藥物遺傳學2014年

藥物遺傳學第一節(jié)藥物遺傳學的產生和發(fā)展第二節(jié)藥物代謝的遺傳基礎第三節(jié)毒物反應的遺傳基礎第四節(jié)藥物遺傳學對新藥開發(fā)的影響第一頁，共112頁。第一節(jié)藥物遺傳學的產生和發(fā)展藥物反應個體差異是臨床用藥中的普遍現(xiàn)象，認識和闡明藥物反應個體和群體間差異及其機制是提高藥物治療水平、改善人們生活質量的重要課題。臨床醫(yī)生在使用某些藥物時，必須遵循因人而異的用藥原則。因為在群體中，不同個體對某一藥物可能產生不同的反應，甚至可能出現(xiàn)嚴重的不良副作用，這種現(xiàn)象稱為個體對藥物的特應性（idiosyncracy）。特應性產生的原因相當部分取決于個體的遺傳背景。第二頁，共112頁。藥物作用受多因素影響；遺傳因素是藥物代謝個體差異的決定因素。遺傳因素

藥動學

藥效學

藥物第三頁，共112頁。藥物在體內要經過吸收、分布、代謝和排泄，才能完成藥物發(fā)揮藥效的過程。在此過程中，許多環(huán)節(jié)都與酶和受體的作用密切相關。倘若決定這些酶或受體蛋白的基因出現(xiàn)變異或缺陷，必將導致藥物代謝發(fā)生異常反應。

第四頁，共112頁。藥物的代謝過程：藥物

膜蛋白轉運吸收與血清蛋白結合運輸分布與靶細胞（受體）相互結合生物轉化（降解、解毒---）一系列酶促反應排泄結構基因第五頁，共112頁。對雙生兒所進行的藥物代謝研究的結果充分說明藥物代謝的個體差異主要是由遺傳因素所決定的。例如，有人測定了安替比林（一種解熱鎮(zhèn)痛藥）和雙香豆素（一種能防治血栓性疾病的抗凝血藥）在同卵雙生和異卵雙生體內的半衰期，發(fā)現(xiàn)同卵雙生之間的藥物半衰期相差很少，而異卵雙生之間則相差幾倍。第六頁，共112頁。不同藥物反應及代謝的遺傳基礎可大致分為兩類：一類是由多基因決定的，目前還難以分析其遺傳機理；另一類是由單基因所控制的，其遺傳機理已有較多研究。第七頁，共112頁。多基因個體數(shù)對不同藥物的各種反應方式第八頁，共112頁。對不同藥物的各種反應方式單基因單基因RRRrrrRRRrrr個體數(shù)個體數(shù)第九頁，共112頁。因此，有必要深入了解遺傳變異對藥物反應的影響及其分子基礎，并據此預測對藥物異常反應的個體，從而進行有效的防治。對藥物遺傳學的研究，已揭示了許多藥物異常反應的遺傳基礎和生化本質，這對于指導臨床醫(yī)生正確掌握用藥的個體化原則，防止各種與遺傳有關的藥物反應都具有指導價值。藥物遺傳學是遺傳學的一個分支學科，藥理學與遺傳學相結合發(fā)展起來的邊緣學科。是闡明遺傳在機體對藥物和外源性物質反應個體變異中的作用，特別是著重運用基因組順序和順序變異的信息來闡明藥物反應個體差異發(fā)生機制的一門學科。藥物遺傳學研究遺傳因素對藥物代謝動力學的影響，尤其是在發(fā)生異常藥物反應中的作用。

