(luò)黑T指示液，用EDTA滴定液滴定。65第六十五頁，共84頁。M+YMYKMY=Al3+KMY16.11Mg2+KMY8.64pH4.5時(shí)，EDTA只滴定Al3+pH6.2時(shí)，Al3+Al(OH)

↓

pH10時(shí),EDTA滴定的是Mg2+66第六十六頁，共84頁。（二）不同分析方法測定后通過簡單計(jì)算求得各自的含量。例：復(fù)方碘口服液的含量測定處方：碘50g碘化鉀100g水適量制成1000ml67第六十七頁，共84頁。碘的測定：精密量取本品1.5ml，置50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取10ml置具塞碘量瓶中，加醋酸1滴，用硫代硫酸鈉滴定液滴定至溶液無色。碘化鉀的測定：取上述滴定后的溶液，加醋酸2ml與曙紅鈉指示液0.5ml，用AgNO3滴定液滴定至沉淀由黃色轉(zhuǎn)變?yōu)槊倒寮t色，?。╒AgNO3－VNa2S2O3）計(jì)算。相當(dāng)于測碘時(shí)產(chǎn)生的I-68第六十八頁，共84頁。（三）采用專屬性較強(qiáng)的方法測定

各組分的含量

例：葡萄糖氯化鈉注射液的測定：用旋光分光光度法測葡萄糖的含量；用銀量法測NaCl的含量。69第六十九頁，共84頁。差示分光光度法雙波長和三波長分光光度法聯(lián)立方程法吸收度比值法導(dǎo)數(shù)分光光度法正交函數(shù)分光光度法（四）計(jì)算分光光度法70第七十頁，共84頁。二、經(jīng)分離后測定各成分的含量常用的分離手段：提取分離法色譜法：柱色譜、TLC、HPLCGC71第七十一頁，共84頁。（一）提取分離后分別測定以復(fù)方阿司匹林片為例：阿司匹林非那西丁咖啡因72第七十二頁，共84頁。

藥物阿司匹林非那西丁咖啡因性質(zhì)酸性水中不溶中性水中不溶弱堿性溶于稀酸方法兩步滴定法亞硝酸鈉滴定法剩余碘量法73第七十三頁，共84頁。（二）柱分配色譜－UV法（三）TLC－薄層掃描（四）HPLC復(fù)方制劑的常用方法（五）GC思考題74第七十四頁，共84頁。１藥物制劑的檢查中

A、雜質(zhì)檢查項(xiàng)目應(yīng)與原料藥的檢查項(xiàng)相同

B、雜質(zhì)檢查項(xiàng)目應(yīng)與輔料的檢查項(xiàng)相同

C、雜質(zhì)檢查主要是檢查制劑生產(chǎn)、貯存過程中引入或產(chǎn)生的雜質(zhì)

D、不再進(jìn)行雜質(zhì)檢查

E、除雜質(zhì)檢查外還應(yīng)進(jìn)行制劑學(xué)方面的有關(guān)檢查75第七十五頁，共84頁。2．片劑中含有硬脂酸鎂(潤滑劑)干擾配位滴定法和非水滴定法測定其含量，消除的方法為：

A．加入Na2CO3溶液

B．加無水草酸的醋酐溶液

C．提取分離

D．加掩蔽劑

E．采用雙相滴定76第七十六頁，共84頁。3.下列檢查各適用于哪一種制劑

A.常規(guī)片劑B.小劑量規(guī)格的片劑

C.兩者均需D.兩者均不需

71.重量差異檢查

72.含量均勻度檢查

73.含量測定

74.裝量限度檢查75.崩解時(shí)限檢查ABCDC77第七十七頁，共84頁。4.當(dāng)注射劑中含有NaHSO3、Na2SO3

等抗氧劑干擾測定時(shí)，可以用

A．加入丙酮作掩蔽劑B．加入甲酸作掩蔽劑C．加入甲醛作掩蔽劑D．加鹽酸酸化，加熱使分解