第十頁，共112頁。藥物反應遺傳變異的研究無論是研究范圍，還是臨床意義，近些年來國際上的進展都十分迅速，而今藥物遺傳學已成為生命科學中發(fā)展迅速和備受關注的研究領域，因為它從基因到基因的表達來解釋藥物治療效應和不良反應的根本機制，因為它運用分子生物學的最新技術和方法來研究藥物的作用，也因為它把從最分子水平的學科到最臨床水平的學科，包括遺傳學、基因組學、藥理學、生理學、臨床醫(yī)學、流行病學、統(tǒng)計學、生物信息學、生物計算機學等多學科聯(lián)合起來闡明藥物的作用和作用機制。藥物遺傳學揭示了許多藥物異常反應的遺傳基礎和生化本質，這對臨床醫(yī)學掌握用藥的個體化原則以及防治遺傳因素引起的藥物反應都具有十分重要的意義。藥物遺傳學這門邊緣學科，它的研究對象、范圍和方法還將不斷擴大和深化。第十一頁，共112頁。藥物遺傳學的研究對象和范圍：1.人體和實驗動物的遺傳變異對藥物反應的影響；2.基因控制藥物體內過程的分子基礎；3.預測對藥物的反應異常的個體，以便進行有效的預防；4.遺傳病的藥物防治方法。第十二頁，共112頁。Pharmacogenomicsisthestudyofthestratificationofthepharmacologicalresponsetoadrugbyapopulationbasedonthegeneticvariationofthatpopulation.Ithaslongbeenknownthatdifferentindividualsinapopulationrespondtothesamedrugdifferently，andthatthesevariationsarebeduetovariationsinthemolecularreceptorsbeingaffectedbythedrug,ortodifferencesinmetabolicenzymesthatclearthedrug.Pharmacogenomicsisthescienceofstudyingthesevariationsatthemolecularlevel.Byidentifyingandclassifyingallthetolerablevariationsofamolecularreceptorknowntoexistinapopulation,andthenperformingsystematicstudiesoftheeffectofthedrugoneachofthevariants,onecanhopetopredictorconstraintheuseofthedrugtodifferentsubgroups.Applicationsofpharmacogenomicsincludereducingsideeffects;customizeddrugs;improvedclinicaltrials;andtherescueofsomedrugsthathavebeenbannedduetoseveresideeffectsinasmallpercentageoftheeligiblepopulation.第十三頁，共112頁。譯文：藥物遺傳學是基于人群的遺傳變異研究該人群對藥物的遺傳反應的分別。人們早已知道人群里的不同人對同一種藥物的反應不同，這是受藥物影響的分子受體的不同或清除藥物的代謝酶的差異造成的。藥物遺傳學是在分子水平上研究這些差異的科學。通過對人群中存在的不同的分子受體進行識別和分類，然后系統(tǒng)研究藥物對其影響，人們有希望預測或抑制藥物對不同亞人群的作用。藥物遺傳學的應用包括減少副作用，定制藥物，改善臨床實驗以及挽救一些由于對少數(shù)人群會產生嚴重副作用而被禁用的藥物。第十四頁，共112頁。二、藥物遺傳學的發(fā)展史1早在十九世紀后半葉，就發(fā)現(xiàn)許多藥物進入人體后需經生物轉化后才排出體外。Garrod研究白化病、尿黑酸癥等疾患，他稱這些異常為“先天性代謝缺陷”，在1931年指出，個體對藥物反應的差異是遺傳結構的差異所致。第十五頁，共112頁。2藥物遺傳學發(fā)展的里程碑：2藥物遺傳學較重要的發(fā)展時期是在20世紀50年代。Vogel則于1959年首先使用“pharmacogenetics”這一名詞。1956年Carson等發(fā)現(xiàn)對伯氨喹敏感的紅細胞內谷胱甘肽濃度降低，是由于葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）的缺乏所致。Kalow和Genest于1957年證實對肌松藥琥珀膽堿的異常反應是血清膽堿酯酶的低親和力變異所致，而不是膽堿酯酶含量不足引起。他們建立了一種簡單而有效的體外試驗方法，用血清或血漿來診斷對藥物的高敏個體，區(qū)別非典型性、雜合子攜帶者和純合子普通膽堿酯酶3種表型。Evans等于1960年報告的關于異煙肼代謝率的遺傳控制和慢、快乙?；x者的區(qū)分，是藥物遺傳學的經典研究，至今仍然是如何研究藥代動力學遺傳性狀的模板。第十六頁，共112頁。3近20年來，藥物遺傳學發(fā)展迅速，表現(xiàn)在：細胞色素P450氧化代謝酶超家族中的一系列特異性氧化酶被純化；其代謝底物，特別是具有遺傳性缺陷的一些氧化酶的特異性底物被大量發(fā)現(xiàn)。而且，從DNA水平對一些遺傳藥理學現(xiàn)象進行了深入研究，從而闡明了引起變異的特異性核苷酸突變和由這些突變產生的異常蛋白質的遺傳基礎。具有分子缺陷的藥物代謝酶被不斷發(fā)現(xiàn)，研究手段也在不斷改善。隨著基礎研究的進展，對遺傳缺損引起的異常臨床表現(xiàn)及不良反應有了更多的認識，同時新的藥物遺傳學診斷方法也在臨床中得到應用。第十七頁，共112頁。4人類基因組計劃促進了藥物遺傳學的發(fā)展：隨著人類基因組信息的迅速增加，將加速一些疾病分子機制的闡明。這些信息將有助于引起一些藥物遺傳學異常的多態(tài)基因座位的闡明，如藥物遺傳學的個體差異、藥物反應異常、化學物質引起的畸形或癌癥。大多數(shù)藥物代謝酶系統(tǒng)的特征是基因和基因產物的多重性。例如細胞色素P450超家族由13個大家族和許多亞家族組成，在一種生物中，藥物代謝酶P450的數(shù)量為20~100。人類基因組計劃將最終提供所有P450系列和解釋這一超家族基因的復雜性。第十八頁，共112頁。5中國藥物遺傳學的發(fā)展周宏灝院士第十九頁，共112頁。第二節(jié)藥物代謝的遺傳基礎藥物進入人體后的代謝過程有許多環(huán)節(jié)，如吸收、分布、轉化和排泄等，常要涉及多種酶和蛋白質（受體），它們都是由遺傳物質——基因指導合成的，是基因的產物，如果編碼它們的基因發(fā)生了突變，便會產生結構或功能異常的酶或蛋白質，甚至導致特定的酶或蛋白質完全缺如。在這種情況下，藥物的體內代謝過程就會發(fā)生改變，引起異常的藥物反應。第二十頁，共112頁。遺傳因素對體內藥物代謝的控制主要體現(xiàn)在以下幾個方面：藥物的吸收大多要依賴細胞膜上特定蛋白質的轉運，如果膜蛋白由于基因突變而出現(xiàn)結構或功能的異常甚至缺如，便會影響藥物的吸收；藥物進入體內以后的分布要依靠血清蛋白的運輸，如這類蛋白缺乏或異常，將顯著影響藥物的分布；藥物對靶細胞的作用要通過膜受體，受體的異?；蛉比鐣е滤幬锊荒馨l(fā)揮作用；藥物的降解和生物轉化等代謝過程常涉及多個步驟的酶促反應，如果酶的結構、功能異?；蛎傅娜狈蚧钚越档?，將會發(fā)生藥物或其中間產物的體內堆積，產生對機體有害的毒副作用。而與之相反的另一種情況是，酶活性異常增高，使藥物的降解速度過快，達不到治療所需的藥物有效濃度。第二十一頁，共112頁。一、琥珀酰膽堿敏感癥1琥珀酰膽堿（succinylcholin，suxamethonium)：又稱丁二酰膽堿，是臨床手術前常用的全麻輔助藥，作為一種肌肉松弛劑，它作用于神經肌肉接頭處，阻礙神經沖動的傳遞，使骨骼肌松弛，便于手術的操作。該藥具有顯效快，在體內消失也快的特點，在一般情況下，可被血液中的偽膽堿酯酶（pseudocholinesterase）催化水解而失去活性。第二十二頁，共112頁。2絕大多數(shù)人：通過靜脈輸注了一般劑量的琥珀酰膽堿后，全身骨骼肌會很快松弛。同時，呼吸肌也出現(xiàn)麻痹而使呼吸暫停2分鐘作用，此時，麻醉師可用人工方法維持病人呼吸。由于該藥迅速分解，故病人的自主呼吸會很快恢復正常。3極少數(shù)個體（1/2000）：血清中偽膽堿酯酶異常（失活）當輸入正常劑量的琥珀酰膽堿時，其呼吸停止的時間將延長至1小時甚至更長，此時必須輸注血漿或注射偽膽堿酯酶才能恢復呼吸機能避免病人死亡。這種不能及時水解琥珀酰膽堿的個體被稱為琥珀酰膽堿敏感（succinylcholinesensitivity）者。引起這種異常藥物反應的機理是患者血中偽膽堿酯酶活性缺乏，導致呼吸肌的持續(xù)麻痹狀態(tài)。第二十三頁，共112頁。偽膽堿酯酶CH2-COOH-膽堿CH2-COOH-膽堿

琥珀酰膽堿(有活性）CH2-COOHCH2-COOH-膽堿琥珀酰單膽堿

（無活性）＋膽堿CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸琥珀酰膽堿敏感性呼吸暫停延長第二十四頁，共112頁。4遺傳基礎：家系研究表明，琥珀酰膽堿敏感這一性狀以常染色體隱性方式遺傳。

血清偽膽堿酯酶的基因全長80kb，已定位于3q26。該酶的基因可標為E（酯酶esterase的字頭），已發(fā)現(xiàn)有EA、ES、EF等幾種基因變異型（突變型），E基因的幾種變異型構成了一個復等位基因系統(tǒng)，這些基因可組合成群體中不同的基因型，其偽膽堿酯酶的活性各不相同。人群中E基因最常見的變異型為EA，其純合子EAEA個體該酶活性低于正常值35%；而ES基因的純合子ESES的酶活性最低，僅為0%-5%，故這種個體對琥珀酰膽堿極為敏感；雜合子ESEA個體對此也很敏感。第二十五頁，共112頁。

名稱基因型酶活性/%反應時間發(fā)生率典型E1uE1u60~125正常96/100

非典型E1aE1a<35延長1/3500

沉默型E1sE1s0延長~1/10萬

耐氧化物型E1fE1f55不延長~1/15萬

K變異型E1kE1k66不延長1/100

遺傳學：琥珀酰膽堿敏感性為AR，基因全長80kb，定位于3q26.1-q26.2。已檢出若干種變異型。

膽堿酯酶變異型第二十六頁，共112頁。偽膽堿酯酶（BCHE）：3q26.1–3q26.2

復等位基因系統(tǒng)變異型E1、sE1、aE1fE1uE1uE1u正常人：、E1uE1a、E1uE1….s變異型偽膽堿酯酶與其底物的結合力比正常偽膽堿酯酶低，因而水解琥珀酰膽堿的效力差。

第二十七頁，共112頁。5發(fā)生率：琥珀酰膽堿敏感這一類遺傳性狀在歐洲白人的發(fā)生率約為10%，在阿拉斯加的愛斯基摩人中也有很高的發(fā)生率。我國人群待查。第二十八頁，共112頁。二、過氧化氫酶缺乏癥1過氧化氫：H2O2溶液是臨床上常用的清洗和消毒創(chuàng)面的外科用藥，是一種氧化劑。2在正常情況下：過氧化氫接觸傷口時，可被組織中的過氧化氫酶催化分解成水和氧氣，使創(chuàng)面呈鮮紅色（因創(chuàng)口滲出的血鮮紅）并有泡沫產生，從而達到清創(chuàng)和滅菌的目的。第二十九頁，共112頁。3過氧化氫酶缺乏癥1964年，日本醫(yī)生Takahara用過氧化氫溶液為一名口腔壞疽的11歲女孩消毒清洗創(chuàng)面時，發(fā)現(xiàn)該女孩傷口滲血與過氧化氫接觸后轉變?yōu)楹谏瑥亩拐麄€創(chuàng)面呈黑色，且無泡沫產生。Takahara認為該女孩缺乏過氧化氫酶，不能分解H2O2，致使傷口滲出血中的血紅蛋白被H2O2氧化成棕黑色的高鐵血紅蛋白。第三十頁，共112頁。無過氧化氫酶血癥

過氧化氫酶過氧化氫H2O降解血紅蛋白高鐵血紅蛋白

患者一般在不使用過氧化氫時情況正常，但有半數(shù)易患牙齦潰瘍、壞疽、萎縮和牙脫落等癥狀。+O2第三十一頁，共112頁。4遺傳基礎家系分析表明，過氧化氫酶缺乏癥呈常染色體隱性方式遺傳AR。

過氧化氫酶已定位于11p13.5~11p13.6，與鈣調素基因和甲狀旁腺素基因緊密連鎖。

根據過氧化氫酶活性可將人群中不同個體分為3類：正常酶活性個體（正?；蚣兒象w），酶活性減半個體（正?；蚺c突變基因的雜合體），酶無活性個體（突變基因的純合體）。第三十二頁，共112頁。根據酶的活性、基因頻率、地理分布和臨床表現(xiàn)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)該癥的5種變異型，如日本型、瑞士型等，其過氧化氫酶基因的突變情況各不相同。如1990年發(fā)現(xiàn)日本型是由于該酶基因第四內含子的第五堿基G突變成A（G→A）。第三十三頁，共112頁。5發(fā)生率：在黃種人中有較高發(fā)病率，如日本某些地區(qū)的發(fā)病率可達1%。在我國，該病的發(fā)病率在1%以下，如華北地區(qū)為0.65%，華中0.55%，華南0.23%，臺灣0.29%。第三十四頁，共112頁。三、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥1葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(glucose-6-phosphatedehydrogenase，G6PD):

在紅細胞代謝的次要途徑-戊糖代謝旁路中有重要作用。其主要功能是催化葡萄糖-6-磷酸發(fā)生脫氫反應，其輔酶NADP(輔酶II)結合脫下的氫變成NADPH，而NADPH再將氫傳遞給谷胱甘肽（GSSG），使其變成還原型谷胱甘肽（GSH）。在GSH過氧化氫酶的作用下，GSH又可與H2O2發(fā)生反應生成GSSG和和H2O，從而避免H2O2對血紅蛋白上巰基（-SH）的損傷作用。第三十五頁，共112頁。2葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥：其主要表現(xiàn)為進食蠶豆或伯氨喹啉類藥物后會發(fā)生急性貧血，出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸等癥狀，但患者平時則并無癥狀。由于進食蠶豆及其制品時會引發(fā)溶血，故該癥又稱為蠶豆?。╢avism）。第三十六頁，共112頁。維持紅細胞穩(wěn)定第三十七頁，共112頁。產生溶血的機理G6PD↓NADPH生成不足GSH↓H2O2迅速分解GSH破壞過多H2O2氧化Hb表面的-SH基Hb的四條鏈接觸不穩(wěn)定而散開Hb內部的-SH也被氧化導致Hb變性，變性后形成珠蛋白小體附著于紅細胞膜上第三十八頁，共112頁。3病理機制：患者體內缺乏G6PD時，NADPH生成不足，GSH含量減少。在這種情況下，若食蠶豆或服用伯氨喹啉等具有氧化作用的藥物，GSH的含量將進一步減少。因而紅細胞內過多的H2O2則氧化血紅蛋白β鏈上半胱氨酸的巰基，導致血紅蛋白四聚體變性，紅細胞膜的柔韌性降低，不易通過脾竇和肝竇而被阻留破壞，最終發(fā)生溶血現(xiàn)象。第三十九頁，共112頁。(1)過多的H2O2使Hbβ鏈表面半胱氨酸的巰基氧化，4條肽鏈因接觸面不穩(wěn)而散開。(2)氧化Hb內部巰基，使Hb變性，形成變性珠蛋白小體（Heinz小體）附著于紅細胞膜上。(3)氧化紅細胞膜上的巰基，使紅細胞易被破壞。(4)NADPH減少本身也降低了紅細胞對H2O2的抵抗性。第四十頁，共112頁。4遺傳基礎：G6PD基因發(fā)生突變的結果。X連鎖單基因不完全顯性遺傳。XD男性患者由于是半合子，G6PD活性呈顯著性缺乏。

女性雜合子有不同程度的表現(xiàn)度，酶活性變異范圍大，有的接近正常，有的則顯著缺乏。根據Lyon假說，女性雜合子實際上應是含有G6PD缺乏紅細胞和正常紅細胞的嵌合體，這已從形態(tài)學上證實（圖），兩種細胞系的細胞嵌合數(shù)量不同直接影響女性（G6PD）缺乏雜合子的酶活性水平，故在臨床上具有不同的表現(xiàn)度。第四十一頁，共112頁。男性呈顯著酶缺乏。女性雜合子酶活性變異范圍大，可接近正常也可顯著缺乏。

G6PD基因(Xq28):X連鎖不完全顯性女性雜合子酶活性約30%酶活性20～70%----X染色體隨機失活正常G6PD缺乏或X染色體隨機失活女性雜合子酶活性約70%第四十二頁，共112頁。第四十三頁，共112頁。G6PD基因已定位于Xq28，全長18kb，由13個外顯子和12個內含子組成，編碼515個氨基酸。該基因的克隆和DNA測序分別在1986年和1991年完成?，F(xiàn)已知G6PD基因的主要突變形式是點突變。國際上已報告的該基因內部不同位置的點突變在50種以上，外加一個密碼子的缺失型突變，其中有11種點突變形式是發(fā)生在中國人體內的。第四十四頁，共112頁。

表中國G6PD缺乏者中的11種點突變類型順序（cDNA）堿基改變氨基酸置換Ch11376G→T精→亮Ch21388G→T精→組Ch31311G→T無Ch4392G→T甘→纈Ch51024G→T亮→苯丙Ch695A→G精→組Ch7592C→T精→半胱Chinese1835A→T蘇→絲Chinese21360C→T精→半胱Chinese3493A→G冬?！於珻T2487G→A甘→絲注：Ch3的內含子Ⅺ93位有C→T突變。Ch3突變?yōu)闉橐环N同義突變，具有多態(tài)特點第四十五頁，共112頁。G6PD基因突變所產生的G6PD生化變異型已發(fā)現(xiàn)有400種以上，其中包括中國人中發(fā)現(xiàn)的30多種。根據酶活性及臨床表現(xiàn)可分為3種類型。Ⅰ類：酶活性嚴重缺乏（活性＜10%）伴有非代償性慢性溶血

特點：無誘因，反復出現(xiàn)慢性溶血Ⅱ類：酶活性中度或顯著缺乏（活性＜60%）表現(xiàn)代償性溶血性貧血

特點：在誘因作用下，才誘發(fā)急性溶血Ⅲ類：酶活性輕度降低或升高（活性60～100%，或＞100%）

特點：表型基本正常第四十六頁，共112頁?，F(xiàn)已知G6PD缺乏是某些常見藥物性溶血的遺傳基礎。除伯氨喹啉等藥物及蠶豆外，能誘發(fā)G6PD缺乏個體溶血的化合物和藥物有幾十種。其中應禁用的藥物有乙酰苯胺、美藍、呋喃旦叮、呋喃唑酮、呋喃西林、磺胺、乙?；前贰⒒前愤拎?、甲苯胺藍等。應慎用的藥物則有撲熱息痛、阿司匹林、非拉西汀、氨基比林、維生素K、氯霉素、苯海拉明、異煙肼等多種。當G6PD缺乏者因某些病情必須服用這些藥物時，應有醫(yī)生的密切監(jiān)護。第四十七頁，共112頁?？赡芤餑6PD缺乏者發(fā)生溶血的藥物類

別藥

物氨基喹啉類伯氨喹啉、氯喹、撲瘧喹啉、戊氨喹啉砜類氨苯砜、亞磺氨苯砜、噻唑砜磺胺類氨苯磺胺、磺胺醋酰、磺胺異惡唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺對甲氧嘧啶硝基呋喃類呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林鎮(zhèn)痛藥乙酰水楊酸、非那西丁、乙酰苯胺其它維生素K（水溶性同類物）、萘、羧苯磺胺、二巰基丙醇、亞甲蘭、乙酰苯肼、苯肼、氨甲苯酸、萘啶酸、新砷凡那明、奎寧、奎尼丁、氯霉素第四十八頁，共112頁。5分布和發(fā)生率：該病呈世界性分布，常見于熱帶、亞熱帶地區(qū)人群。據估計全球患者達2億人以上。在我國主要分布在黃河流域以南各省，尤其是以廣東、廣西、海南、貴州、云南、四川的發(fā)生率較高。如廣東漢族人群中發(fā)病率可達8.6%。第四十九頁，共112頁。G6PD缺乏癥的系譜ⅢⅠⅡ11376451012813２112634215７８９1011121314？9有蠶豆病史第五十頁，共112頁。四、異煙肼的慢滅活效應1異煙肼：（isoniazid)也稱雷米封(Rimifon，商品名），是臨床上治療結核病的一種常用藥物，對結核桿菌具有很強的選擇性抑制和殺滅作用。該藥口服易吸收，具有療效好、毒性較低、病人易耐受、價廉和使用方便等優(yōu)點，適用于各種類型的結核病，是治療結核病的首選藥。進入人體后，異煙肼將在N-乙酰轉移酶（N-acetyltransferase）作用下轉變成無活性的乙?；悷熾拢撨^程被稱為滅活。第五十一頁，共112頁。NAT1：催化芳基胺藥物的N-乙酰化，無遺傳變異性。NAT2：催化異煙肼等藥物的乙?；羞z傳多態(tài)性；可發(fā)生不同形式的點突變，致N-乙酰基轉移酶不穩(wěn)定，活性降低，成為慢滅活型。ANTP：假基因第五十二頁，共112頁。2兩種類型：人群中不同的個體對異煙肼滅活的快慢有明顯差異，由此可分出兩種類型?？鞙缁钫撸╮apidinactivator）：口服異煙肼后，藥物可被較快滅活，血漿半衰期為45～110分鐘。慢滅活者（slowinactivator）：口服異煙肼后，藥物滅活緩慢，可在血中維持較長時間的高濃度水平，血漿半衰期為2～4.5小時。第五十三頁，共112頁。異煙肼乙?；俣鹊膫€體差異，使該藥對結核病的療效受到一定影響，同時該藥對兩類個體所產生的毒副作用也明顯不同。從效果上看，如果每周服藥1~2次：慢滅活者療效較好，快滅活者療效較差，異煙肼血漿濃度較低，痰菌消失慢，易出現(xiàn)耐異煙肼菌株。4表現(xiàn)：乙?；炻龑Y核病治療效果的影響很大程度上取決于治療方案。第五十四頁，共112頁。但從毒副作用上看，如長期服用異煙肼時，慢滅活者有80%發(fā)生多發(fā)性神經炎（polyneuritis），而快滅活者僅20%的個體出現(xiàn)這種副作用。其原因是異煙肼進入體內后會與維生素發(fā)生反應生成異煙腙，并使維生素B6失活，這樣患者便會因缺乏維生素B6而伴發(fā)神經炎。由于慢滅活者異煙肼乙酰化速度較慢，可出現(xiàn)該藥累積，故多發(fā)神經炎出現(xiàn)率較高。因此，使用該藥治療結核病時，應聯(lián)用維生素B6以防止神經炎的發(fā)生。此外還發(fā)現(xiàn)，個別患者服用異煙肼后會發(fā)生肝炎甚至肝壞死，其機理是：乙酰化異煙肼在肝臟中可轉變?yōu)閷Ω闻K有毒性的異煙酸和乙酰肼。發(fā)生肝損壞的患者中有86%是快滅活者。第五十五頁，共112頁。慢滅活者----多發(fā)性神經炎

異煙肼可與VitB6發(fā)生化學反應生成異煙腙，致VitB6缺乏，導致VitB6缺乏性神經損害。應聯(lián)用維生素B6以防止神經炎的發(fā)生缺陷第五十六頁，共112頁。N-乙酰基轉移酶快滅活者----異煙肼肝炎異煙肼乙酰異煙肼在肝降解異煙酸＋乙酰肼肝內形成乙酰作用物質導致肝組織壞死第五十七頁，共112頁。

N-乙?；D移酶的多態(tài)性等位核苷酸氨基酸基因頻率基因的變化的變化白人非裔美國人日本人中國人野生型0.250.360.690.51M1341T-C114異亮-蘇0.450.3000.075M2590G-A197精-谷胺0.280.220.240.32M3857G-A286甘-谷胺0.020.020.070.1第五十八頁，共112頁。5發(fā)生率：異煙肼慢滅活者的發(fā)生率在世界不同地區(qū)或種族中存在較大差異：埃及人中比例最高，達83%；白種人50%左右；黃種人10%~30%；愛斯基摩人的比例最低，僅為5%。第五十九頁，共112頁。6其他藥物除異煙肼外，還有普魯卡因酰胺（抗心率失常藥）、甲基硫氧嘧啶（抗甲狀腺功能亢進藥）、磺胺二甲嘧啶（抗菌藥）、肼苯達嗪（血管擴張藥）等，也依靠N-乙酰轉移酶的乙酰作用而滅活。這些藥物的滅活速度在不同個體的體內也存在較大差異。第六十頁，共112頁。五、全麻中的惡性高熱效應

1惡性高熱（malignanthyperthermia,NHS）又稱惡性體溫過高，是某些個體在吸入全身性麻醉劑（如氟烷、乙醚等）或使用琥珀酰膽堿等肌肉松弛劑時出現(xiàn)的一種合并癥。其具體癥狀有肌強直、呼吸困難、心動過速等，特別是體溫迅速升高，有些病例可達42℃。若不緊急采取降溫措施，很容易導致患者死亡。可見，該病的觸發(fā)因素為全身麻醉。第六十一頁，共112頁。2遺傳:該病的遺傳方式為常染色體不完全顯性遺傳。研究結果表明，在惡性高熱中有一種類型是由ryanodine受體基因（RYRI）突變所致。而ryanodine受體（肌漿鈣蛋白）是肌質網上Ca2+釋放的通道。RYRI基因定位于19q13.1。已知有3種不同的基因的突變可引起惡性高熱。研究者們還發(fā)現(xiàn)約50%的惡性高熱家系伴有RYRI基因的突變。具有惡性高熱遺傳因素的個體血清中肌酸激酶（creatinekinase，CK）水平普遍偏高，故在麻醉前對有該癥家族史的患者必須進行血清CK活性檢測、肌電圖檢測或離體肌組織對麻醉劑反應性檢測，以篩選出該癥的患者。第六十二頁，共112頁。3發(fā)生率：這種遺傳缺陷的發(fā)生率約1/20000，呈世界性分布。第六十三頁，共112頁。六、苯硫脲的味盲效應

1苯硫脲味盲：苯硫脲(phenylthiocarbamide,PTC)是一種白色結晶狀化合物，因其含有N-C=S化學基團而具有苦澀味，對人體無明顯的毒副作用。但人群中對該物質的嘗味能力有很大差異。PTC嘗味者（taster）：對一定濃度的PTC溶液能嘗出苦味；PTC味盲（non-taster）：不能嘗出苦味。第六十四頁，共112頁。2遺傳：常染色體不完全顯性方式遺傳，由一對等位基因T、t決定。TT：純合嘗味者，能嘗出1:750000濃度的苦味；Tt：雜合嘗味者，能嘗出1:50000~1:400000濃度的苦味；tt：味盲，只能嘗出1:24000以上濃度的苦味，甚至連PTC粉末的苦味都嘗不出來。第六十五頁，共112頁。2PTC味盲發(fā)生率：歐美白人30%~43%；日本人8%~20%；我國漢族9%，維吾爾族28%，哈薩克族34%。第六十六頁，共112頁。3味盲與疾病味盲本身不會給機體帶來什么危害或不便，但有研究表明，味盲與甲狀腺疾病相關聯(lián)。在單純性甲狀腺腫患者中，味盲（tt）占較高比例。反過來講，味盲個體易患甲狀腺腫。實際上，味盲性狀還可作為一種遺傳標記來探討其他疾病是否與遺傳因素有關。例如原發(fā)性開角性青光眼患者中有26%為味盲者，而正常人群中僅為5.5%，這表明該病可能與遺傳因素有關。第六十七頁，共112頁。七、血卟啉癥藥物反應也可以在遺傳病的基礎上發(fā)生。血卟啉癥（porphyrias）的急性發(fā)作就是一個典型的例證。血卟啉癥是一組涉及血紅素合成有關酶遺傳性缺陷的疾病，除其中有些類型表現(xiàn)為對光敏感皮膚出現(xiàn)紅斑、水皰、潰瘍、感染等癥狀外，其余常見類型主要表現(xiàn)為急性腹痛、便秘、嘔吐、周圍神經運動障礙（如肌無力、麻痹）以及精神癥狀（幻覺、精神錯亂、焦慮等），尿中和糞中卟啉及卟啉前體物質增多。不同酶缺乏是形成各種類型的遺傳基礎。第六十八頁，共112頁。病人的緩解期可無癥狀，僅有尿和糞中卟啉類物質排泄增多。但多種藥物，可誘導急性發(fā)作，如巴比妥、利眠寧、眠爾通、磺胺類藥、苯妥英鈉、灰黃霉素、雌激素等。藥物誘發(fā)本病發(fā)作的機理未明。有人認為，這些藥物可以加速δ氨基γ酮戊酸（ALA）合成酶的合成。ALA增多因而生成的膽色素原（尿和糞卟啉前體物）也增多。預防本病發(fā)作的有效方法就是避免使用上述藥物及其他誘發(fā)因素（如飲酒、日曬等）。第六十九頁，共112頁。其他具有遺傳基礎的藥物反應

癥狀或病名誘發(fā)因素異常的酶或蛋白質臨床表現(xiàn)糖尿病氯磺苯脲？飲灑后充血面赤芐丙酮香豆素耐受性芐丙酮香豆素維生素K環(huán)氧化物還原酶抗凝后充血面赤青光眼糖皮激素？眼壓增高痛風氯噻嗪？關節(jié)腫痛不穩(wěn)定血紅蛋白病磺胺類、氧化劑不穩(wěn)定血紅蛋白溶血性貧血高鐵血紅蛋白還原酶缺乏癥亞硝酸鹽，氧化劑NADH－高鐵血紅蛋白還原酶紫紺，高鐵血紅蛋白血癥周期性麻痹胰島素、腎上腺素等？癱瘓第七十頁，共112頁。單基因藥物遺傳性狀第七十一頁，共112頁。第三節(jié)毒物反應的遺傳基礎在人類生存的環(huán)境中，存在著對人體有害的化學物質，如誘變劑、致癌劑和致畸劑。人們發(fā)現(xiàn)，這些有害的化學物質對不同個體所產生效應的大小是不同的。也就是說，同一種毒物在不同的個體身上會引起不同的反應，有些人很敏感，另一些人不太敏感，不產生明顯的效應。造成這種情況的根本原因是不同個體的基因型不同，使得他們對同一種物質產生了不同的代謝途徑。這方面的事實表明，不同個體對毒物的不同反應是由遺傳基礎決定的。例如吸煙的人群只有部分個體發(fā)生肺癌，說明這部分個體具有吸煙條件下易感肺癌的遺傳基礎。第七十二頁，共112頁。生態(tài)遺傳學（ecogenetics）研究人群中不同基因型個體對環(huán)境中各種因子的特殊反應方式和適應特點形成了一門新學科——生態(tài)遺傳學（ecogenetics），它是在藥物遺傳學基礎上發(fā)展而來的遺傳學分支學科。研究內容具體包括：探討環(huán)境中各種誘變劑、致癌劑和致畸劑以及其他化學物質對人群中不同個體的效應，探索某些個體對這些環(huán)境因子敏感的遺傳基礎；探討人群中不同個體對環(huán)境中病原微生物或抗原物質易感性大小和抵抗力強弱的遺傳基礎。第七十三頁，共112頁。

人類對環(huán)境物質易感性的遺傳變異

環(huán)境物質遺傳易感性疾病紫外線白皙的皮膚皮膚癌

藥物見“藥物遺傳性狀”

食物脂肪高膽固醇血癥動脈粥樣硬化

蠶豆G6PD缺乏蠶豆病

麩質麩質敏感性腹瀉病

鹽鈉-鉀泵缺陷高血壓

第七十四頁，共112頁。

牛奶乳糖酶缺乏乳糖不耐受性

酒精非典型乙醇脫氫酶(ADH)酒精中毒

味精谷氨酸鈉敏感性中國餐館綜合征

草酸鹽高草酸尿癥腎結石吸入物

灰塵α1-抗胰蛋白酶缺乏肺氣腫

香煙AHH誘導性肺癌變態(tài)反應原特異性反應哮喘感染免疫缺陷脊椎炎續(xù)上表第七十五頁，共112頁。實際上，各種化學物質在人體中的代謝途徑或引起的反應都是由個體特定的基因型所決定的。這方面的事例很多，例如味精即谷氨酸鈉是我國烹調食物時廣泛采用調味品，某些白種人在攝入了味精后會發(fā)生所謂的“中國餐館綜合癥”，癥狀有頭痛、頸后緊張、眼后壓迫感、面部潮紅和惡心等；此外，有些亞洲成年人由于體內乳糖酶失活會出現(xiàn)對乳制品不耐受現(xiàn)象，攝入的乳糖不能水解而在腸中潴留，在結腸內轉變成乳酸、氫氣和二氧化碳，導致腸鳴、腹脹和腹瀉等一系列異常反應；第七十六頁，共112頁。

乳糖不耐受性所有嬰兒都具有一種高活性的小腸乳糖酶,能水解乳汁中的乳糖,產生葡萄糖和半乳糖,被小腸吸收。多數(shù)人在斷奶后,酶活性大大降低,失去水解作用。成年人進食牛乳或乳制品后,由于乳糖酶失去活性,乳糖不能被水解而潴留在腸內,通過滲透機理吸收水份,在結腸內被分解為乳酸、氫和二氧化碳,造成腸內積氣、腸鳴、腹脹、稀便和腹瀉等癥狀。第七十七頁，共112頁。

成人低乳糖酶癥在某些亞洲人群頻率很高,幾乎17%,但在多數(shù)中歐和北歐人群及亞洲以牧業(yè)為主的人群中,存在一種突變型,到成年期仍能繼續(xù)保持乳糖酶活性,這可能是由于在這些以牧業(yè)為主的社會中,經常食用乳品,使有關突變基因經過長期選擇形成優(yōu)勢的結果。乳糖酶基因定位于2號染色體，其等位基因為引起乳糖酶持續(xù)性（LAC+P）和乳糖限制性（LAC+R）。LAC+P為顯性，但不是所有LAP+R純合子均出現(xiàn)乳糖吸收障礙的臨床癥狀。第七十八頁，共112頁。一、吸煙導致慢性阻塞性肺病的遺傳基礎

1慢性阻塞性肺病（chronicobstuctivepulmonarydisease,COPD）：吸煙與多種呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生有關，例如吸煙可刺激肺部巨噬細胞和嗜中性粒細胞大量釋放彈性蛋白酶，會分解肺泡的彈性蛋白，使肺泡被破壞、融合和呼吸面減少，導致慢性支氣管炎合并肺氣腫、支氣管哮喘等慢性阻塞性肺部疾患。但事實上遠非所有吸煙的個體都發(fā)生COPD，只有那些特定遺傳基礎的吸煙者才會表現(xiàn)這類病癥。每年11月第三周的周三定為世界慢阻肺日第七十九頁，共112頁。2COPD的發(fā)生：與人體血清中的α1抗胰蛋白酶（-antitrypsin，α1AT）的活性有密切關系。α1AT是血清中主要的蛋白酶抑制因子，可抑制包括彈性蛋白酶在內的多種蛋白酶的活性。α1AT屬于急性反應蛋白，其主要功能是保護組織免受蛋白酶的消化。第八十頁，共112頁。刺激，大量釋放彈性蛋白酶吸煙慢性阻塞性肺部疾患分解肺泡的彈性蛋白抑制α1抗胰蛋白酶第八十一頁，共112頁。3遺傳基礎：α1AT的基因已定位于14q32.1，全長1022bp，含5個外顯子，編碼394個氨基酸。

研究表明，α1AT具有遺傳多態(tài)性，其變異型有多種，不同變異型α1AT活性差別較大。在正常人群中大多為MM型，其活性為100%。其次SS型的活性為60%，而較為罕見的ZZ型的活性僅為10%~15%。MM型、SS型和ZZ型3種α1AT相互之間僅有一個氨基酸的差異。第八十二頁，共112頁。調查結果顯示，COPD患者中ZZ型的頻率較正常人群中ZZ型個體的頻率高出40多倍。也就是說，具有α1AT的ZZ型個體易患COPD，其原因是ZZ型個體的α1AT活性低，不能有效抑制吸煙誘導產生的大量彈性蛋白酶，故具有ZZ型遺傳基礎的吸煙者易患慢性阻塞性肺部疾患。第八十三頁，共112頁。1-AT缺乏癥的系譜（示1-AT活性）ⅠⅡⅢ0.80

1.120.170.631.110.671.091.040.710.79第八十四頁，共112頁。α1AT基因位于染色體14q32.1，全長10226bp，含有５個外顯子，編碼394個氨基酸。α1AT是一種急性反應蛋白，主要功能為保護組織免受蛋白酶的分解。正常α1AT的反應中心處于暴露位置，當與蛋白酶作用時，第358位甲硫氨酸（反應中心）與359位絲氨酸之間的肽鏈發(fā)生斷裂，環(huán)狀結構被破壞，與蛋白酶形成一穩(wěn)定的復合物，從而使其失去活性。血清電泳表明，α1AT存在遺傳多態(tài)性，至少有33種變異型。每種變異型對蛋白酶抑制活性都不相同（圖）。PiM是世界上各種人群里最常見的等位基因，基因頻率均介于0.866-0.996；而PiS為0.11-0.12；Pizz最低，僅為0.01-0.002。第八十五頁，共112頁。圖常見α1AT變異型電泳圖譜及其活性SS型為MM型羧基端第131位谷氨酸被纈氨酸所取代（T→A）；ZZ型為羧基端第53位谷氨酸被賴氨酸所取代（C→T）。第八十六頁，共112頁。SS型為MM型羧基端第131位谷氨酸被纈氨酸所取代（T→A）；ZZ型為羧基端第53位谷氨酸被賴氨酸所取代（C→T）。調查表明，COPD患者中ZZ型頻率較正常人中的ZZ型頻率高43倍。ZZ型者由于缺乏α1AT活性，吸煙誘導產生的彈性蛋白不能受到有效的抑制，從而“消化”肺泡,導致COPD產生。第八十七頁，共112頁。眾所周知，吸煙者易患肺癌，但遠非所有嗜煙者均患肺癌，有證據表明，吸煙者是否患肺癌與個體的遺傳基礎可能有關。煙葉中含有致癌的多環(huán)苯蒽化合物，但致癌癌性較弱。進入機體后通過細胞微粒體中芳烴羥化酶（arylhydrocarbonhydroxylase，AHH）的作用可轉變?yōu)榫哂休^高致癌活性的致癌環(huán)氧化物。此外，苯蒽化合物還有誘導AHH活性作用。其誘導作用的高低因人而異，受遺傳因素決定。人群中可區(qū)分為高誘導組，中等誘導組和低誘導組。據調查：如果以低誘導組發(fā)生肺癌的易感性為1，中誘導組為16倍，高誘導組則高達36倍。吸煙與肺癌第八十八頁，共112頁。吸煙與肺癌多環(huán)苯蒽（低）7，8–二羥基–9，10–環(huán)氧芘（高）芳烴羥化酶（AHH）＋促進肺癌的發(fā)生中低

高HH

Hh

hh第八十九頁，共112頁。第九十頁，共112頁。第九十一頁，共112頁。二、酒精敏感或中毒的遺傳基礎

1酒精敏感：人類對酒精的耐受性存在明顯的種族差異和個體差異。人群中有的個體按每千克體重攝入0.3~0.5ml乙醇時就會出現(xiàn)面紅耳赤、皮溫升高、心率加快等酒精中毒癥狀，這類個體屬于酒精敏感者。另一些個體即酒精耐受者攝入同量的酒精則不會出現(xiàn)上述癥狀。統(tǒng)計結果表明，白種人僅有15%的個體為酒精敏感者，而黃種人則高達80%。第九十二頁，共112頁。2病理：（1）乙醇進入人體后的代謝途徑：主要包括兩個反應步驟。首先乙醇在肝臟中的乙醇脫氫酶（alcoholdehydrogenase，ADH）作用下轉變成乙醛；C2H5OH+NAD→CH3CHO+NADH+H+

ADH催化然后依靠乙醛脫氫酶（aldehydedehydrogenase，ALDH）的作用，將乙醛進一步氧化成乙酸。CH3CHO+NAD+H2O→CH3COOH+NADH+H+

ALDH催化（2）酒精敏感者之所以出現(xiàn)面紅耳赤、皮溫升高、心率加快等酒精中毒癥狀，是因為酒精代謝產生的乙醛刺激了體內腎上腺素、去甲腎上腺素分泌的結果。第九十三頁，共112頁。癥狀：面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心跳加快CH3CH2OH

乙醇CH3CHO

乙醛ADH（乙醇脫氫酶）CH3COOH

乙酸

ALDH（乙醛脫氫酶）酒精中毒癥狀腎上腺素、去甲腎上腺素酒精中毒第九十四頁，共112頁。3遺傳基礎：（1）ADH：為二聚體，由α、β或γ等亞單位所構成。α、β或γ分別由ADH1、ADH2、ADH3基因編碼。α鏈主要在嬰兒肝臟合成；成人期則主要是ADH2的表達，故成人的ADH主要是β鏈的二聚體。

第九十五頁，共112頁。ADH2基因在人群中具有多態(tài)性大多數(shù)白種人為ADH21基因型，基因產物ADH的肽鏈構成為β1β1；而黃種人中有90%個體基因型為ADH22，基因產物ADH由β2β2構成。雖然β1和β2相比僅有一個氨基酸不同，但肽鏈構成為β2β2的ADH酶活性約為β1β1的100倍。因此，黃種人飲酒后體內將以較快速度積蓄乙醛，會導致酒精中毒；而大多數(shù)白種人飲酒后乙醇代謝較慢，不會產生過量乙醛。第九十六頁，共112頁。ADH1、ADH2、ADH3：4q21–q24成年人：11酶22酶ADH21ADH22

22酶活性＞11酶（白人）（黃種人）第九十七頁，共112頁。（2）ALDH：酒精代謝的另一關鍵酶——乙醛脫氫酶（ALDH）存在兩種同工酶：ALDH1和ALDH2，分別存在于細胞質和線粒體中，ALDH2的活性高于ALDH1。

白種人普遍同時具有這兩種同工酶，可以及時氧化乙醛；而黃種人中有50%的個體只有ALDH1而無ALDH2，因此氧化乙醛的速度較慢，故易出現(xiàn)酒精中毒癥狀。第九十八頁，共112頁。

ALDH基因ALDH同功酶ALDH2活性＞ALDH1活性ALDH1（9q21）ALDH2（12q24.2）遺傳多態(tài)性白種人：幾乎無ALDH2功能缺失黃種人：約50%的個體有ALDH2缺失

第九十九頁，共112頁。（3）綜合分析：ADH和ALDH兩種脫氫酶與酒精敏感程度的關系，可以得知，具有ADH2（β2β2）及ALDH1的個體對酒精最敏感，具有ADH1（β1β1）及ALDH1者次之，而具有ADH1（β1β1）及ALDH2的個體最不敏感。第一百頁，共112頁。從上述討論可以看出，黃種人較白種人易發(fā)生酒精中毒的原因是這兩個種族遺傳基礎不同的結果，換句話說，白種人與黃種人對酒精的不同耐受性是由遺傳因素決定的。大多數(shù)黃種人飲酒后，由于乙醛產生的速度快，而氧化為乙酸的速度反而較慢，故易發(fā)生乙醛蓄積而導致中毒。第一百零一頁，共112頁。第四節(jié)藥物遺傳學對新藥